CN111484524B - 一种维生素a乙酸酯中间体c15及维生素a乙酸酯的制备方法 - Google Patents

一种维生素a乙酸酯中间体c15及维生素a乙酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种维生素A乙酸酯中间体C15及维生素A乙酸酯的制备方法。该方法以1‑卤代‑2‑甲基‑4‑乙酰氧基‑2‑丁烯为原料，和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，然后和β‑环柠檬醛经Wittig反应、碱性条件下水解酯基、酸化得到相应的卤代物，再一次和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备C15。利用所得C15于碱性条件下和2‑甲基‑4‑乙酰氧基‑2‑丁烯醛经Wittig反应可制备维生素A乙酸酯。本发明方法反应类型单一，反应条件易于操作和实现，操作安全环保，后处理简单，成本较低；反应活性强，反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高。

Description

一种维生素A乙酸酯中间体C15及维生素A乙酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素A乙酸酯中间体C15及维生素A乙酸酯的制备方法，属于精细化工与医药技术领域。
背景技术
维生素A及其衍生物是一类重要的药品和饲料添加剂，最常用的维生素A衍生物是维生素A乙酸酯。维生素A乙酸酯，又名维生素A醋酸酯、视黄醇乙酸酯、乙酸维生素A，CAS号为127-47-9，是一种浅黄色固体粉末，流动性好。维生素A乙酸酯的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000011
维生素A乙酸酯
维生素A乙酸酯具有多种重要的生理功能，是视力系统、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育必需的营养成份。维生素A乙酸酯在许多生命活动过程中，比如视觉产生、生长、发育、分化、代谢以及形态形成等都起着重要的作用，可用于治疗夜盲症、眼干燥症、角膜软化症和皮肤干燥症等。现代流行病学调查表明，维生素A乙酸酯是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，不仅用于治疗维生素A缺乏症和多种皮肤疾病，而且还对许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有显著的疗效。人们已经认识到维生素A乙酸酯的巨大潜力，目前维生素A乙酸酯已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。
目前制备维生素A乙酸酯主要采用以下三条不同的技术路线。
第一、Roche公司的C14+C6路线(Roche法)：
该合成路线以Grignard反应为特征，由β-紫罗兰酮为起始原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢共六步反应完成全反式维生素A乙酸酯的合成。该法尽管能得到维生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料达50多种，反应步骤长；设备种类多，反应条件要求苛刻，固定投资大；反应为串联反应，不易于生产控制；主要中间体六碳醇的生产存在较大的安全隐患。
第二、Rhone-Poulenc公司的合成路线：
该路线以砜类化合物中间体为特征，Chabardes等人将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酰基得到维生素A乙酸酯。该工艺是典型的串联反应，由β-紫罗兰酮出发，先经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化以及Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮；再经一次Reformatsky反应制得二十碳酯，将其还原得到维生素A乙酸酯。该路线的瓶颈在于主要中间体C15醛、C18酮、C20酯都要经过条件苛刻的高真空分子蒸馏进行提纯，产量小，难以实现规模化生产。
第三、BASF公司的C15+C5路线：
该路线系BASF公司的Pommer等人于50年代开发的，以Wittig反应为特征，早期是将醇类化合物先转变为卤化物再制备其Wittig膦盐；后期由Sarneeki等人直接以乙烯基-β-紫罗兰醇与Ph3PHX复合物，或分别与Ph3P和HX作用得到氯、溴、碘或硫酸氢盐，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF等。该法路线短、收率高，有进一步取代Roche法的趋势，但操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。
近来人们对于维生素A乙酸酯的合成研究主要集中于对上述第三条路线的改进方面。PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中国专利文献CN101318975A、CN101219983 A和CN102190565 A均报道了使用C14醛和C1进行Wittig反应，经过步骤繁琐的后处理，得到C15膦酸酯，收率介于80-92％，但是实际收率一般低于80％，C15膦酸酯必须经过彻底干燥或者处理后(CN1097414A)方能用于第二步Wittig反应。CN102180774A报道了C15膦酸酯和C5醛进行Wittig反应制备维生素A乙酸酯，单步收率为81％。反应过程描述为以下合成路线1。
Figure BDA0001958386900000021
合成路线1
上述C14醛作为制备维生素A乙酸酯的关键中间体，其制备方法主要有β-紫罗兰酮-硫叶立德法、β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法和三甲基环己酮-乙炔法。
美国专利文献US4044028采用β-紫罗兰酮-硫叶立德法，使用β-紫罗兰酮与三甲基巯盐于碱作用下，通过环化反应得到环氧化合物中间体，然后经开环、重排制备C14醛，该方法所用原料价格高，三甲基巯盐反应后产生的二甲硫醚具有恶臭性，操作环境差，环保性差，所得C14醛成本高，不利于实现工业化。反应过程描述为以下合成路线2。
Figure BDA0001958386900000031
合成路线2
β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法是利用β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯于甲醇钠作用下通过Darzens缩合反应得到环氧化合物中间体，然后水解脱羧、重排制备C14醛，该方法所用原料价格较高，原子经济性低，反应收率低，废水量大，产品价格高，不具备工业化放大优势。反应过程描述为以下合成路线3。
Figure BDA0001958386900000032
合成路线3
