CN109311900A - 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体 - Google Patents

Abstract

本公开提供了由式I表示的化合物：

Description

用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体

技术领域

本公开提供了医学上有用的化合物，例如作为用于治疗癌症的免疫调节剂，和/或合成上有用的化合物，作为用于制备小分子药物缀合物的单官能中间体。将本公开的单官能合成中间体与所关注的靶蛋白的抑制剂(例如，致癌蛋白抑制剂，例如BET溴结构域抑制剂或MDM2抑制剂)偶联，提供了同时结合靶蛋白和泛素连接酶的异双功能(heterobifunctional)小分子，实现了靶蛋白的泛素化和降解。

背景技术

基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)，与蛋白质降解机制结合，例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)。这可能促进两种对疾病进展至关重要的转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，导致蛋白酶体引起的药物诱导的泛素化和降解。参见，例如Ito等人,Science 327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science 348:1376-1381(2015)。

高亲和力VHL配体，参见Bondeson等人,Nat.Chem.Biol.11:611-617(2015)，可以将靶蛋白募集到E3泛素连接酶，导致药物诱导的泛素化和降解。参见，例如van Hagen等人,Nucleic Acids Research 38:1922–1931(2010)；Buckley等人,J.Am.Chem.Soc.134:4465-4468(2012)；Buckley等人,Angew,Chem.Int.Ed.Engl.51:11463–11467(2012)；Lipkowitz和Weissman,Nat Rev Cancer 11:629–643(2011)；以及Zengerle等人,ACS Chem.Biol.10:1770-1777(2015)。

一直需要免疫调节药物。还一直需要包含E3泛素连接酶蛋白配体(例如沙利度胺)的单官能合成中间体，用于制备异双功能蛋白质降解物。

发明内容

在一个方面，本公开提供了具有下式I-VI、VIa或VIb中的任意一种的化合物，及其盐或溶剂化物，统称为“本公开化合物”。本公开的化合物包含E3泛素连接酶蛋白的配体，因此可在有此需要的受试者中用作治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)和其它对诱导、增强或抑制免疫应答有响应的疾病(例如克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病和类风湿性关节炎)的免疫调节药物。

在另一方面，本公开提供了作为单官能合成中间体的本公开化合物，其可用于制备异双功能蛋白质降解剂。

在另一方面，本公开提供了制备具有下式VII-IX或XI-XXXII中的任意一种的异双功能蛋白质降解剂及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。异双功能蛋白质降解剂包含靶蛋白质抑制剂、连接基团(linker)和E3泛素蛋白连接酶蛋白质的配体。

本公开的另外的实施方案和优点将部分地在下面的描述中阐述，并将由该描述得到，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施例和优点可以通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。

应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本发明。

具体实施方式

本公开的化合物是免疫调节剂和/或可用于制备异双功能蛋白降解剂的单官能合成中间体。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物：

其中：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、-OC(＝O)-、 组成的组；

其中的-N(R^2b)-与L连接；

的-O-与L连接；

-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接；

并且的碳原子与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A不存在：或者

A是亚杂芳基；

W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

_r是0、1、2或3；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子，以及-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；并且

B是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(R^2b)-与L连接并且的-O-与L连接。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、组成的组。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-OC(＝O)-，其中-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

B选自由以下组成的组：

A¹选自由-C(R^16a)＝和-N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和-N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和-N＝组成的组；

G选自由-C(R^16d)＝和-N＝组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16d选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B¹是B-1a、B-1b、B-1c或B-1d，并且R⁵部分或完全富含氢的同位素，例如R⁵含有约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的氘。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中

B选自由以下组成的组：

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，其不是表6的化合物中的任何一种，或其任何立体异构体。

表6

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-C≡C。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是-OC(＝O)-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中X是并且的碳原子与L连接。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是C_1-12亚烷基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是3元至12元亚杂烷基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

L是-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-；

o是1、2或3；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

-CH₂OCH₂CH₂-

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-

-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-，和

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-并且A不存在。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚苯基。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚杂环基。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚环烷基。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-；并且

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是亚苯基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是5元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是亚杂环基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是亚环烷基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且A是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A是选自由以下组成的组的5元亚杂芳基：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且A是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A是：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

L是-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-；

r是0、1或2；

u是1、2或3；并且

v是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-并且W选自由亚苯基和亚杂芳基组成的组。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-和-N(R^2c)-组成的组。在另一个实施方案中，Y是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。在另一个实施方案中，Y是-O-。在另一个实施方案中，Y是-N(H)-。在另一个实施方案中，Y是-CH＝CH-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-1a。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

B是B-1a；

A¹选自由-C(R^16a)＝和-N＝组成的组；并且

R^16a选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

B是B-1a；

A²选自由-C(R^16b)＝和-N＝组成的组；并且

R^16b选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

B是B-1a；

A³选自由-C(R^16c)＝和-N＝组成的组；并且

R^16c选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-1a并且Z是-CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-1a并且Z是-C(＝O)-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-1a并且R⁵是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-2。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B-3。

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是：

在另一个实施方案中，本公开化合物是具有式I的化合物，及其盐或溶剂化物，在实施方案中，B是：

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中：

B选自由以下组成的组：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；或者

X不存在；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基(alkylenyl)、亚杂烷基(heteroalkylenyl)和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的亚苯基(phenylenyl)、任选取代的5元亚杂芳基(heteroarylenyl)和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组，

条件是当B为B-2时Y不存在。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物，及其盐或溶剂化物，其中B是B-2a。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式II表示的化合物：

及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、L、Y、Z和R⁵如关于式I所定义。在另一个实施方案中，R⁵是氢。在另一个实施方案中，Z是-CH₂-。在另一个实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH₂O-和-N(H)C(＝O)CH₂N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y不存在。在另一个实施方案中，Y是-C≡C-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式III表示的化合物：

及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X和L如关于式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式IIIa表示的化合物：

及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X和L如关于式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式IV表示的化合物：

及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、L和Y如关于式I所定义。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH₂O-和-N(H)C(＝O)CH₂N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y选自由-C≡C-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y不存在。

在另一个实施方案中，Y是-C≡C-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式V表示的化合物，

及其盐或溶剂化物，其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在：

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VI表示的化合物：

及其盐或溶剂化物，其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在：

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VIa表示的化合物：

及其盐或溶剂化物，其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；或者

L不存在；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在：

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VIb表示的化合物：

及其盐或溶剂化物，其中：

X选自由-C≡C-、-O-和-N(R^2a)-组成的组：

R^2a选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在：

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

_v是1、2、3或4；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开的化合物是由式I-IV中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、 组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C_1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L选自由-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-和-(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-组成的组；其中o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；q是2或3；r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。在另一个实施方案中，L选自由以下组成的组：

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-，和

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成

的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I-VI、VIa或VIb中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开化合物是表1的化合物中的任意一种或多种，及其盐和溶剂化物。

表1

在另一个实施方案中，本公开化合物是表2的化合物中的任意一种或多种，及其盐和溶剂化物。

表2

在另一个实施方案中，本公开化合物是表3的化合物中的任意一种或多种，及其盐和溶剂化物。

表3

在另一个实施方案中，本公开的化合物是表4的化合物中的任意一种或多种，及其盐和溶剂化物。

表4

在另一个实施方案中，本公开的化合物是表5的化合物中的任意一种或多种，及其盐和溶剂化物。

表5

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中T是靶蛋白抑制剂的一价基团，并且X、L、Y和B如关于式I所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中T是靶蛋白抑制剂的一价基团，并且X、L、Y和B如关于式I所定义，所述方法包括使具有式I的化合物与具有式X的化合物缩合：

T-X³ X

其中：

T是靶蛋白抑制剂的一价基团；

X³选自由-C(＝O)OH和-LG组成的组；并且

LG是离去基团，例如-Cl、-Br、-I、-OT_s、-OMs。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括：

(1)使具有式I的化合物与具有式X的化合物缩合：

其中：

B选自由以下组成的组：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(R^2b)-与L连接并且的-O-与L连接

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A不存在：或者

A是亚杂芳基；

W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

r是0、1、2或3；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

B选自由以下组成的组：

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，

式X为：

T-X³ X

其中：

T是靶蛋白抑制剂的一价基团；

X³选自由-C(＝O)OH和-LG组成的组；并且

LG是离去基团，例如-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs，

(2)分离具有式IX的化合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中具有式I的化合物不是表6的化合物中的任何一种，或其任何立体异构体。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中X是-C≡C。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中X是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中X是并且的碳原子与L连接。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是C_1-12亚烷基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是3元至12元亚杂烷基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中

L是-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-；

o是1、2或3；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

-CH₂OCH₂CH₂-

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-

-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-，和

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-并且A不存在。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚苯基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是5元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中：

L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚杂环基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，A不存在，并且W是亚环烷基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中

L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-；并且

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-并且W是亚苯基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式XX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是5元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-并且W是亚杂环基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-并且W是亚环烷基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且A是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A是选自由以下组成的组的5元亚杂芳基：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-，并且A是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，A是：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中：

L是-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-；

r是0、1或2；

u是1、2或3；并且

v是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中L是-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-并且W选自由亚苯基和亚杂芳基组成的组。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-和-N(R^2c)-组成的组。在另一个实施方案中，Y是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。在另一个实施方案中，Y是-O-。在另一个实施方案中，Y是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B是B-1a。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中：

B是B-1a；

A¹选自由-C(R^16a)＝和-N＝组成的组；并且

R^16a选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中：

B是B-1a；

A²选自由-C(R^16b)＝和-N＝组成的组；并且

R^16b选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中：

B是B-1a；

A³选自由-C(R^16c)＝和-N＝组成的组；并且

R^16c选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B是B-1a并且Z是-CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B是B-1a并且Z是-C(＝O)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B是B-1a并且R⁵是氢。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B是B-2。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中B-3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中T是致癌蛋白抑制剂的单价基团。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中T是MDM2蛋白抑制剂的单价基团。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式IX的化合物及其盐或溶剂化物的方法，其中T是BET溴结构域蛋白抑制剂的单价基团。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中：

T选自由以下组成的组：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组，

所述方法包括：

(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式II的化合物反应：

其中R⁷是离去基团，例如R⁷选自由-Cl和-OH组成的组，

式II为：

其中：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；以及

(2)分离具有式VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：

(1)使具有以下结构的化合物与具有式II的化合物反应：

其中：

R^11a、R^11b、R^11c和R^11d独立地选自由氢、氯和氟组成的组；

R^12a和R^12b独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组；或者

R^12a和R^12b与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基；并且

Q选自由取代的亚苯基、任选取代的亚杂芳基和任选取代的亚环烷基组成的组。

以及

(2)分离具有式VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中：

T选自由以下组成的组：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

所述方法包括：

(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式III的化合物反应：

其中R⁷是离去基团，例如R⁷选自由-Cl和-OH组成的组，

式III为：

其中：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及

(2)分离具有式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：

(1)使具有以下结构的化合物与具有式III的化合物反应：

其中：

R^11a、R^11b、R^11c和R^11d独立地选自由氢、氯和氟组成的组；

R^12a和R^12b独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组；或者

R^12a和R^12b与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基；并且

Q选自由取代的亚苯基、任选取代的亚杂芳基和任选取代的亚环烷基组成的组。

以及

(2)分离具有式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式XI的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法：

其中：

R¹选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；

R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者

R^2a’和R^2b’与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；

R^3a和R^3b各自独立地选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；或者

R^3a和R^3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元环烷基；

R⁴选自由氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、任选取代的C_2-4炔基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-NR^6aR^6b、-OR^7d、-SR^8a，-S(＝O)R^8b、-S(＝O)₂R^8c、-C(＝O)R⁹、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组；

R^6a和R^6b各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基，任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环，任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和甲酰胺基组成的组；或者

R^6a和R^6b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

R^7d选自由氢、任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基和甲酰胺基组成的组；

R^8a选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

R^8b选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

R^8c选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和氨基组成的组；

R⁹选自由氢、任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、烷氧基和氨基组成的组；

Y¹选自由-O-、-S-和-NR¹⁰-组成的组；

R¹⁰选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、(C_3-6环烷基)C_1-4烷基、芳烷基、(烷氧基羰基)烷基、-C(＝O)R¹¹、-SO₂R¹²、-C(＝O)-OR¹³和-C(＝O)-NR^14aR^14b组成的组；

R¹¹选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R¹²选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R¹³选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R^14a和R^14b各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；或者

R^14a和R^14b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

是稠合的噻吩基或稠合的苯基，其中稠合的苯基另外被R¹⁵取代；

R¹⁵选自由氢、卤素、C_1-4烷基和烷氧基组成的组；

B是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团，例如B是：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在；

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y¹选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y¹不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，

所述方法包括：

(1)使具有式XII的化合物与具有式V的化合物反应，例如偶联：

其中：

X¹选自由Br和I组成的组；

R¹选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；

R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者

R^2a’和R^2b’与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；

R^3a和R^3b各自独立地选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；或者

R^3a和R^3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元环烷基；

R⁴选自由氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、任选取代的C_2-4炔基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-NR^6aR^6b、-OR⁷、-SR^8a，-S(＝O)R^8b、-S(＝O)₂R^8c、-C(＝O)R⁹-、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组；

R^6a和R^6b各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基，任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环，任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和甲酰胺基组成的组；或者

