CN110357850A - 一种含硫杂环化合物的制备方法 - Google Patents

一种含硫杂环化合物的制备方法 Download PDF

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孙国栋
王仲清
曾洁滨
袁希
罗忠华
黄芳芳
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Abstract

本发明提供一种含硫杂环化合物的制备方法，属于医药化工领域；所述方法可用3,4‑二氟‑2‑甲基苯甲酸与脱水试剂反应，然后处理得到3,4‑二氟‑2‑甲基苯甲酸乙酯；再加入溴化试剂、引发剂反应，反应完毕，后处理得到3,4‑二氟‑2‑溴甲基苯甲酸乙酯；再与二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸反应，经水解后再与路易斯酸反应，得到终产品。本发明提供的分析方法能够有效制备所需的含硫化合物，为进一步制备目标化合物提供有利条件。本发明具有产物纯度高，收率高，操作简单等优点。

Description

一种含硫杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及含硫杂环的制备方法。
背景技术
Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，baloxavir marvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的Sakigake(先驱)药物。
Baloxavir Marvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
WO2017221869公开了制备方法，制备方法涉及需要在低温条件下进行(-40℃)，和对空气敏感试剂如正丁基锂；还用到恶臭的易制毒管制品苯硫酚，且不易保存，放大生产困难较大。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到中间体和目标化合物。
本发明在避免了使用超低温反应(-40℃)，反应条件温和，无需特殊设备；避免使用属于国家管制品且具有恶臭气味的苯硫酚，而是用对空气稳定，并且廉价易得的二苯二硫醚作为原料，反应收率可以达到90％以上，适合工业化放大生产，很大程度的解决了使用苯硫酚而存在的一系列问题。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种S-033188中间体含硫杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(3)将3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)溶于有机溶剂和水中，加入二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸，在一定温度反应，得到式Ⅳ所示化合物；和
(4)将步骤(3)中得到的式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂和水中，加入碱，在一定温度反应，完毕调节PH值，得到式Ⅴ所示化合物；
反应化学式如下：
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种S-033188中间体含硫杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(3)将3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)溶于有机溶剂和水中，加入二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸，在一定温度反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(4)将步骤(3)中得到的式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂和水中，加入碱，在一定温度反应，完毕调节PH值，得到式Ⅴ所示化合物；和
(5)将步骤(4)中得到的式Ⅴ所示化合物与路易斯酸混合，在一定温度反应，完毕加水，得到式Ⅵ所示化合物；
反应化学式如下：
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种S-033188中间体含硫杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(式Ⅰ)、脱水试剂和有机溶剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，后处理得到3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(式Ⅱ)；
(2)将步骤(1)中得到的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(式Ⅱ)，加入溴化试剂、引发剂和有机溶剂反应，反应完毕，后处理得到3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)；
(3)将步骤(2)中得到的3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)溶于有机溶剂和水中，加入二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸，在一定温度反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(4)将步骤(3)中得到的式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂和水中，加入碱，在一定温度反应，完毕调节PH值，得到式Ⅴ所示化合物；
(5)将步骤(4)中得到的式Ⅴ所示化合物与路易斯酸混合，在一定温度反应，完毕加水，得到式Ⅵ所示化合物；
反应化学式如下：
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的溶剂可为C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的脱水试剂可为二氯亚砜、草酰氯、乙酰氯、氯气、三光气、浓盐酸、浓硫酸等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度约为20℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度优选60℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的溶剂可为C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、氯苯、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、乙二醇、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的溴化试剂可为二溴海因、液溴、NCS、NIS等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的引发剂为过氧化二苯甲酰、AIBN等自由基引发剂等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(式Ⅱ)与溴化试剂的摩尔比约为1:0.5～1:5。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的溶剂可为C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、C2-C6的烷、乙腈、甲苯、DMF、四氢呋喃等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的有机溶剂与水的体积比约为1:0～1:2。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的有机溶剂与水的体积比优选为1:0～1:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的还原剂为锌粉、铁粉、镁粉、氯化亚锡等活泼金属或低价态的金属盐或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的路易斯酸可为无水氯化铁、氯化镁、氯化铝、氯化锌、氯化铜、氯化钴、BF3·Et2O等或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的路易斯酸与还原剂的摩尔比约为1:0.2～1:3。