中国专利文献CN101481344A使用三甲基环己酮-乙炔法，利用原料2,2,6-三甲基环己酮与乙炔于氨基锂作用下，低温乙炔化得到2,2,6-三甲基-1-乙炔基-1-环己醇，然后于复合催化体系下重排得到(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛和(2,2,6-三甲基亚环己基)乙醛的C11醛混合物，再与丙醛经羟醛缩合反应、重排制备C14醛。尽管该方法收率较高，但是乙炔化反应需要氨基锂和低温操作，安全操作性差，成本较高，所得C11醛含有同分异构体，和丙醛羟醛缩合后得到两种C14醛的混合物，需要经重排制备所需结构的C14醛，操作繁琐，不利于工业化生产。以上过程描述为以下合成路线4。
Figure BDA0001958386900000033
Figure BDA0001958386900000041
合成路线4
综上所述，尽管维生素A乙酸酯的C15+C5路线具有一定的工业化价值，但是所用C14或C15中间体制备过程繁琐，后处理复杂，操作安全性差，反应条件较苛刻，成本高，原子经济性差，废水量大，不环保，收率和纯度低，因此开发优化维生素A乙酸酯中间体对于维生素A乙酸酯的工业化生产具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，维生素A乙酸酯中间体C15即一种C15含磷化合物，具体为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻、3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻或3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二酯。本发明还提供一种由上述维生素A乙酸酯中间体C15制备维生素A乙酸酯的方法。本发明方法反应类型单一，反应条件易于操作和实现，操作安全环保，后处理简单，成本较低；反应活性强，反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：1-卤代-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯；其中，式Ⅱ化合物结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅲ化合物：1-Y取代基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯；其中，式Ⅲ化合物结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅳ化合物：β-环柠檬醛；
式Ⅴ化合物：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯；其中，式Ⅴ化合物结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅵ化合物：3-甲基-5-卤代-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯；
式Ⅶ化合物：维生素A乙酸酯中间体C15；即，3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻、3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻或3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二酯；
式Ⅷ化合物：2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛；其中，式Ⅷ化合物结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅰ化合物：维生素A乙酸酯。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅶ所示维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备式Ⅲ化合物；
Figure BDA0001958386900000051
式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；式Ⅲ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR)2，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，取代基X1与式Ⅱ化合物结构式中的取代基X相同，Ph代表苯；
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应，然后经酸化得到式Ⅴ化合物；
Figure BDA0001958386900000052
(3)通过使式Ⅴ化合物水解、酸化制得式Ⅵ化合物；
Figure BDA0001958386900000053
式Ⅵ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；
(4)通过使式Ⅵ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备得到维生素A乙酸酯中间体C15(Ⅶ)；
Figure BDA0001958386900000054
式Ⅶ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR1)2，取代基R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；取代基X3与式Ⅵ化合物结构式中取代基X2相同，Ph代表苯。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂A中或无溶剂下进行的。
优选的，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(5-12):1。
优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.3):1。
优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯。
优选的，所述取代反应温度为20-140℃；进一步优选的，三苯基膦与式Ⅱ化合物的取代反应温度为50-80℃，亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的取代反应温度为90-120℃。所述取代反应时间为2-8小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应是于溶剂B中、碱1存在下进行的；然后于水和萃取剂的存在下，经酸化得到式Ⅴ化合物。
优选的，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1，进一步优选的，所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