R^6a和R^6b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

R⁷选自由氢、任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基和甲酰胺基组成的组；

R^8a选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

R^8b选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

R^8c选自由任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和氨基组成的组；

R⁹选自由氢、任选取代的C_1-4烷基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、烷氧基和氨基组成的组；

Y¹选自由-O-、-S-和-NR¹⁰-组成的组；

R¹⁰选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、(C_3-6环烷基)C_1-4烷基、芳烷基、(烷氧基羰基)烷基、-C(＝O)R¹¹、-SO₂R¹²、-C(＝O)-OR¹³和-C(＝O)-NR^14aR^14b组成的组；

R¹¹选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R¹²选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R¹³选自由任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

R^14a和R^14b各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；或者

R^14a和R^14b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

是稠合的噻吩基或稠合的苯基，其中稠合的苯基另外被R¹⁵取代；并且

R¹⁵选自由氢、卤素、C_1-4烷基和烷氧基组成的组；

式V为：

其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在：

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，以及

(2)分离具有式XI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XI所述，其中R¹、R^2a’、R^2b’、R^3a、R^3b、R⁴、L、Y、Y¹和B如关于式XI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或式XIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R^3a和R^3b是氢。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或式XIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R¹是C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R¹是甲基，或其药学上可接受的盐或水合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或式XIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XIV表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XI所述，其中R⁴、L、Y、Y¹和B如关于式XI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XV表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XI所述，其中R^2a’是C_1-4烷基，并且R⁴、L、Y、Y¹和B如关于式XI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XVI表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XI所述，其中R^2a’是C_1-4烷基，并且R⁴、L、Y、Y¹和B如关于式XI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVI中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R⁴选自由卤素、C_1-4烷基、任选的C_2-4烯基、任选取代的C_2-4炔基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基组成的组。在另一个实施方案中，R⁴是芳烷基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVI中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，Y¹是-O-。在另一个实施方案中，Y¹是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XVII表示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物的方法：

如关于式XI所述，其中R^2a’选自由氢和C_1-3烷基组成的组；R^17a和R^17b各自独立地选自由氢、C_1-4烷基、卤代烷基、C_1-4烷氧基和卤素组成的组；并且L、Y和B如关于式XI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L是C_1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L是3元至12元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L是-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-；o是1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；和q是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L选自由以下组成的组：-CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-和CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，其中m是0。在另一个实施方案中，其中n是1、2、3、4或5。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，其中m是0。在另一个实施方案中，其中n是1、2、3、4或5。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中，其中m是0。在另一个实施方案中，其中n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L是L-3。在另一个实施方案中，L是L-4。在另一个实施方案中，L是L-5。在另一个实施方案中，L是L-6。在另一个实施方案中，L是L-7。在另一个实施方案中，L是L-8。在另一个实施方案中，L是L-9。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XVII中的任意一种表示的化合物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，其中m是0。在另一个实施方案中，其中n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，L是L-10。在另一个实施方案中，L是L-11。在另一个实施方案中，L是L-12。在另一个实施方案中，L是L-13。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XVIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、Y和B如关于式XVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XIX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、Y和B如关于式XVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、Y和B如关于式XVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XVIII-XX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中R^2a’是氢。在另一个实施方案中，R^2a’是甲基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XVIII-XX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-和N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y¹是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。在另一个实施方案中，Y是-O-。在另一个实施方案中，Y是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XX中的任意一种表示的化合物的方法，其中B是B-1a。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝，并且R^16a选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A²是-C(R^16b)＝，并且R^16b选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A³是-C(R^16c)＝，并且R^16c选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A¹是–N＝、A²是-C(R^16b)＝，并且A³是-C(R^16c)＝。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝、A²是–N＝、并且A³是-C(R^16c)＝。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝、A²是C(R^16b)＝并且A³是–N＝。在另一个实施方案中，Z是-CH₂-。在另一个实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，R⁵是氢。在另一个实施方案中，B-1a选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B是B-2。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XI或XIII-XX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B是B-3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式XXI的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法：

其中：

R¹选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；

R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者

R^2a’和R^2b’与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；

R³选自由任选取代的C_6-14芳基和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组

R⁴选自由氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、任选取代的C_2-4炔基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

是稠合的噻吩基或稠合的苯基，其中稠合的苯基另外被R¹⁵取代；

R¹⁵选自由氢、卤素、C_1-4烷基和烷氧基组成的组；

B是E3泛素连接酶蛋白的配体的一价基团，例如B是：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在；

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，

所述方法包括：

(1)使具有式XXII的化合物与具有式V的化合物反应：

其中：

X¹选自由-Br和-I组成的组；

R¹选自由氢和任选取代的C_1-4烷基组成的组；

R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢、任选取代的C_1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者

R^2a’和R^2b’与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；

R³选自由任选取代的C_6-14芳基和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组

R⁴选自由氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、任选取代的C_2-4炔基、芳烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

是稠合的噻吩基或稠合的苯基，其中稠合的苯基另外被R¹⁵取代；并且

R¹⁵选自由氢、卤素、C_1-4烷基和烷氧基组成的组；

式V为：

其中：

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者

A不存在；

W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，以及

(2)分离具有式XXI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XXI所述，其中R¹、R^2a’、R^2b’、R³、R⁴、L、Y和B如关于式XXI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或式XXIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R³是任选取代的苯基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或式XXIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R¹是C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R¹是甲基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或式XXIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R^2a’和R^2b’各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXIV表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XXI所述，其中R³、R⁴、L、Y和B如关于式XXI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXV表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XXI所述，其中R^2a’是C_1-4烷基，并且R³、R⁴、L、Y和B如关于式XXI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXVI表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法：

如关于式XXI所述，其中R^2a’是C_1-4烷基，并且R³、R⁴、L、Y和B如关于式XXI所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVI中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或水合物的方法，其中R⁴是C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R⁴是甲基。在另一个实施方案中，R⁴是氢。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXVII表示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物的方法：

如关于式XXI所述，其中R^2a’选自由氢和C_1-3烷基组成的组；R^17a和R^17b各自独立地选自由氢、C_1-4烷基、卤代烷基、C_1-4烷氧基和卤素组成的组；并且L、Y和B如关于式XXI所定义。在另一个实施方案中，R^17a和R^17b各自独立地选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L是C_1-12亚烷基。在另一个实施方案中，L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L是3元至12元亚杂烷基。在另一个实施方案中，L是-(CH2)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-；o是1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；和q是1、2或3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：-CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-和CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。在另一个实施方案中，其中m是0。在另一个实施方案中，其中n是1、2、3、4或5。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-。在另一个实施方案中，W是亚苯基。在另一个实施方案中，W是5元亚杂芳基。在另一个实施方案中，W是6元亚杂芳基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L是L-3。在另一个实施方案中，L是L-4。在另一个实施方案中，L是L-5。在另一个实施方案中，L是L-6。在另一个实施方案中，L是L-7。在另一个实施方案中，L是L-8。在另一个实施方案中，L是L-9。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，n是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，L是L-10。在另一个实施方案中，L是L-11。在另一个实施方案中，L是L-12。在另一个实施方案中，L是L-13。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXVII中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-；W选自由5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；u是0；并且v是1、2、3或4。在另一个实施方案中，m是0。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXVIII表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XXI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、R^17b、Y、B和n如关于式XXVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXIX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XXI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、R^17b、Y、B和n如关于式XXVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXX表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

如关于式XXI所述，其中n是2、3、4或5，并且R^2a’、R^17a、R^17b、Y、B和n如关于式XXVII所定义。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXVIII-XXX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中R^2a’是氢。在另一个实施方案中，R^2a’是甲基。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXVIII-XXX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-和-N(H)-组成的组。在另一个实施方案中，Y¹是-C≡C-。在另一个实施方案中，Y是-CH₂-。在另一个实施方案中，Y是-O-。在另一个实施方案中，Y是-N(H)-。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B是B-1a。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝，并且R^16a选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A²是-C(R^16b)＝，并且R^16b选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A³是-C(R^16c)＝，并且R^16c选自由氢和卤素组成的组。在另一个实施方案中，A¹是–N＝、A²是-C(R^16b)＝，并且A³是-C(R^16c)＝。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝、A²是–N＝、并且A³是-C(R^16c)＝。在另一个实施方案中，A¹是-C(R^16a)＝、A²是C(R^16b)＝并且A³是–N＝。在另一个实施方案中，Z是-CH₂-。在另一个实施方案中，Z是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，R⁵是氢。在另一个实施方案中，B-1a选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B是B-2。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备由式XXI或XXIII-XXX中的任意一种表示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中B是B-3。

在另一个实施方案中，本公开提供了制备具有式XXXI的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法：

其中：

B选自由以下组成的组：

R^1a选自由任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-N(H)R^3c组成的组；

Q¹是＝CH-并且Q²是-N＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-CH＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-N＝；

R^3c选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；

X²是-C(＝O)N(H)-，其中-C(＝O)N(H)-的氮原子与L连接，

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；

条件是当B为B-2时Y不存在，

所述方法包括：

(1)使具有式XXXII的化合物与具有式VI的化合物在合适的有机溶剂例如DMF、THF等中反应，例如缩合：

其中：

R^1a选自由任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-N(H)R³组成的组；

Q¹是＝CH-并且Q²是-N＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-CH＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-N＝；

R^3c选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；

R^7a是离去基团，例如R^7a选自由氯和-OR^7b组成的组；并且

R^7b是氢，

式VI为：

其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；

条件是当B为B-2时Y不存在，

以及

(2)分离具有式XXXI的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以在本文所公开的方法中使用。本公开还包括本公开的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体以包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的起始原料立体定向合成或使用手性助剂来获得，例如，参见Z.Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry,8(6),第883-888页(1997)。拆分最终产物、中间体或起始原料可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。此外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。

本公开涵盖了本公开化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂的盐(包括药学上可接受的盐)的制备和用途。如本文所用，药物的“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂的盐或两性离子形式。本公开的化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应制得。本公开的化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂的药学上可接受的盐可以是用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerolphsphate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中可用的氨基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物季铵化。根据上述，本文出现的本公开的化合物的任何指代旨在包括本公开的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。

本公开涵盖了本公开化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，因此可以用作药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的结合(combination)、物理缔合和/或溶剂化，诸如，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比例分别为约2：1、约1：1或约1：2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物和由本公开化合物制备的异双功能靶蛋白质降解剂可以作为具有药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的溶剂化物的特定亚组(subgroup)。溶剂化物通常可以作为药理学等效物。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。参见，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性的过程将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于期望溶剂(有机的、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速度冷却该溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。

本公开提供了用于治疗其中靶蛋白质的降解具有有益效果的多种疾病和病况的异双功能靶蛋白质降解剂。通常，异双功能靶蛋白质降解剂与所关注的靶蛋白质的结合亲和力(IC₅₀)小于100μM，例如，小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM或小于约0.1μM。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，在所述疾病或病况中靶蛋白质的降解提供有益效果，所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的异双功能靶蛋白质降解剂。

“靶蛋白抑制剂的一价基团”衍生自从母体蛋白抑制剂，例如致癌蛋白抑制剂，例如BET溴结构域抑制剂或MDM2抑制剂上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于靶蛋白抑制剂与E3泛素连接酶蛋白配体的连接，以得到具有如上定义的式IX的异双功能化合物。在一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的-NH₂基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的-CH₃、CH₂-、-CH＝或-C≡CH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从靶蛋白抑制剂的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。

术语“靶蛋白抑制剂”或“母体靶蛋白抑制剂”等是指破坏、干扰或抑制蛋白质活性的化合物。

术语“致癌蛋白抑制剂”或“母体致癌蛋白抑制剂”等是指破坏、干扰或抑制致癌蛋白活性的化合物。

“致癌蛋白”是由致癌基因(失调的或活化的基因)编码的蛋白质。

“致癌基因”是任意基因，其是癌性生长开始的致病因子，例如具有导致癌症的潜能的基因。例如，转录因子、激酶和生长因子是致癌蛋白，因为它们通常参与导致细胞生长、存活、分化和程序性细胞死亡(凋亡)的信号系统。其他致癌蛋白包括MDM2和BET溴结构域蛋白。

“E3泛素连接酶蛋白配体的一价基团”衍生自从母体E3泛素连接酶蛋白配体上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于母体E3泛素连接酶蛋白配体与靶蛋白抑制剂的连接，以得到具有如上定义的式IX的异双功能化合物。在一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-NH₂基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-CH₃、CH₂-、-CH＝基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体E3泛素连接酶蛋白配体的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。E3泛素连接酶蛋白配体的示例性非限制性一价基团包括：

“E3泛素连接酶蛋白的配体”或“母体E3泛素连接酶蛋白配体”或“E3泛素连接酶蛋白配体”是指结合例如抑制E3泛素连接酶蛋白(包括vonHippel-Lindau蛋白(VHL))的化合物。E3泛素连接酶蛋白的配体是本领域普通技术人员已知的。E3泛素连接酶蛋白的示例性非限制性配体包括基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺。

“MDM2抑制剂的一价基团”衍生自从母体MDM2抑制剂上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于MDM2抑制剂与E3泛素连接酶蛋白配体的连接，以得到具有如上定义的式IX的异双功能化合物。在一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-NH₂基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-CH₃、CH₂-、-CH＝或-C≡CH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的-C(＝O)OH基团除去-OH基团。在另一个实施方案中，从母体MDM2抑制剂的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。