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的一定温度约为-20℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的碱可为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、磷酸锂等或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的溶剂可为C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的溶剂与水的体积比约为1:10～10:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的PH值可为3～7。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(5)中的式Ⅴ所示化合物与路易斯酸的摩尔比约为1:1～1:10。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(5)中的路易斯酸可为多聚磷酸、三氯化铝、氯化锌、氯化铁，或其混合物等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(5)中的温度约为30℃～130℃。
术语定义
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除另有声明，所用试剂和溶剂均来源于商业可获得途径，所有实验溶剂均为工业级。除另有声明，收率均以重量计算且未经修正。
实施例1
化合物Ⅱ的合成操作：
100ml单口瓶中加入5.00g 3,4-二氟-2-甲基苯甲酸和25mL，室温溶清后，滴加5.18g二氯亚砜，滴完升温至80℃反应5小时；
反应完毕，降至40℃，减压蒸干，得到深灰色油状物5.71g，纯度96.61％，收率98.28％。
化合物Ⅱ的结构式：
GC-MS:M＝200.10
实施例2
化合物Ⅲ的合成操作：
100ml单口瓶中依次加入5.71g化合物Ⅱ，二氯甲烷(50mL)，NBS(5.58g)和过氧化二苯甲酰(0.11g)，搅拌升温至50℃回流反应，保温反应24小时；
反应完毕，降至室温，加入水洗涤减压蒸干，得到淡黄色半固体产物7.96g，纯度96.88％，收率100％。
化合物Ⅲ的结构式：
实施例3
化合物Ⅳ的合成操作：
向250ml单口瓶中加入PhS-SPh(二苯二硫醚)3.02g，乙腈64mL，水16mL，锌粉3.61g，置于低温槽中冷却至-5℃，搅拌10min，再加入无水氯化铁4.48g，-5℃下搅拌10min，升至室温反应，搅拌3h，再室温下加入化合物Ⅲ7.96g，继续搅拌3h；
反应完毕，过滤滤去固体，用10mLx3的乙酸乙酯洗涤，滤液45℃下蒸干，得到淡黄色油状物加入30mL水，用30mLx2乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃下旋干，得到黄色油状物7.91g，纯度92.20％，收率90％。
化合物Ⅳ的结构式：
实施例4
化合物Ⅴ的合成操作:
250ml单口瓶中加入8.79g化合物Ⅳ，氢氧化钾(2.40g)，异丙醇(50mL)和水(50mL)，搅拌下升温至80℃回流反应，保温反应2小时；
反应完毕，蒸干，补加100mL水，用2mol/L盐酸水溶液调pH至4-5，然后用100mL乙酸乙酯萃取，有机相蒸干得到黄色固体7.82g，纯度95.03％，收率97.87％。
化合物Ⅴ的结构式：
LC-MS:[M-1]＝279.00
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(ddd,J＝8.7,5.0,1.7Hz,1H),7.47–7.28(m,2H),7.30–7.17(m,3H),7.20–6.97(m,1H),4.60(s,2H).
实施例5
化合物Ⅵ的合成操作：
250ml单口瓶中加入7.00g化合物Ⅴ和50.53g多聚磷酸，升温至100℃搅拌反应，保温反应12小时；
反应完毕，降至60℃，加入100mL水，搅拌均匀后再继续降温至室温。室温搅拌2小时后过滤，用水洗涤滤饼至滤液pH为中性。烘干得6.30g棕色固体，纯度93.98％，收率90.31％。
化合物Ⅵ的结构式：
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种含硫杂环化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(式Ⅰ)、脱水试剂和有机溶剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，后处理得到3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(式Ⅱ)；
(2)将步骤(1)中得到的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(式Ⅱ)，加入溴化试剂、引发剂和有机溶剂反应，反应完毕，后处理得到3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)；
(3)将步骤(2)中得到的3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯(式Ⅲ)溶于有机溶剂和水中，加入二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸，在一定温度反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(4)将步骤(3)中得到的式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂和水中，加入碱，在一定温度反应，完毕调节PH值，得到式Ⅴ所示化合物；
(5)将步骤(4)中得到的式Ⅴ所示化合物与路易斯酸混合，在一定温度反应，完毕加水，得到式Ⅵ所示化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水试剂为二氯亚砜、草酰氯、乙酰氯、氯气、三光气、浓盐酸或浓硫酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂包括C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、氯苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙二醇、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或其混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的还原剂包括锌粉、铁粉、镁粉、氯化亚锡或低价态的金属盐。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的路易斯酸包括无水氯化铁、氯化镁、氯化铝、氯化锌、氯化铜、氯化钴、BF3·Et2O，或它们的混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述的有机溶剂包括C1-C6的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯或其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述的有机溶剂与水的体积比约为1:10～10:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述的路易斯酸包括选多聚磷酸、三氯化铝、氯化锌、氯化铁，或它们的混合物。
9.一种化合物，结构式如下：
10.制备权利要求9所示化合物的方法，将3,4-二氟-2-溴甲基苯甲酸乙酯溶于有机溶剂和水中，加入二苯二硫醚、还原剂和路易斯酸，在一定温度反应，得到权利要求10所示化合物。
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