“MDM2抑制剂”或“母体MDM2抑制剂”是指破坏p53-MDM2相互作用和/或干扰MDM2活性的化合物。MDM2抑制剂是本领域普通技术人员已知的。参见，例如Shangary.等人,AnnualReview Of Pharmacology and Toxicology 49:223-241(2009)；和Weber,Expert OpinionOn Therapeutic Patents 20:179-191(2010)。

在一个实施方案中，MDM2抑制剂是螺-羟吲哚化合物。如本文所用，术语“螺-羟吲哚MDM2抑制剂”是指例如美国专利号7,759,383；7,737,174；8,518,984；8,680,132；或8,629,141中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是顺式咪唑啉化合物。如本文所用，术语“顺式咪唑啉MDM2抑制剂”是指例如美国专利号6,617,346；6,734,302；7,132,421；7,425,638；或7,579,368；或美国专利申请公开号2005/0288287或U.S.2009/0143364中公开和/或要求保护的化合物。顺式咪唑啉MDM2抑制剂通常被称为“nutlin”。在一个具体实施方案中，顺式咪唑啉是Nutlin-1、Nutlin-2或Nutlin-3(图表3；参见Vassilev、L.T.等人,Science 303:844-848(2004))。

图表3：Nutlin MDM2抑制剂

在另一个具体实施方案中，MDM2抑制剂是U.S.6,734,302中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式III-A的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，其中：

R是-C＝OR¹；

其中R¹选自C₁-C₄烷基、-C＝CHCOOH、-NHCH₂CH₂R²、-N(CH₂CH₂OH)CH₂CH₂OH、-N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃、-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₃、饱和4元、5元和6元环、以及含有至少一个杂原子(其中所述杂原子选自S、N和O)且任选地被选自如下的基团取代的饱和和不饱和5元和6元环：低级烷基、-C＝O-R⁵、-OH、被羟基取代的低级烷基、被-NH₂取代的低级烷基、-NH₂、N-低级烷基、-SO₂CH₃、＝O、-CH₂C＝OCH₃、以及含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元饱和环；

其中R⁵选自H、低级烷基、-NH₂、-N-低级烷基、被羟基取代的低级烷基和被NH₂取代的低级烷基；

其中R₂选自-N(CH₃)CH₃、-NHCH₂CH₂NH₂、-NH₂、吗啉基和哌嗪基；

X₁、X₂和X₃独立地选自-OH、C₁-C₂烷基、C₁-C₅烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CH₂OCH₃和-CH₂OCH₂CH₃；

或X₁、X₂或X₃中的一个是H，并且另外两个独立地选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂R³、-OCH₂CF₃和-OR⁴；

或者X₁、X₂或X₃中的一个是H，并且另外两个与它们之间的来自被它们取代的苯环的两个碳原子和键一起形成含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和环，其中R³选自-F、-OCH₃、-N(CH₃)CH₃、含有至少一个杂原子(其中杂原子选自S、N和O)的不饱和5元和6元环；

其中R⁴是3元至5元饱和环；并且

Y¹和Y²各自独立地选自-Cl、-Br、-NO₂、-C≡N和-C≡CH。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是取代的哌啶化合物。如本文所用，术语“取代的哌啶MDM2抑制剂”是指例如美国专利号7,060,713或7,553,833中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是螺吲哚酮化合物。如本文所用，术语“螺吲哚酮MDM2抑制剂”是指例如美国专利号6,916,833；7,495,007；或7,638,548中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是羟吲哚化合物。如本文所用，术语“羟吲哚MDM2抑制剂”是指例如美国专利7,576,082中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是二苯基-二氢-咪唑吡啶酮化合物。如本文所用，术语“二苯基-二氢-咪唑吡啶酮MDM2抑制剂”是指例如美国专利7,625,895中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是咪唑并噻唑化合物。如本文所用，术语“咪唑并噻唑MDM2抑制剂”是指例如美国专利2009/0312310中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是去氮杂黄素(deazaflavin)化合物。如本文所用，术语“去氮杂黄素MDM2抑制剂”是指例如美国专利申请公开号2006/0211718或2010/0048593中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是苯并二氮杂(benzodiazapine)化合物。如本文所用，术语“苯并二氮杂MDM2抑制剂”是指例如美国专利2005/0227932中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是异吲哚啉-1-酮化合物。如本文所用，术语“异吲哚啉-1-酮MDM2抑制剂”是指例如美国专利2008/0261917中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是硼酸。如本文所用，术语“硼酸MDM2抑制剂”是指例如美国专利申请公开号2009/0227542或2008/0171723中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是肽或多肽。如本文所用，术语“肽MDM2抑制剂”是指例如U.S.7,083,983；U.S.2006/0211757 A1；U.S.2005/0137137；U.S.2002/0132977；U.S.2009/0030181；或WO 2008/106507中公开和/或要求保护的化合物。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是任意以下文献中公开和/或要求保护的化合物：Shangary,S,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.105:3933-3938(2008)；Vassilev,L.T.,Trends Mol.Med.13:23-31(2007)；Vassilev,L.T.等人,Science303:844-848(2004)；Ding,K.等人,J.Med.Chem.49:3432-3435 2006；Shangary,S.等人,Clin.CancerRes.14:5318-5324(2008)；Chene,P.,Molecular Cancer Research 2:20-28(2004)；Pazgier等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.106:4665-4670(2009)；U.S.2008/0280769；U.S.008/0039472；U.S.2009/0149493；或U.S.2004/0171035。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是任意以下文献中公开和/或要求保护的化合物：WO 2009/151069 A1；WO 2009/037343 A1(美国申请号12/678,680)；WO 2008/125487A1(美国专利号7,625,895)；WO 2008/119741 A2(美国申请号12/593,721)；和WO 2009/156735 A2。

在另一个实施方案中，MDM2抑制剂是WO 2009/156735 A2中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式IV-F或V-F的化合物：

其中在式IV-F或V-F中：

X选自O、N或S；

R¹选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂芳烷基；

R²选自氢、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的支链羟烷基、取代或未取代的具有6个或更多个环碳原子的环烷基、取代或未取代的环烯基、羟烷基芳烷基、羟烷基杂芳烷基和含羧酸的基团；

R³选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的杂芳烷基；并且

R⁴-R⁷表示基团R⁴、R⁵、R⁶和R⁷，其独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷基胺、取代或未取代的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、羰基甲基砜、三氟甲基砜、氰基和取代或未取代的磺酰胺；

其中R²是取代或未取代的支链羟烷基，X是O或S；并且

其中R²是氢，R⁴-R⁷中的至少一个不是氢，并且R³不是苯并咪唑衍生物或苯并咪唑啉衍生物；并且其中，在式V中，6元环可具有0、1或2个C＝C双键。

在一个具体实施方案中，MDM2抑制剂是WO 2009/1511069 A1中公开和/或要求保护的抑制剂中的任意一种。例如，MDM2抑制剂是式VI-G的化合物：

取代基的可能实例包括其中：

Ar₁和Ar₂各自独立地选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；

R¹选自由氢、任选取代的烷基和-COR^1a组成的组；

R^1a选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基组成的组；

R²和R³各自独立地选自由氢和任选取代的烷基组成的组；或者

R²和R³合在一起形成3元至6元任选取代的环烷基或杂环基；

R⁴和R⁵各自独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基组成的组；

W选自由以下组成的组：

其中：

R⁶和R⁷各自独立地选自由氢、羟基和任选取代的烷基组成的组；或者

R⁶和R⁷合在一起形成3元至6元任选取代的环烷基或氧代即C＝O。

R⁸选自由氢或任选取代的烷基组成的组；

R⁹和R¹⁰各自独立地选自由氢或任选取代的烷基组成的组；或者

R⁹和R¹⁰合在一起形成3元至6元任选取代的环烷基或杂环基；并且

X是碳原子。

在一个具体实施方案中，MDM2抑制剂是式VI-G的化合物，其中取代基的可能实例包括其中：

Ar₁和Ar₂各自独立地选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基组成的组；

R¹选自由氢、任选取代的C₁-C₆烷基和-COR^1a组成的组；

R^1a选自由氢和任选取代的C_1-6烷基组成的组；

R²和R³各自独立地选自由氢和任选取代的C₁-C₆烷基组成的组；或者

R²和R³合在一起形成3元至6元任选取代的环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自由氢和任选取代的C_1-6烷基组成的组；

W是：

其中：

R⁶和R⁷各自独立地选自由氢和任选取代的C₁-C₆烷基组成的组；或者

R⁶和R⁷合在一起形成3元至6元任选取代的环烷基或氧代。

“BET溴结构域蛋白抑制剂的一价基团”衍生自从母体BET溴结构域抑制剂上除去氢或其他合适的原子例如Br、I或基团例如-OH。除去氢原子或其他合适的原子或基团有助于BET溴结构域抑制剂与E3泛素连接酶蛋白配体的连接，以得到具有如上定义的式IX的异双功能化合物。在一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-NH₂基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-N(H)-基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-CH₃、CH₂-、-CH＝或-C≡CH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-OH基团除去氢原子。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的-C(＝O)OH基团除去-OH基团。在另一个实施方案中，从母体BET溴结构域抑制剂的任意合适的芳基或杂芳基基团除去Br或I原子。

“BET溴结构域抑制剂”或“母体BET溴结构域抑制剂”是指干扰例如抑制BET溴结构域活性的化合物。BET溴结构域抑制剂是本领域普通技术人员已知的。例如，BET溴结构域蛋白抑制剂公开在以下美国专利中：US 8044042、US 8476260、US 8114995、US 8557984和US8580957；在以下美国专利申请公开中：US 20120059002、US 20120208800、US 2012202799、US 2012252781、US 20130252331、US 20140011862、US 20130184264、US 2013079335、US20140011862、US 20140005169、US 20130331382、US 20130281450、US 20130281399、US20120157428、US 20100286127、US 20140256706和US2015/0246923；以及以下国际申请中：WO 1998011111、WO 2006129623、WO 2008092231、WO 2009084693、WO 2009158404、WO2010123975、WO 2011054843、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO2011054848、WO 2011143651、WO 2011143660、WO 2011143669、WO 2011161031、WO2012075383、WO 2012116170、WO 2012151512、WO 2012174487、WO 2013024104、WO2013027168、WO 2013030150、WO 2013033268、WO 2013097601和WO 2014164596。BET溴结构域抑制剂还公开于Delmore等人,Cell 146:904-917(2011)和Seal等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.22:2968-2972(2012)中。

术语“离去基团”或“LG”是指在特定反应中从被认为是分子的残余或主要部分的原子或原子团脱离的原子或原子团。非限制性示例性离去基团包括-Cl、-I、-Br、-OTf、-OMs和-OTs。

术语“缩合”或“反应”等是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生指定产物和/或期望产物。应当理解，产生该指定产物和/或期望产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的化合，即，可能在混合物中产生了一种或多种中间体，该中间体最终导致形成指定产物和/或期望产物。反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。

如本文所用的术语“约”包括所记载的数±10％。因此，“约10”表示9至11。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤素”是指-Cl、-F、-Br或-I。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“硝基”是指-NO₂。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“氰基”是指-CN。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羟基”是指-OH。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基”是指含有一到十二个碳原子的未取代直链或支链脂族烃(即C_1-20烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，例如，C₁烷基如甲基，C₂烷基如乙基，C₃烷基如丙基或异丙基，C_1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等。在一个实施方案中，烷基是C_1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是C_1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C_1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C_1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C_3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C_1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C_3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C_1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C_3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链或支链C_3-4烷基。非限制性的示例性C_1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性的示例性C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“杂烷基”是指含有三至三十个链原子的未取代直链或支链脂族烃(即3元至30元杂烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，其中至少一个-CH₂-被至少一个-O-、-N(H)-或-S-取代。所述-O-、-N(H)-或-S-可以独立地位于脂族烃链的任意内部位置，只要每个-O-、-N(H)-或-S-基团被至少两个-CH₂-基团分开。在一个实施方案中，一个-CH₂-基团被一个-O-基团取代。在另一个实施方案中，两个-CH₂-基团被两个-O-基团取代。在另一个实施方案中，三个-CH₂-基团被三个-O-基团取代。在另一个实施方案中，四个-CH₂-基团被四个-O-基团取代。非限制性示例性杂烷基包括：

-CH₂OCH₃；

-CH₂OCH₂CH₂CH₃；

-CH₂CH₂CH₂OCH₃；

-CH₂OCH₂CH₂OCH₃；以及

-CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“亚烷基”是指烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-12烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-10烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-8烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚烷基是C_1-6烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚烷基是C_1-4烷基的二价形式。非限制性示例性亚烷基包括：

-CH₂-、

-CH₂CH₂-、

-CH₂CH₂CH₂-、

-CH₂(CH₂)₂CH₂-、

-CH(CH₂)₃CH₂-、

-CH₂(CH₂)₄CH₂-、

-CH₂(CH₂)₅CH₂-、

-CH₂CH(CH₃)CH₂-以及

-CH₂C(CH₃)₂CH₂-。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“亚杂烷基”是指杂烷基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂烷基是3元至12元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至10元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至8元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至6元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是3元至4元杂烷基的二价形式。在另一个实施方案中，亚杂烷基是下式的基团：-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-，其中o是2或3；p是0、1、2、3、4、5、6或7；并且q是2或3。在另一个实施方案中，亚杂烷基是下式的基团：-(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-，其中r是2、3或4；s是3、4或5；并且t是2或3。非限制性示例性亚杂烷基包括：

-CH₂OCH₂-；

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-；

-CH₂OCH₂CH₂CH₂-；

-CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-；

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂-；以及

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的烷基”是指如上定义的烷基未被取代或被独立地选自硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和环烷基等的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH₂CH₂NO₂、-CH₂SO₂CH₃CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂COPh和-CH₂C₆H₁₁。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的含有1至3个环的饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)环状脂族烃(即C_3-12环烷基)或含有指定碳原子数的含有1至3个环的饱和和部分不饱和环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基选自C_3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基选自C_3-6环烷基。非限制性的示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基和环戊烯基、环己烯基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的环烷基”是指如上定义的环烷基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基(carboxamido)、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“亚环烷基”是指任选取代的环烷基的二价形式。5亚环烷基的非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，烯基选自C_2-6烯基基团。在另一个实施方案中，烯基选自C_2-4烯基基团。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的烯基”是指如上定义的烯基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基的一个、两个或三个取代基取代。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“炔基”是指含一至三个碳-碳三键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基选自C_2-6炔基基团。在另一个实施方案中，炔基选自C_2-4炔基基团。非限制性的示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的炔基”是指如上定义的炔基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基的一个、两个或三个取代基取代。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基选自C_1-4卤代烷基基团。非限制性的示例性的卤代烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羟烷基”是指被一个或多个例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟基烷基基团，即被一个羟基基团取代的。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟基烷基，即，被两个羟基基团取代的，例如，

在另一个实施方案中，羟烷基选自C_1-4羟烷基。非限制性的示例性羟烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基”是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基选自C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基选自连接到末端氧原子的C_1-4烷基，例如，甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷硫基”是指由任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷硫基选自C_1-4烷硫基。非限制性的示例性烷硫基包括-SCH₃和-SCH₂CH₃。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤代烷氧基”指的是连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制性的示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳环体系(即，C₆-C₁₄芳基)。非限制性的示例性芳基包括苯基(简写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基选自苯基或萘基。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的芳基”是指如上定义的芳基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基的一个至五个取代基取代。

在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基旨在包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环环的基团。非限制性实例包括：

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“亚苯基”是指任选取代的苯基的二价形式。非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳氧基”指的是连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性的示例性芳氧基是PhO-。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳烷氧基”是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制性的示例性芳烷氧基是PhCH₂O-。

在本公开中，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子的单环和双环芳族环体系(即，C₅-C₁₄杂芳基)，其中所述环之一的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子替换。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉、吩嗪基(phenazinyl)、噻唑基、异噻唑基、苯酚并噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪。在一个实施方案中，所述杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如、2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如、噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还旨在包括可能的N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。

在一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一个实施方案中，所述杂芳基是5元杂芳基，即杂芳基为具有5个环原子的单环芳香环体系，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替换。非限制性的示例性5元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。

在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基，例如，杂芳基是具有6个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被替换为氮原子。非限制性的示例性6元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基的一个至四个取代基(例如一个或两个取代基)取代。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子均可以被取代。非限制性的示例性任选取代的5元杂芳基包括但不限于：

术语任选取代的杂芳基旨在包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环的基团。非限制性示例包括：

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“亚杂芳基”是指任选取代的杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，亚杂芳基是5元亚杂芳基。5元亚杂芳基的非限制性实例包括：

在一个实施方案中，亚杂芳基是6元亚杂芳基。6元亚杂芳基的非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“杂环”或“杂环基”是指饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)的环，其中所述环之一的至少一个碳原子被替换为杂原子。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”旨在包括其中环-CH₂-被替换为-C(＝O)-的基团，例如，环状脲基，如2-咪唑啉酮和环酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还旨在包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元环状基团。杂环基可通过任意可用的碳或氮原子任选地与分子的其余部分连接。非限制性的示例性杂环基团包括二氧环基(dioxanyl)、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的杂环基”是指如上定义的杂环基未被取代或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、CF₃C(＝O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基的一个至四个取代基取代。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子或两者上。非限制性的示例性任选取代的杂环基包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“氨基”是指-NR^10aR^10b，其中R^10a和R^10b各自独立地为氢、烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者R^10a和R^10b一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性氨基包括-NH₂和-N(H)(CH₃)。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性的示例性氨基烷基包括-CH₂CH₂NH₂和-CH₂CH₂N(H)CH₃、-CH₂CH₂N(CH₃)₂和-CH₂N(H)环丙基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“甲酰氨基”是指式-C(＝O)NR^9aR^9b的基团，其中R^9a和R^9b各自独立为氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者R^9a和R^9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R^9a和R^9b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，R^9a和R^9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性甲酰氨基基团包括，但不限于-CONH₂、-CON(H)CH₃、-CON(CH₃)₂、-CON(H)Ph、

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“磺酰氨基”是指式-SO₂NR^8aR^8b的基团，其中R^8a和R^8b各自独立为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R^8a和R^8b与它们所连接的氮一起形成3元至8元杂环基。非限制性的示例性磺酰氨基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃和-SO₂N(H)Ph。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性烷基羰基是-COCH₃。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基羰基”是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性芳基羰基是-COPh。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性烷氧基羰基包括-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)OtBu。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选取代的烷基取代的磺酰基，即，-SO₂-。非限制性的示例性烷基磺酰基是-SO₂CH₃。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选取代的芳基取代的磺酰基，即，-SO₂-。非限制性的示例性芳基磺酰基是-SO₂Ph。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的任意上述烷基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羧基”是指式-COOH的基团。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羧基烷基”是指用-COOH取代的任意上述烷基。非限制性的示例性羧基烷基是-CH₂CO₂H。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基基团取代的C_1-4烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C₁或C₂烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的苯基取代的C₁或C₂烷基。非限制性的示例性任选取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh₂、-CH₂(4-F-Ph)、-CH₂(4-Me-Ph)、-CH₂(4-CF₃-Ph)和-CH(4-F-Ph)₂。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(杂环基)烷基”是指被任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基团取代的C_1-4烷基。非限制性的示例性(杂环基)烷基包括：

本公开涵盖通过用具有不同原子质量或质量数的原子替换一个或多个原子而被同位素标记，即被放射性标记的任意本公开化合物。可以结合到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、硫、氧、氟和氯的同位素，例如²H(或氘(D))、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，例如²H、³H和¹³C。在一个实施方案中，在本公开化合物内的一个位置上的一部分原子被替换，即，本公开的化合物在一个位置上富集具有不同原子质量或质量数的原子。在一个实施方案中，至少约1％的原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换。在另一个实施方案中，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％的原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换。例如，当式I的B是B-1a、B-1b、B-1c或B-1d，并且R⁵是氢时，R⁵中的氢可以完全或部分地用氘替换，例如，至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，在至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，或至少约95％的R⁵上的氢原子是氘原子。同位素标记的本公开化合物可通过本领域已知的方法制备。

化合物的一般合成

鉴于本公开内容或通过以下一般方案中所示的说明性方法，使用本领域技术人员已知的方法制备本公开化合物。如果需要，可以在合成中使用合适的保护。参见Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",4th Ed.,J.Wiley&Sons,NY,2007。

本公开的异双功能蛋白质降解剂是使用本领域技术人员根据本公开已知的方法，或通过以下通用方案1中所示的说明性方法制备的。

一般方案1

在一般方案1中，具有式XXXII的化合物(其中R^7a是-OH)在有机溶剂中与具有式VI的化合物反应，得到具有式XXXI的化合物，其中X是-C(＝O)N(H)-。具有式XXXII的化合物可如US 2014/0256706和US 2015/0246923中所述制备。具有式VI的化合物可以使用本领域已知的方法和/或如以下实施例中所示的方法制备。合适的胺-酰胺偶联试剂和条件，例如HATU/碱、HBTU/碱或EDCI/HOBt/碱，是本领域熟知的。参见Montalbetti和Falque,Tetrahedron 61:10827–10852(2005)。

实施例

实施例1

(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

步骤1：S1的合成

在圆底烧瓶中，将3-羟基邻苯二甲酸酐(1g，6.09mmol)和3-氨基吡啶-2,6-二酮盐酸盐(1.0g，6.09mmol)在50mL甲苯中混合。加入三乙胺(0.93mL，6.7mmol)。用Dean-StarkTrap设备将所得反应混合物加热回流12小时。冷却至环境温度后，蒸发大部分溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法用DCM：EA纯化，得到所需产物，为浅黄色固体S1(1.5g，90％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)11.16(s,1H),11.08(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.46(m,1H),2.05-2.01(m,1H)。

步骤1：S2的合成

在圆底烧瓶中，将S1(1.5g，5.5mmol)溶解于10mL DMF中。向搅拌的溶液中加入KI(91mg，0.55mmol)和KHCO₃(826mg，8.25mmol)。然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.98mL，6.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。在用EtOAc和饱和盐水进行常规后处理后，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将残余物通过快速柱色谱法用DCM：EA纯化，得到所需产物S2，为白色固体(1.7g，80％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)11.13(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),2.97-2.85(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.43(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)173.2,170.3,167.5,167.2,165.6,155.5,137.2,133.7,120.4,116.9,116.3,66.0,60.2,49.3,31.4,28.1,22.5。

步骤3：S3的合成

在圆底烧瓶中，将S2(1.7g，4.4mmol)溶解于8.0mL TFA中。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物不经进一步纯化用于以下步骤。ESI-MS计算值C₁₅H₁₃N₂O₇[M+H]⁺＝333.07，实测值：333.17。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)13.16(s,1H),11.11(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),4.99(s,2H),2.95-2.86(m,1H),2.63-2.48(m,2H),2.08-2.03(m,1H)。

步骤4：S4的合成

在圆底烧瓶中，将S3(99.7mg，0.3mmol)溶解于2mL无水DMF中。依次加入N-Boc-1,4-丁二胺(68mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过HPLC纯化，得到所需化合物S4，为浅黄色固体(128mg，85％收率)。

步骤5：S5的合成

在圆底烧瓶中，将S4(15.1mg，0.03mmol)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物S5，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS计算值C₁₉H₂₃N₄O₆[M+H]⁺＝403.16，实测值：403.17。

步骤6：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

将HATU(13.3mg，0.035mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入S5(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。合并纯化的级分，真空浓缩，重溶于H₂O中，冷冻并冻干，得到化合物A(TFA盐)，为白色粉末。

LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：966.28,5.13min；计算值：966.28；>98％纯度。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.68(m,4H),7.62–7.56(m,2H),7.54(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),5.08(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.75(s,2H),3.36(dd,J＝4.6,3.0Hz,4H),2.92–2.64(m,4H),2.25–2.13(m,1H),2.13–2.04(m,1H),2.04–1.84(m,3H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H),1.72–1.48(m,5H),1.31–1.16(m,2H)。

实施例2

N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成

步骤1：S7的合成

在圆底烧瓶中，将S3(99.7mg，0.3mmol)溶解于2mL无水DMF中。依次加入(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过HPLC纯化，得到所需化合物S7，为浅黄色固体(128mg，85％收率)。

步骤2：N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺的合成

在圆底烧瓶中，将S7(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺。[M+H]⁺＝535.24，实测值：535.14。

实施例3

N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺的合成

步骤1：S16的合成

在圆底烧瓶中，将3-硝基邻苯二甲酸酐(5.79g，30mmol)和对甲苯磺酸一水合物(571mg，3mmol)在20mL苯甲醇中混合。将混合物加热至100℃，搅拌过夜。冷却至室温后，加入苄基溴(7.1mL，45mmol)、KI(498mg，3mmol)、KHCO₃(9.0g，90mmol)和DMF(25mL)。将混合物加热至100℃持续6h。将反应冷却至室温后，尽可能地蒸发溶剂并倒入大量水中。溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到S16，为淡黄色固体(9.4g，80％收率)。

步骤2：S17的合成

在圆底烧瓶中，将化合物S16(9.4g，24mmol)溶解于100mL乙酸乙酯中。然后将氯化锡(II)脱水物(11.3g，50mmol)分批加入到反应混合物中。将所得反应混合物加热至50℃，搅拌过夜。向反应混合物中加入NaOH和NaHCO₃水溶液以淬灭反应。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯和盐水萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到化合物S17，为淡黄色固体(7.8g，90％收率)。

步骤3：S18的合成

在圆底烧瓶中，将化合物S17(2.0g，5.54mmol)和KI(100mg，0.56mmol)加入到10mL的无水DMF中。向反应混合物中加入溴乙酸叔丁酯(2.4mL，16.6mmol)和DIPEA(4.8mL，27.7mmol)。将反应混合物加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂，并将残余物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到化合物S18，为淡黄色固体(1.05g，40％收率)。

步骤4：S19的合成

在圆底烧瓶中，将化合物S18(1.0g，2.1mmol)溶解于20mL甲醇中。加入100mg的Pd/C(10wt％)。将反应混合物在室温、1atm H₂气氛下搅拌。一旦通过TLC检测原料消失，则将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。蒸发溶剂后，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(380mg，2.31mmol)和20mL吡啶。将反应混合物加热至110℃，搅拌过夜。冷却至室温后，尽可能地蒸发溶剂并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过快速柱色谱法用DCM/乙酸乙酯纯化，得到化合物S19，为黄色固体(325mg，40％收率)。

步骤5：S20的合成

在圆底烧瓶中，将S19(1.7g)溶解于8.0mL TFA中。将反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，残余物不经进一步纯化用于以下步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)12.91(s,1H),11.10(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝6.80Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2Hz,J＝5.6Hz,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.63-2.49(m,2H),2.09-2.07(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)173.3,171.9,170.5,169.3,167.8,146.3,136.6,132.5,118.2,111.5,110.1,60.2,49.1,31.5,22.6。

步骤6：S21的合成

按照S4合成的方法，用S20(99.7mg，0.3mmol)、胺(115mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和DIPEA(157μL，0.9mmol)合成化合物S21。ESI-MS计算值C₃₀H₄₃N₅NaO₁₀[M+Na]⁺＝656.29，实测值：656.26。

步骤7：N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺的合成

在圆底烧瓶中，将S21(15.1mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

实施例4

4-((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：S13的合成

在圆底烧瓶中，将3-氟邻苯二甲酸酐(6.64g，40mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.58g，40mmol)和乙酸钠(3.94g，48mmol)在120mL乙酸中混合。将所得反应混合物在140℃加热回流12h。冷却至室温后，蒸发大部分乙酸，并将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S13，为淡黄色固体(9.7g，88％收率)。ESI-MS计算值C₁₃H₁₀FN₂O₄[M+H]⁺＝277.06，实测值：277.02。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)11.15(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.80-7.72(m,2H),5.17(dd,J＝13.2Hz,J＝5.2Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.10-2.06(m,1H)；

步骤2：S14的合成

在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入胺(320mg，1.0mmol)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗品残余物通过HPLC用H₂O/MeCN纯化，得到化合物S14，为无色油状物(172mg，30％收率)。ESI-MS计算值C₂₈H₄₁N₄O₉[M+H]⁺＝577.2；实测值：577.3。

步骤3：4-((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将S14(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物4-((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。

实施例5

4-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：S9的合成

在圆底烧瓶中，将2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(2.9g，15mmol)稀释于10mL乙醇中。将二碳酸二叔丁酯(3.6g，16.5mmol)溶解于10mL乙醇中，并在10分钟内逐滴添加该溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S9，为无色油状物(3.69g，80％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.49(s,1H),3.46-3.25(m,14H),3.02(s,2H),1.18(s,9H)；ESI-MS计算值C₁₃H₂₇NNaO₆[M+Na]⁺＝316.17，实测值：316.18。

步骤2：S10的合成

在圆底烧瓶中，将S9(3.69g，12mmol)稀释于100mL DCM中。冷却至0℃后，依次加入4-甲苯磺酰氯(2.75g，14.4mmol)和三乙胺(2.51mL，18mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在用DCM和饱和NaHCO₃溶液处理后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将残余物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到S10，为无色油状物(4.98g，90％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.12(m,2H),3.67-3.47(m,12H),3.25-3.23(m,2H),2.40(s,3H),1.39(s,9H)；ESI-MS计算值C₂₀H₃₃NNaO₈S[M+Na]⁺＝470.18，实测值：470.20。

步骤3：S11的合成

在圆底烧瓶中，将S1(274mg，1.0mmol)和S10(492mg，1.1mmol)在5.0mL的无水DMF中混合。依次加入KI(17mg，0.1mmol)和KHCO₃(150mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。蒸发大部分溶剂后，将残余物通过柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S11，为无色油状物(453mg，82％收率)。ESI-MS计算值C₂₅H₃₆N₃O₁₀Na[M+Na]⁺＝572.22，实测值：572.13。

步骤4：4-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将S11(15mg)溶解于3mL DCM和TFA(2:1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物4-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS计算值C₂₁H₂₈N₃O₈[M+Na]⁺＝450.19，实测值：450.20。

实施例6

3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：S23的合成

向圆底烧瓶中，将3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(50mg)和Et₃N(60mg)加入到3-氨基哌啶-2,6-二酮(30mg)的CH₃CN(5mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法纯化，得到30mg的S23。ESI-MS计算值C₁₃H₁₂BrN₂O₃[M+H]⁺＝323.0；实测值：323.2。

步骤2：S24的合成

在圆底烧瓶中，将S23(50mg)和戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg)在THF(5mL)和Et₃N(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到20mg的S24。ESI-MS计算值C₂₃H₂₈N₃O₅[M+H]⁺＝426.2；实测值：426.4。

步骤3：3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

将S24(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H₂下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。ESI-MS计算值C₁₈H₂₄N₃O₃[M+H]⁺＝330.1；实测值：330.4。

实施例7

4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过HPLC用H₂O/MeCN纯化，得到化合物4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为无色油状物(100mg)。ESI-MS计算值C₁₇H₂₁N₄O₄[M+H]⁺＝345.1；实测值：345.4。

实施例8

4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将S13(276mg，1.0mmol)溶解于3.0mL无水DMF中。加入(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)和DIPEA(259mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过HPLC用H₂O/MeCN纯化，得到4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为无色油状物(130mg)。ESI-MS计算值C₁₉H₂₅N₄O₆[M+H]⁺＝405.1；实测值：405.4。

实施例9

3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：S28的合成

在圆底烧瓶中，将S23(50mg)和(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg)在THF(5mL)和Et₃N(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到22mg的S28。ESI-MS计算值C₂₃H₂₈N₃O₆[M+H]⁺＝442.1；实测值：442.3。

步骤2：3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

将S28(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H₂下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到3-(4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。ESI-MS计算值C₁₈H₂₄N₃O₄[M+H]⁺＝346.1；实测值：346.3。

实施例10

4-(5-氨基戊基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：S30的合成

在圆底烧瓶中，将3-溴邻苯二甲酸酐(6.64g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.58g，40mmol)和乙酸钠(3.94g，48mmol)在120mL乙酸中混合。将所得反应混合物在140℃加热回流12h。冷却至室温后，蒸发大部分乙酸，并将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到S130，为固体(7g)。ESI-MS计算值C₁₃H₁₀BrN₂O₄[M+H]⁺＝336.9，实测值：336.9。

步骤2：S31的合成

在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg)在THF(5mL)和Et₃N(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到14mg的S31。ESI-MS计算值C₂₃H₂₆N₃O₆[M+H]⁺＝440.1；实测值：440.3。

步骤3：4-(5-氨基戊基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

将S31(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H₂下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到4-(5-氨基戊基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS计算值C₁₈H₂₂N₃O₄[M+H]⁺＝344.1；实测值：344.4。

实施例11

4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：S33的合成

在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg)在THF(5mL)和Et₃N(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到18mg的S33。ESI-MS计算值C₂₇H₃₄N₃O₉[M+H]⁺＝544.2；实测值：544.4。

步骤2：4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

将S33(30mg)溶解于MeOH(10mL)中，并加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H₂下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS计算值C₂₂H₃₀N₃O₇[M+H]⁺＝448.2；实测值：448.3。

实施例12

4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：S35的合成

在圆底烧瓶中，将S30(50mg)和(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)加入到CuI(6.3mg)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(11mg)在THF(5mL)和Et₃N(2mL)中的溶液中。将混合物在70℃、Ar下搅拌10小时，并通过快速柱色谱法直接纯化，得到19mg的S35。ESI-MS计算值C₂₃H₂₆N₃O₇[M+H]⁺＝456.1；实测值：456.3。

步骤2：4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

将S35(30mg)溶解于MeOH(10mL)中。加入5mg 10％Pd/C。将反应混合物脱气2次，每次用氢气置换真空，然后在室温、H₂下搅拌过夜。将混合物过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，将其溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物4-(3-(2-氨基乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS计算值C₁₈H₂₂N₃O₅[M+H]⁺＝360.1；

实测值：360.2。

实施例13

3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺的合成

在室温下，向圆底烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg)、HATU(30mg)和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-油酸(50mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，尽可能蒸发溶剂，并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，得到3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺。ESI-MS计算值C₂₀H₂₇N₄O₆[M+H]⁺＝419.1；实测值：419.2。

实施例14

3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺的合成

在室温下，向圆底烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg)、HATU(30mg)和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-油酸(50mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，尽可能蒸发溶剂，并将残余物倒入水中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗残余物溶于3mL DCM和TFA(2：1)中。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，得到3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺。ESI-MS计算值C₂₂H₃₁N₄O₇[M+H]⁺＝463.2；实测值：463.4。

实施例15

3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，2mmol)的15ml DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)试剂(1.7g，4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤。然后将滤液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。

步骤2：3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，1mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入来那度胺(285mg，1.1mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液用Na(OAc)₃BH(0.42g，2mmol)处理，并将所得悬浮液搅拌过夜。将溶剂用DCM稀释并用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。然后将残余物稀释于10mL DCM中，然后向反应中加入2mL三氟乙酸并搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残留物经C18柱反相色谱法纯化，得到3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为无色油状物。

实施例16

5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺的合成

将HATU(380mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)加入到Boc-5-氨基戊酸(110mg，0.5mmol)在3mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入来那度胺(200mg，0.75mmol)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物经C18柱反相色谱法纯化，得到5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺，为无色油状物。

实施例17

3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(236mg，1.29mmol)和3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400mg、1.29mmol)在三乙胺(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中，加入CuI(50mg、0.25mmol)和Pd(Ph₃P)₂Cl₂(90mg、0.13mmol)。将混合物在80℃、N₂气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中，分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

步骤2：3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将反应在H₂气氛下搅拌2小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物通过C18柱反相色谱法纯化，得到3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为无色油状物。

实施例18

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙烷-1-胺(99g，1mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg，1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.35mL，2mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(25mg，7％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.94(dd,J＝11.2,5.3Hz,1H),4.24(s,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.53(t,J＝5.0Hz,2H),2.88(dd,J＝25.7,11.5Hz,1H),2.77(ddd,J＝16.3,13.2,3.6Hz,2H),2.49(s,1H),2.23–2.05(m,1H).ESI-MS：(M+H)356.07。

实施例19

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：在-20℃和N2下，将氯代聚(乙氧基)乙醇(2.49g，20mmol)滴加到NaH(60％的矿物油溶液，1.6g，40mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中。冷却至-78℃后，滴加炔丙基溴溶液(3.6mL，20mmol)，将混合物回流2小时。蒸发THF溶剂，将残余物溶解(take up)于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷)，得到3-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)丙-1-炔，收率为70％。

步骤2：向3-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)丙-1-炔(81mg，0.5mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入KHCO₃(50mg)和KI(10mg)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，然后溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(DCM：EtOAc 2：1)，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(80mg，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(dd,J＝8.4,7.4,Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),5.00-4.96(m,1H),4.43–4.32(m,2H),4.22(s,2H),3.99–3.90(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.74–3.70(m,2H),2.99-2.71(m,3H),2.52(s,1H),2.14-2.10(m,1H).ESI-MS：401.10。

实施例20

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：在0℃下，向4-碘-1H-吡唑(2.4g，12mmol)和三乙胺(1.85mL，13mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(1mL，12.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并再搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物溶于CH₃CN(70mL)中，加入(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.89g，10mmol)和Cs₂CO₃(3.9g，12mmol)。将反应混合物加热至回流12h。冷却反应后，过滤混合物，蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc和水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：2)，得到粗品(4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，53％)，将其用DCM(5mL)和TFA(5mL)处理。将反应混合物搅拌12小时。真空除去所有挥发物，将残余物进行HPLC纯化，得到4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺。

步骤2：向4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺的TFA盐(378mg，1mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg，1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.52mL，3mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(122mg，23％收率)。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，60％收率)。ESI-MS：420.13。

实施例21

3-(4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向4-碘-1H-吡唑(3.88g，20mmol)的CH₃CN(140mL)溶液中加入4-氯丁烷-1-醇(3.3g，1.3当量)、Cs₂CO₃(16.4g，60mmol)和NaI(600mg)。将反应混合物在50℃加热12小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：1至EtOAc)，得到4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-醇(4g，75％)。

步骤2：向4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇(4g，15mmol)的DMSO(24mL)和Et₃N(16mL)溶液中加入SO₃·吡啶络合物(7.1g，45mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用水淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：2至EtOAc)，得到4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁醛(2.8g，73％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.76(s,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.18-2.10(m,2H)。

步骤3：向4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁醛(526mg，2mmol)和来那度胺(520mg，2mmol)的DCE(20mL)溶液中加入乙酸(0.06mL)。搅拌反应20分钟，然后加入NaHB(OAc)₃(848mg)。将反应混合物搅拌12小时，然后用水淬灭。用DCM萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(420mg，38％)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73-7.70(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.80-6.75(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.28-4.20(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.24-3.20(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.99-1.89(m,2H),1.63-1.58(m,2H).ESI-MS：508.95。

步骤4：向Schlenk管中加入CuI(9.5mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(35mg)、3-(4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(267mg，0.5mmol)和乙炔基三甲基硅烷(98mg，1mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物(215mg，90％)，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.45mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其通过HPLC进一步纯化，得到3-(4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，55％收率)。ESI-MS：406.24。

实施例22

3-(4-((4-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：在0℃和N₂下，向4-碘-1H-咪唑(3.88g，20mmol)的THF(140mL)悬浮液中分批加入NaH(960mg，24mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入(4-溴丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3.5g，9mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物加热回流4小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：1至EtOAc)，得到1-(4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁基)-4-碘-1H-咪唑(1g，22％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70–7.62(m,4H),7.51–7.38(m,6H),7.33(s,1H),6.97(s,1H),3.92(t,J＝6.9Hz,2H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),1.94–1.83(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.07(s,9H)。

步骤2：向1-(4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁基)-4-碘-1H-咪唑(1g，2mmol)的THF(8mL)溶液中加入TBAF的THF(1M，2mL)溶液。1小时后，蒸发反应混合物，将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到4-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丁烷-1-醇(80mg)，将其溶解于DMSO(2mL)和Et₃N(1mL)中。然后加入SO₃·吡啶络合物(96mg，0.6mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：2至EtOAc)，得到4-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丁醛。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.80(s,1H),7.37(s,1H),7.02(s,1H),4.01(t,J＝7.0Hz,2H),2.50(t,J＝6.9Hz,2H),2.25–2.01(m,2H)。

步骤3：向4-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丁醛(240mg，0.9mmol)和来那度胺(235mg，0.9mmol)的DCE(10mL)溶液中加入乙酸(0.06mL)。搅拌反应20分钟，然后加入NaHB(OAc)₃(381mg)。将反应混合物搅拌12小时，然后用水淬灭。用DCM萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-((4-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(320mg，70％)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),7.74(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.28-4.20(m,4H),3.39-3.30(m,2H),2.99–2.87(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.57–2.40(m,1H),2.21-2.15(m,1H),2.09–1.93(m,3H),1.75–1.62(m,2H).ESI-MS：508.03。

步骤4：向Schlenk管中加入CuI(5.7mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(21mg)、3-(4-((4-(4-碘-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，0.3mmol)和乙炔基三异丙基硅烷(109mg，0.6mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在60℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(DCM：MeOH 9：1)，得到粗产物(100mg，0.18mmol)，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物通过HPLC纯化，得到3-(4-((4-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55mg)。ESI-MS：406.12。

实施例23

3-(4-(5-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：在0℃下，将己-5-炔醛(2g，15mmol)小心地溶解在氨的甲醇(7M，21.4mL)溶液中。向该混合物中滴加乙二醛(10.87g，40％wt水溶液)。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。浓缩反应混合物，用EtOAc萃取。过滤有机层以除去不溶物。将残余物通过色谱法纯化(DCM/MeOH：9：1)，得到2-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(1g，50％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),6.99(s,2H),2.91-2.85(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.04-2.00(m,J＝10.8Hz,4H)。

步骤2：在0℃和N₂下，向2-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(1.4g，10mmol)的THF(100mL)溶液中分批加入NaH(600mg，15mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入MeI(0.62mL，10mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：1至EtOAc)，得到1-甲基-2-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(1.4g，95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),6.78(s,1H),3.59(s,3H),2.88–2.71(m,2H),2.31-2.11(m,2H),2.14–1.91(m,3H)。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(17mg)、1-甲基-2-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(71mg，0.5mmol)和3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，0.25mmol)、DMF(1mL)和Et₃N(0.5mL)。将反应混合物在60-70℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70mg，32％收率)。ESI-MS：724.13。

步骤4：向3-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(96mg，0.25mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌1小时，然后浓缩。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(5-碘-1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36mg，27％)。ESI-MS：517.12。

步骤5：向Schlenk管中加入CuI(1mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(3.5mg)、3-(4-(5-(5-碘-1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36mg，0.069mmol)和乙炔基三甲基硅烷(20mg)、THF(2mL)和Et₃N(0.5mL)。将反应混合物在50℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(DCM：MeOH 9：1)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.1mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物通过HPLC纯化，得到3-(4-(5-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg，70％)。ESI-MS：406.12。

实施例24

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.31mmol)和1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑(50mg，0.37mmol)、DMF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到所需产物(82mg，70％收率)。ESI-MS：377.15。

步骤2：3-(4-(5-(1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(94mg，0.25mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌6小时，然后浓缩。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(113mg，90％)。ESI-MS：503.19。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40mg，50％收率)。ESI-MS：401.11。

实施例25

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.31mmol)和1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑(50mg，0.37mmol)、DMF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到所需产物(82mg，70％收率)。ESI-MS：377.15。

步骤2：向步骤1的产物(100mg，0.266mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入10％Pd/C。将反应混合物在H₂气球下搅拌4h，然后过滤。除去有机溶剂，得到3-(4-(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(97mg，95％)。

步骤3：3-(4-(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.26mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌6小时，然后浓缩。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(118mg，90％)。ESI-MS：507.19。

步骤4：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(44mg，55％收率)。ESI-MS：405.19。

实施例26

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.31mmol)和1-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(50mg，0.37mmol)、DMF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到3-(4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(42mg，36％收率)。ESI-MS：377.22。

步骤2：3-(4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.26mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌1小时，然后浓缩。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-碘-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(39mg，30％)。ESI-MS：503.11。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-(5-(4-碘-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，63％收率)。ESI-MS：401.17。

实施例27

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(18.3g，80mmol，1.0当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(17.1g，96mmol，1.2当量)和过氧化苯甲酰(1.9g，8.0mmol，0.1当量)在150mL苯中混合。将反应混合物在80℃下搅拌12h。冷却至室温后，蒸发反应混合物以除去大部分溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到所需产物S1，为无色油状物(23.4g，95％收率)。

在圆底烧瓶中，将化合物S1(23.4g，76mmol，1.0当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(13.8g，83.6mmol，1.1当量)在150mL乙腈中混合。将所得反应混合物在85℃下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物倒入200mL冷水中。将所得混合物过滤，并依次用水和乙酸乙酯洗涤固体。干燥后，得到浅紫色固体，将其不经进一步纯化直接用于下列反应(19.6g，80％收率)。UPLC-MS计算值C₁₃H₁₂BrN₂O₃[M+1]⁺：323.00，实测值322.96。

在圆底烧瓶中，将化合物S2(2.59g，8.0mmol，1.0当量)、4-戊炔-1-醇(1.01g，12.0mmol，1.5当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(421mg，0.6mmol，0.075当量)和CuI(228mg，1.2mmol，0.15当量)在24mL DMF中混合。密封反应混合物并充满氮气。加入10mL三乙胺，并将反应混合物加热至80℃，搅拌8小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物以除去大部分溶剂，得到深色残余物，将其通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到最终化合物S3，为白色固体(2.08g，80％收率)。UPLC-MS计算值C₁₈H₁₉N₂O₄[M+1]⁺：327.13，实测值327.15。

在圆底烧瓶中，将化合物S3(1.04g，3.2mmol，1.0当量)悬浮在100mL二氯甲烷中。在0℃下将甲磺酰氯(495μL，6.4mmol，2.0当量)滴加到上层溶液中。然后加入三乙胺(1.33mL，9.6mmol，3.0当量)。悬浮的溶液在1分钟内变澄清。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后蒸发溶剂，得到粗产物S4，将其不经进一步纯化用于下一步骤。UPLC-MS计算值C₁₉H₂₁N₂O₆S[M+1]⁺：405.11，实测值405.14。

将粗品S4溶于15mL DMF中。然后加入叠氮化钠(416mg，6.4mmol，2.0当量)并将溶液在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并通过HPLC用MeCN/H₂O(0.1％TFA)作为洗脱剂纯化，得到所需化合物S5，为白色固体(690mg，61％收率)。UPLC-MS计算值C₁₈H₁₈N₅O₃[M+1]⁺：352.14，实测值352.15。

向1,4-双(三甲基硅烷基)-丁-1,3-二炔(1.0g，5.14mmol)在15mL无水乙醚中的溶液中加入MeLi LiBr(1.5M乙醚溶液，6.68mmol，4.45mL)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在0℃下用饱和NH₄Cl(aq)淬灭反应，产物用乙醚萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将溶液小心地真空蒸发，得到粗品S6，为略深色油状物，将其稀释于5mL的t-BuOH中并储存在0℃以下。

向叠氮化物S5(690mg，1.97mmol，1.0当量)、S6(0.5M的t-BuOH溶液，4.7mL，2.36mmol，1.2当量)在30mL乙腈中的溶液中加入CuI(74mg，0.39mmol，0.2当量)和DIPEA(1.7mL，9.83mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。蒸发除去溶剂后，将粗残余物通过反相快速柱用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到产物S7，为白色固体(338mg，36％收率)。UPLC-MS计算值C₂₅H₂₈N₅O₃Si[M+1]⁺：474.20，实测值474.23。

向S7(338mg，0.71mmol，1.0当量)在10mL乙腈中的悬浮溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液，1.42mL，1.42mmol，2.0当量)。溶液在1分钟内变澄清。1小时后，将反应混合物用水稀释，并通过HPLC用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到所需产物S8，为白色固体(270mg，95％收率)。UPLC-MS计算值C₂₂H₂₀N₅O₃[M+1]⁺：402.16，实测值402.21。

实施例28

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在氮气气氛下，向S3(684mg)在100mL MeOH中的悬浮溶液中加入70mgPd/C(10wt％)。将氢气填充/抽空到烧瓶中三次。将溶液在室温、1atm氢气气氛下搅拌12小时。消耗起始原料后，蒸发溶剂，将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到所需产物S11，为白色固体(693mg，90％收率)。UPLC-MS计算值C₁₈H₂₃N₂O₄[M+1]⁺：331.17，实测值331.13。

在0℃下，向S11(693mg，2.1mmol，1.0当量)在30mL DCM中的悬浮溶液中加入甲磺酰氯(325μL，4.2mmol，2.0当量)。然后滴加三甲胺(0.88mL，6.3mmol，3.0当量)。溶液在1分钟内变澄清。1小时后，蒸发溶剂，得到粗品化合物S12，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

将上面得到的粗品化合物S12溶解在10mL DMF中，加入叠氮化钠(275mg，4.2mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在60℃下搅拌5h。冷却至室温后，将反应稀释于水中，并通过HPLC用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到化合物S13，为白色固体(682mg，91％收率)。UPLC-MS计算值C₁₈H₂₂N₅O₃[M+1]⁺：356.17，实测值356.29。

按照合成S7的步骤，在反应中使用S13(682mg，1.92mmol，1.0当量)。最后得到化合物S14，为白色固体(704mg，76％收率)。UPLC-MS计算值C₂₅H₃₂N₅O₃Si[M+1]⁺：478.23，实测值478.24。

按照合成S8的步骤，在反应中使用化合物S14(704mg，1.47mmol，1.0当量)。最后得到化合物S15，为白色固体(565mg，95％收率)。UPLC-MS计算值C₂₂H₂₄N₅O₃[M+1]⁺：406.19，实测值406.26。

实施例29

3-(4-((4-(4-乙炔基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向PCC(7.29g，33.8mmol，1.2当量)在30mL DCM中的溶液中滴加4-氯-1-丁醇(3.06g，28.2mmol，1.0当量)在10mL DCM中的溶液。将溶液在室温下搅拌1h。然后将溶液通过硅藻土过滤并用乙醚洗涤。蒸发合并的有机层，将浓缩的残余物通过快速柱色谱法用DCM纯化，得到所需产物，为无色油状物。

向来那度胺(950mg，3.66mmol，1.0当量)和4-氯-1-丁醛(429mg，4.03mmol，1.1当量)在30mL DCE中的溶液中加入乙酸(0.2mL，3.66mmol，1.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，7.32mmol，2.0当量)。将悬浮的溶液在室温下搅拌12h。将反应混合物用盐水淬灭，并将产物用DCM萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到所需产物S16，为白色固体(128mg，10％收率)。UPLC-MS计算值C₁₇H₂₁ClN₃O₃[M+1]⁺：350.13，实测值350.11。

向S16(128mg，0.366mmol，1.0当量)在3mL DMF中的溶液中加入碘化钾(6.1mg，0.037mmol，0.1当量)和叠氮化钠(47.6mg，0.732mmol，2.0当量)。将溶液加热至60℃，搅拌2小时。冷却至室温后，将溶液稀释于水中，并通过HPLC用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到化合物S17，为白色固体(117mg，90％收率)。UPLC-MS计算值C₁₇H₂₁N₆O₃[M+1]⁺：357.17，实测值350.20。

按照合成S7的步骤，用S17(117mg，0.33mmol，1.0当量)进行反应。得到化合物S18，为白色固体(71mg，45％收率)。UPLC-MS计算值C₂₄H₃₁N₆O₃Si[M+1]⁺：479.22，实测值478.97。

按照合成S8的步骤，用S18(71mg，0.15mmol，1.0当量)进行反应。得到化合物S198，为白色固体(57mg，95％收率)。UPLC-MS计算值C₂₁H₂₃N₆O₃[M+1]⁺：407.18，实测值406.93。

实施例30

3-(4-((4-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向5-溴吡啶-2-醛(13.24g，71.2mmol，1.0当量)在200ml甲苯中的溶液中加入TsOH一水合物(677mg，3.56mmol，0.05当量)和乙二醇(8.0mL，142.4mmol，2.0当量)。用Dean-Stark分水器将溶液加热至回流12小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到化合物S19，为无色油状物(14.74g，90％收率)。

在圆底烧瓶中，将化合物S19(5.95g，25.9mmol，1.0当量)、4-丁炔-1-醇(2.36g，33.6mmol，1.3当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(909mg，1.295mmol，0.05当量)和CuI(494mg，2.59mmol，0.1当量)在24mL DMF中混合。密封反应混合物并充满氮气。加入24mL三乙胺，并将反应混合物加热至80℃，搅拌5小时。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂，并将残余物稀释于DCM和盐水中。将合并的有机层干燥并通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到最终化合物S20，为无色油状物(4.54g，80％收率)。UPLC-MS计算值C₁₂H₁₄NO₃[M+1]⁺：220.10，实测值220.09。

在氮气气氛下，向S20(4.54g)在100mL EtOH中的溶液中加入500mg Pd/C(10wt％)。将氢气填充到烧瓶中三次。将溶液在室温、1atm氢气气氛下搅拌12小时。消耗起始原料后，蒸发溶剂，将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到所需产物S21，为无色油状物(3.93g，85％收率)。UPLC-MS计算值C₁₂H₁₈NO₃[M+1]⁺：224.13，实测值224.14。

向S21(1.84g，8.25mmol，1.0当量)在30mL THF中的溶液中加入30mL4N HCl(aq)。将溶液加热至回流6h。冷却至室温后，蒸发溶剂并稀释于乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液中。萃取数次后，将合并的有机层干燥，并将浓缩的残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到化合物S22，为无色油状物(3.0g，95％收率)。UPLC-MS计算值C₁₀H₁₄NO₂[M+1]⁺：180.10，实测值180.05。

向(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(25.14mmol，1.5当量)和K₂CO₃(2.0当量)在80mL甲醇中的溶液中滴加S22(3.0g，16.76mmol，1.0当量)在20mL甲醇中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2h。蒸发大部分溶剂，并将残余物稀释于乙酸乙酯和盐水中。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到所需化合物S23，为无色油状物(2.1g，72％收率)。UPLC-MS计算值C₁₀H₁₄NO[M+1]⁺：176.11，实测值176.01。

向S23(1.1g，6mmol，1.0当量)在100mL DCM中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(4.6g，10.8mmol，1.8当量)。将反应在室温下搅拌2h。加入10mL水和20mL饱和Na₂S₂O₈水溶液。搅拌10分钟后，将反应溶液通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。萃取3次后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发后，将粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到所需化合物S24，为无色油状物(680mg，65％收率)。UPLC-MS计算值C₁₁H₁₂NO[M+1]⁺：174.09，实测值174.08。

向来那度胺(1.01g，3.9mmol，1.0当量)和化合物S24(680mg，3.9mmol，1.0当量)在50mL DCE中的溶液中加入乙酸(0.23mL，3.9mmol，1.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.66g，3.9mmol，2.0当量)。将悬浮的溶液在室温下搅拌12h。加入DCM和饱和NaHCO₃水溶液。萃取后，将合并的有机层干燥974mg，收率60％)。UPLC-MS计算值C₂₄H₂₅N₄O₃[M+1]⁺：417.19，实测值416.98。

实施例31

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

在圆底烧瓶中，将3-羟基邻苯二甲酸酐(1g，6.09mmol)和3-氨基吡啶-2,6-二酮盐酸盐(1.0g，6.09mmol)在50mL甲苯中混合。加入三乙胺(0.93mL，6.7mmol)。用Dean-StarkTrap设备将所得反应混合物加热回流12小时。冷却至环境温度后，蒸发大部分溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法用DCM：乙酸乙酯纯化，得到所需产物，为浅黄色固体S26(1.5g，90％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ(ppm)11.16(s,1H),11.08(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8Hz,J＝5.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.46(m,1H),2.05-2.01(m,1H)。

在0℃下，向化合物S23(210mg，1.2mmol，1.0当量)在10mL DCM中的溶液中依次加入甲磺酰氯(0.14mL，1.8mmol，1.5当量)和三乙胺(0.34mL，2.4mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化残余物，得到化合物S27，为无色油状物(224mg，74％收率)。UPLC-MS计算值C₁₂H₁₆NO₃S[M+1]⁺：254.09，实测值253.92。

向化合物S27(224mg，0.89mmol，1.0当量)和S26(243mg，0.89mmol，1.0当量)在4mLDMF中的溶液中加入KI(15mg，0.09mmol，0.1当量)和KHCO₃(178mg，1.78mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。冷却至室温后，将溶液稀释于水中，并通过HPLC用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到化合物S28，为白色固体(290mg，75％收率)。UPLC-MS计算值C₂₄H₂₂N₃O₅[M+1]⁺：432.16，实测值431.92。

实施例32

3-(4-(4-((6-乙炔基吡啶-3-基)氧基)丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

按照合成化合物S3的步骤，用S2(1.29g，4.0mmol，1.0当量)进行反应。最后，得到化合物S29，为淡黄色固体(1.12g，90％收率)。UPLC-MS计算值C₁₇H₁₇N₂O₄[M+1]⁺：313.12，实测值313.13。

按照合成化合物S11的步骤，用S29(157mg，0.50mmol，1.0当量)进行反应。最后，得到化合物S30，为白色固体(148mg，94％收率)。UPLC-MS计算值C₁₇H₂₁N₂O₄[M+1]⁺：317.15，实测值317.15。

按照合成化合物S4的步骤，用S30(148mg，0.468mmol，1.0当量)进行反应。最后，得到化合物S31，为白色固体(175mg，95％收率)。UPLC-MS计算值C₁₈H₂₃N₂O₆S[M+1]⁺：395.13，实测值395.17。

在氮气气氛下，向2-溴-5-羟基吡啶(1.04g，6.0mmol，1.0当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.7mL，12.0mmol，2.0当量)在30mL无水THF中的溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(420mg，0.6mmol，0.1当量)和CuI(228mg，1.2mmol，0.2当量)。然后注入8mL三乙胺。将反应烧瓶密封，并将反应溶液在60℃下搅拌5小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH纯化，得到化合物S32，为无色油状物(803mg，70％收率)。UPLC-MS计算值C₁₀H₁₄NOSi[M+1]⁺：192.08，实测值191.98。

按照合成化合物S8的步骤，用S32(803mg，4.2mmol，1.0当量)进行反应。最后得到化合物S33，为白色固体(400mg，80％收率)。UPLC-MS计算值C₇H₆NO[M+1]⁺：120.04，实测值119.93。

向化合物S31(175mg，0.44mmol，1.0当量)和S33(79mg，0.66mmol，1.5当量)在5.0mL DMF中的溶液中依次加入KI(7.3mg，0.044mmol，0.1当量)和KHCO₃(88mg，0.88mmol，2.0当量)。将所得溶液在70℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水和乙酸乙酯中。萃取3次后，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。将浓缩的残余物通过反向快速柱色谱法用MeCN/H₂O(0.1％TFA)纯化，得到化合物S34，为白色固体(156mg，85％收率)。UPLC-MS计算值C₂₄H₂₄N₃O₄[M+1]⁺：418.18，实测值418.20。

实施例33

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.31mmol)和1-(戊-4-炔-1-基)-1H-咪唑(50mg，0.37mmol)、DMF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到3-(4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(42mg，36％收率)。ESI-MS：377.22。

步骤2：3-(4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.26mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-碘-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(39mg，30％)。ESI-MS：503.11。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-(5-(4-碘-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，63％收率)。ESI-MS：401.17。

实施例34

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：在0℃下，向4-碘-1H-吡唑(2.4g，12mmol)和三乙胺(1.85mL，13mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(1mL，12.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并再搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物溶于CH₃CN(70mL)中，加入(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.89g，10mmol)和Cs₂CO₃(3.9g，12mmol)。将反应混合物加热至回流12h。冷却反应后，过滤混合物，蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc和水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：2)，得到粗品(4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，53％)，将其用DCM(5mL)和TFA(5mL)处理。将反应混合物搅拌12小时。真空除去所有挥发物，将残余物进行HPLC纯化，得到4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺。

步骤2：向4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺的TFA盐(378mg，1mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg，1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.52mL，3mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(122mg，23％收率)。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到化合物L29(50mg，60％收率)。ESI-MS：420.13。

实施例35

3-(4-(5-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.31mmol)和1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑(50mg，0.37mmol)、DMF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到所需产物(82mg，70％收率)。ESI-MS：377.15。

步骤2：向步骤1的产物(100mg，0.266mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入10％Pd/C。将反应混合物在H₂气球下搅拌4h，然后过滤。除去有机溶剂，得到3-(4-(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(97mg，95％)。

步骤3：3-(4-(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.26mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入NIS(56mg)。将反应搅拌6小时，然后浓缩。将残余物进行HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(118mg，90％)。ESI-MS：507.19。

步骤4：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、3-(4-(5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(101mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到化合物L41(44mg，55％收率)。ESI-MS：405.19。

实施例36

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：向4-乙炔基-1H-吡唑(920mg，10mmol)和4-氯丁-1-醇(216mg，20mmol)在乙腈(25mL)中的悬浮液中加入K₂CO₃(4.1g，30mmol，3当量)和KI(166mg，1mmol，0.1当量)。将混合物在85℃和N₂保护下搅拌6小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将残余物通过色谱法纯化(DCM：MeOH 10：1)，得到1.3g的4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-醇，收率为80％。ESI-MS m/z 165.02[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下，向4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-醇(328mg，2mmol，1.0当量)在30mL DCM中的悬浮溶液中加入甲磺酰氯(310μL，4mmol，2.0当量)。然后滴加三甲胺(0.77mL，6mmol，3.0当量)。溶液在1分钟内变澄清。1小时后，蒸发溶剂，得到4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基甲磺酸酯，将其不经进一步纯化用于下一步骤反应。

步骤3：向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(137mg，0.5mmol)、4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基甲磺酸酯(61mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入KHCO₃(50mg)和KI(10mg)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，然后溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(80mg，60％)。

实施例37

(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

步骤1：(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，2mmol)的15ml DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷试剂(1.7g，4mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用硅藻土过滤。然后将滤液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。

步骤2：3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，1mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入来那度胺(285mg，1.1mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液用Na(OAc)₃BH(0.42g，2mmol)处理，并将所得悬浮液搅拌过夜。将溶剂用DCM稀释并用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。然后将残余物稀释于10mL DCM中，然后将2mL三氟乙酸加入到反应中并搅拌30分钟。真空除去溶剂，残留物经C18柱反相色谱法纯化，得到3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为无色油状物。

步骤3：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。合并纯化的级分，真空浓缩，重溶于H₂O中，冷冻并冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为白色粉末。LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：894.25，4.96min；计算值：894.29；>98％纯度。

实施例38

(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

步骤1：5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺的合成

将HATU(380mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)加入到Boc-5-氨基戊酸(110mg，0.5mmol)在3mL DMF中的溶液并搅拌。10分钟后，向反应中加入来那度胺(200mg，0.75mmol)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物通过C18柱反相色谱法纯化，得到5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺，为无色油状物。

反应2：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入5-氨基-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。合并纯化的级分，真空浓缩，重溶于H₂O中，冷冻并冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为白色粉末。

LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：922.26,5.39min；计算值：922.29；>98％纯度。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.74–7.67(m,2H),7.63–7.57(m,3H),7.54(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.38(d,J＝10.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.98(d,J＝10.9Hz,1H),4.45(d,J＝2.1Hz,2H),3.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.02–2.79(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.57–2.30(m,3H),2.21(d,J＝14.0Hz,1H),2.17–2.07(m,1H),2.06–1.88(m,3H),1.81–1.63(m,6H),1.60–1.46(m,1H),1.24(td,J＝13.8,3.9Hz,2H)。

实施例38

(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

步骤1：(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(236mg，1.29mmol)和3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，1.29mmol)在三乙胺(3mL)和DMF(3mL)中的溶液加入CuI(50mg，0.25mmol)和Pd(Ph₃P)₂Cl₂(90mg，0.13mmol)。将混合物在80℃和N₂气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中，分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

步骤2：3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

向(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将反应在H₂气氛下搅拌2小时。然后将混合物用硅藻土过滤，并真空除去溶剂。将残余物溶于10mL DCM和2mL三氟乙酸中。将反应搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物通过C18柱反相色谱法纯化，得到3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为无色油状物。

步骤3：(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-吲哚啉]-5'-甲酰胺的合成

将HATU(13.3mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到化合物A(20mg，0.029mmol)在0.5mL DMF中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入3-(4-(5-氨基戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.35mL，0.1M的DMSO溶液)。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶于3：1甲醇/水中，用三氟乙酸酸化，并通过反相制备型HPLC纯化。合并纯化的级分，真空浓缩，重溶于H₂O中，冷冻并冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为白色粉末。

LC-MS(ESI)m/z(M+H)⁺：893.19，6.12min；计算值(M+H)⁺：893.30；>98％纯度。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ7.78–7.66(m,3H),7.66–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.38–7.32(m,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),5.29(d,J＝10.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.46(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.41–3.33(m,2H),2.96–2.64(m,5H),2.50(qdd,J＝13.3,4.6,2.5Hz,1H),2.22–2.09(m,2H),2.02–1.84(m,3H),1.79–1.48(m,7H),1.48–1.35(m,2H),1.22(td,J＝13.7,4.0Hz,2H)。

实施例40

3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-氯苯基)-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂-2-基)乙炔基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在氮气下，向化合物S10(14.1mg，0.03mmol，1.0当量)、S8(18.1mg，0.045mmol，1.5当量)、Pd(PPh₃)₄(3.5mg，0.003mmol，0.1当量)和CuI(1.2mg，0.006mmol，0.2当量)在2mLDMF中的溶液中加入1.0mL三甲胺。将所得反应混合物在60℃下搅拌5h。冷却至室温后，将混合物通过HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-氯苯基)-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂-2-基)乙炔基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(16mg，70％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)8.35(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.44(m,5H),5.15(dd,J＝13.2Hz,J＝5.2Hz,1H),4.65(t,J＝7.2Hz,2H),4.53(d,J＝17.6Hz,1H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),4.39(q,J＝6.7Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.75(s,3H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.50(m,1H),2.30-2.21(m,2H),2.20-2.17(m,1H),2.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.86(s,3H)；UPLC-MS计算值C₃₉H₃₃ClN₉O₃S[M+1]⁺：742.21，实测值742.17。

实施例41

3-(4-(5-(4-((4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂-2-基)乙炔基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在氮气下，向化合物S9(14.1mg，0.03mmol，1.0当量)、S15(18.2mg，0.045mmol，1.5当量)、Pd(PPh₃)₄(3.5mg，0.003mmol，0.1当量)和CuI(1.2mg，0.006mmol，0.2当量)在2mLDMF中的溶液中加入1.0mL三甲胺。将所得反应混合物在60℃下搅拌5h。冷却至室温后，将混合物通过HPLC纯化，得到3-(4-(5-(4-((4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂-2-基)乙炔基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，为白色固体(14mg，63％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)8.26(s,1H),7.65-7.63(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.44(m,4H),5.36(d,J＝13.2Hz,1H),5.16(dd,J＝13.6Hz,J＝5.2Hz,1H),4.52-4.42(m,4H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.48(m,1H),2.23-2.17(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.92(s,3H),1.76-1.68(m,2H),1.40-1.30(m,2H)；UPLC-MS计算值C₃₈H₃₅ClN₉O₃S[M+1]⁺：732.23，实测值732.17。

实施例42

4-((3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的合成

在室温下，在圆底烧瓶中，将N,N-二异丙基乙胺(50mg)加入到4-((3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸(20mg)、HATU(20mg)和3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(50mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟并通过HPLC纯化，得到17mg的4-((3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-6-甲氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺，为TFA盐。ESI-MS计算值C₄₇H₅₄N₁₁O₁₀[M+H]⁺＝932.4；实测值：932.5。

实施例43

4-((2-(4-(((S)-3-苄基-6,9-二甲基-4H,6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成

步骤1：在0℃下，向4-碘-1H-吡唑(2.4g，12mmol)和三乙胺(1.85mL，13mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(1mL，12.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并再搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物溶于CH₃CN(70mL)中，加入(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.89g，10mmol)和Cs₂CO₃(3.9g，12mmol)。将反应混合物加热至回流12h。冷却反应后，过滤混合物，蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc和水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷：1：2)，得到粗品(4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，53％)，将其用DCM(5mL)和TFA(5mL)处理。将反应混合物搅拌12小时。真空除去所有挥发物，将残余物进行HPLC纯化，得到4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺。

步骤2：向4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁烷-1-胺的TFA盐(378mg，1mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg，1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.52mL，3mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(122mg，23％收率)。

步骤3：向Schlenk管中加入CuI(5.3mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(20mg)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(39.2mg，0.4mmol)、THF(4mL)和Et₃N(1mL)。将反应混合物在40℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物通过色谱法纯化(EtOAc)，得到粗产物，将其溶于THF中，并加入TBAF的THF(1M，0.2mL)溶液。5分钟后，蒸发反应混合物，将残余物进行HPLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，60％收率)。ESI-MS：420.13。

步骤4：向Schlenk管中加入CuI(3.8mg)、Pd(Ph₃P)₂Cl₂(7mg)、(S)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4H,6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑[3,4-c][1,4]氧氮杂(20mg，0.05mmol)以及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(42mg，0.1mmol)、THF(2mL)和Et₃N(0.5mL)。将反应混合物在70℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc和盐水处理。分离有机层，干燥，并蒸发。将残余物进行HPLC纯化，得到标题化合物(14g，38％收率)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.23-7.18(m,3H),7.02-6.98(m,2H),5.05(dd,J＝12.3,5.2Hz,1H),4.82(d,J＝15.6Hz,1H),4.66-4.61(m,1H),4.60(d,J＝15.6Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),4.14(d,J＝15.7Hz,1H),4.04(d,J＝15.4Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),2.93–2.60(m,6H),2.14-2.09(m,1H),2.06–1.91(m,2H),1.64-1.59(m,5H)。ESI-MS：729.20。

应理解，前述实施方案和示例并非旨在限制在本公开的范围的任何方面中，并且本文提出的权利要求旨在涵盖所有实施方案和示例，无论是否在本文中明确呈现。

本文引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入。

Claims (81)

1.具有式I的化合物：

及其盐或溶剂化物，

其中：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、-OC(＝O)-、 组成的组；

其中的-N(R^2b)-与L连接；的-O-与L连接；-OC(＝O)-的-C(＝O)-与L连接；

并且和的碳原子与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A不存在：或者

A是亚杂芳基；

W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

r是0、1、2或3；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

B选自由以下组成的组：

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

G选自由-C(R^16d)＝和–N＝组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16d选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，

条件是该化合物不是表6中的任何一种化合物。

2.权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、组成的组，其中的-N(R^2b)-与L连接；的-O-与L连接；并且

B选自由B-1a、B-2和B-3组成的组。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中X是-C≡C-。

4.权利要求1或2所述的化合物，其中X是-N(H)-。

5.权利要求1所述的化合物，其中X选自由组成的组，其中的碳原子与L连接。

6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是C_1-12亚烷基。

7.权利要求6所述的化合物，其中L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

8.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是3元至12元亚杂烷基。

9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

L是-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-；

o是1、2或3；

p是0、1、2、3、4或5；并且

q是1、2或3。

10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

-CH₂OCH₂CH₂-

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-

-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-，

-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-，和

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

11.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：

L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-；并且

A不存在。

12.权利要求11所述的化合物，其中W是亚苯基。

13.权利要求12所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

14.权利要求11所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。

15.权利要求14所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

16.权利要求11所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。

17.权利要求16所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

18.权利要求11所述的化合物，其中W是亚杂环基。

19.权利要求18所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

20.权利要求11所述的化合物，其中W是亚环烷基。

21.权利要求20所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

22.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：

L是-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-；并且

A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组。

23.权利要求22所述的化合物，其中W是亚苯基。

24.权利要求23所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

25.权利要求22所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。

26.权利要求25所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

27.权利要求22所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。

28.权利要求27所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

29.权利要求22所述的化合物，其中W是亚杂环基。

30.权利要求29所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

31.权利要求22所述的化合物，其中W是亚环烷基。

32.权利要求29所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：

33.权利要求22-32中任一项所述的化合物，其中A是5元亚杂芳基。

34.权利要求33所述的化合物，其中A是选自由以下组成的组的5元亚杂芳基：

35.权利要求22-32中任一项所述的化合物，其中A是6元亚杂芳基。

36.权利要求35所述的化合物，其中A是：

37.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：

L是-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-；

r是0、1或2；

u是1、2或3；并且

v是1、2或3。

38.权利要求37所述的化合物，其中W选自由亚苯基和亚杂芳基组成的组。

39.权利要求38所述的化合物，其中W是5元亚杂芳基。

40.权利要求38所述的化合物，其中W是6元亚杂芳基。

41.权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-和-N(R^2c)-组成的组。

42.权利要求41所述的化合物，其中Y是-C≡C-。

43.权利要求41所述的化合物，其中Y是-CH₂-。

44.权利要求41所述的化合物，其中Y是-O-。

45.权利要求41所述的化合物，其中Y是-N(H)-。

46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-1a。

47.权利要求46所述的化合物，其中：

A¹选自由-C(R^16a)＝和-N＝组成的组；并且

R^16a选自由氢和卤素组成的组。

48.权利要求46或47所述的化合物，其中：

A²选自由-C(R^16b)＝和-N＝组成的组；并且

R^16b选自由氢和卤素组成的组。

49.权利要求46-48中任一项所述的化合物，其中：

A³选自由-C(R^16c)＝和-N＝组成的组；并且

R^16c选自由氢和卤素组成的组。

50.权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中Z是-CH₂-。

51.权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中Z是-C(＝O)-。

52.权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中R⁵是氢。

53.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-2或B2a。

54.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中B是B-3。

55.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式II：

56.权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵是氢。

57.权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-CH₂-。

58.权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-C(＝O)-。

59.权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自由-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)CH₂O-和-N(H)C(＝O)CH₂N(H)-组成的组。

60.权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y不存在。

61.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式III：

62.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式IIIa：

63.权利要求55-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X选自由-N(H)-、组成的组。

64.权利要求55-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C_1-12亚烷基。

65.权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-和-CH₂(CH₂)₆CH₂-组成的组。

66.权利要求55-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至20元亚杂烷基。

67.权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

L选自由-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-和-(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-组成的组；

o是2或3；

p是0、1、2、3、4、5、6或7；

q是2或3；

r是2、3或4；

s是3、4或5；并且

t是2或3。

68.权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-，

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-，和

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-。

69.权利要求55-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-。

70.权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是亚苯基。

71.权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是5元亚杂芳基。

72.权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是6元亚杂芳基。

73.权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

74.权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

L选自由以下组成的组：

Q³选自由-O-、-S-和-N(R⁶)-组成的组；并且

R⁶选自由氢和C_1-4烷基组成的组。

75.权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：

76.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表1-5中的任意一个的化合物中的一种或多种。

77.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表1的化合物中的一种或多种。

78.制备具有式IX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

所述方法包括：

(1)使具有式I的化合物与具有式X的化合物缩合：

其中：

B选自由以下组成的组：

X选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(R^2b)-与L连接并且的-O-与L连接

L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-和-(CH₂)_r-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-组成的组；

A不存在：或者

A是亚杂芳基；

W选自由亚苯基、亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

r是0、1、2或3；

u是0、1、2或3；

v是1、2、3或4；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

B选自由以下组成的组：

A¹选自由-C(R^16a)＝和–N＝组成的组；

A²选自由-C(R^16b)＝和–N＝组成的组；

A³选自由-C(R^16c)＝和–N＝组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；

R⁵选自由氢、甲基和氟组成的组；

R^16a选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；

R^16b选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组；并且

R^16c选自由氢、卤素和C_1-4烷基组成的组，

条件是具有式I的化合物不是表6的任何化合物，

式X为：

T-X³ X

其中：

T是靶蛋白抑制剂的一价基团；

X³选自由-C(＝O)OH和-LG组成的组；并且

LG是离去基团，

(2)分离具有式IX的化合物。

79.制备具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中：

T选自由以下组成的组：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；

所述方法包括：

(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式II的化合物反应：

其中R⁷选自由-Cl和-OH组成的组，

式II为：

其中：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2a、R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；以及

(2)分离具有式VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

80.制备具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中：

T选自由以下组成的组：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

所述方法包括：

(1)使选自由以下组成的组的化合物与具有式III的化合物反应：

其中R⁷选自由-Cl和-OH组成的组，

式III为：

其中：

X选自由-N(R^2a)-、组成的组；

其中的-N(H)-与L连接并且的-O-与L连接；

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的苯基、任选取代的5元杂芳基和任选取代的6元杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及

(2)分离具有式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

81.制备具有式XXXI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：

其中：

B选自由以下组成的组：

R^1a选自由任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-N(H)R^3c组成的组；

Q¹是＝CH-并且Q²是-N＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-CH＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-N＝；

R^3c选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；

X是-C(＝O)N(H)-；

其中-C(＝O)N(H)-的氮原子与L连接，

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；

条件是当B为B-2时Y不存在，

所述方法包括：

(1)使具有式XXXII的化合物与具有式XI的化合物反应，例如缩合：

其中：

R^1a选自由任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-N(H)R³组成的组；

Q¹是＝CH-并且Q²是-N＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-CH＝；或者

Q¹是＝N-并且Q²是-N＝；

R^3c选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；

R^7a选自由氯和-OR^7b组成的组；并且

R^7b是氢，

式XI为：

其中：

B选自由以下组成的组：

L选自由亚烷基、亚杂烷基和-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-组成的组；

W选自由任选取代的亚苯基、任选取代的5元亚杂芳基和任选取代的6元亚杂芳基组成的组；

m是0、1、2、3、4、5、6或7；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Y选自由-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(＝O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-组成的组；或者

Y不存在；

其中，-N(R^2e)C(＝O)CH₂O-和-N(R^2e)C(＝O)CH₂N(R^2f)-的甲酰胺氮原子和-C(＝O)N(R^2d)-的碳原子与L连接；

R^2c、R^2d、R^2e和R^2f各自独立地选自由氢和C_1-4烷基组成的组；

Z选自由-CH₂和-C(＝O)-组成的组；并且

R⁵选自由氢和氟组成的组；

条件是当B为B-2时Y不存在，

以及

(2)分离具有式XXXI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。