优选的，所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1，进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-30-50℃；进一步优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-10-10℃。所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应时间为0.5-3小时，进一步优选为1-2小时。
优选的，所述萃取剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂与式Ⅳ化合物的质量比为(4-20):1；进一步优选的，所述萃取剂与式Ⅳ化合物的质量比为(4-10):1；所述萃取剂和水的质量比为0.9-1.2:1。
优选的，所述酸化所用酸化试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸化试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；进一步优选的，使用酸化试剂调节体系的pH值为4.0-7.0。
优选的，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应包括步骤：将溶剂B1和式Ⅲ化合物混合得混合液；向混合液中同时分别滴加碱1溶液、式Ⅳ化合物溶液，滴毕后，于-30-50℃下进行反应；所述碱1溶液是将碱1溶于溶剂B2中得到，所述式Ⅳ化合物溶液是将式Ⅳ化合物溶于溶剂B3中得到，所述溶剂B1、溶剂B2、溶剂B3和溶剂B相同，溶剂B1、溶剂B2和溶剂B3的总质量和与溶剂B的质量相同，溶剂B1、溶剂B2和溶剂B3的质量比为5:1-4:1-4。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、碱2的存在下，式Ⅴ化合物发生水解反应；然后于酸存在下，经酸化制备得到式Ⅵ化合物。
优选的，所述溶剂C为甲基叔丁基醚，异丙基甲基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式Ⅴ化合物的质量比为(3-12):1。
优选的，所述碱2是使用质量浓度为10-30％的碱的水溶液；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一或组合；所述碱2与式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):1，进一步优选的，所述碱2与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
优选的，所述水解反应温度为-10-70℃；进一步优选的，所述水解反应温度为0-50℃；最优选的，所述水解反应温度为10-30℃。所述水解反应时间为1-6小时，优选为2-4小时。
优选的，所述酸为质量浓度为20-50％的盐酸或氢溴酸水溶液；所述酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.2-1.5):1。
优选的，所述酸化反应温度为-10-60℃；进一步优选的，所述酸化反应温度为0-40℃；最优选的，所述酸化反应温度为10-30℃。所述酸化反应时间为1-6小时，优选为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中，式Ⅵ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂D中进行的。
优选的，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂D与式Ⅵ化合物的质量比为(3-10):1。
优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯。
优选的，所述取代反应温度为20-140℃；进一步优选的，所述三苯基膦与式Ⅵ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的取代反应温度为90-120℃。所述取代反应时间为2-8小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中的取代反应、步骤(2)中式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应、步骤(4)中的取代反应均是在惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
利用上述所得维生素A乙酸酯中间体C15(Ⅶ)制备维生素A乙酸酯(Ⅰ)的方法，包括步骤：通过使式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物反应；然后经酸化制备得到维生素A乙酸酯(Ⅰ)；
Figure BDA0001958386900000071
根据本发明优选的，式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应是于溶剂E中、碱3存在下进行的；然后于水和萃取剂1的存在下，经酸化得到维生素A乙酸酯(Ⅰ)。
优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂E与式Ⅷ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述碱3为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
优选的，所述式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
优选的，所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应温度为-30-50℃，进一步优选的，所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应温度为-10-10℃。所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应时间为0.5-3小时，优选为1-2小时。
优选的，所述萃取剂1为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂1与式Ⅷ化合物的质量比为(4-20):1；优选的，所述萃取剂1与式Ⅷ化合物的质量比为(4-10):1；所述萃取剂1和水的质量比为0.9-1.2:1。
优选的，所述酸化所用酸化试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸化试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；进一步优选的，使用酸化试剂调节体系的pH值为4.0-7.0。
优选的，式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应包括步骤：将溶剂E1和式Ⅶ化合物混合得混合液；向混合液中同时分别滴加碱3溶液、式Ⅷ化合物溶液，滴毕后，于-30-50℃下进行反应；所述碱3溶液是将碱3溶于溶剂E2中得到，所述式Ⅷ化合物溶液是将式Ⅷ化合物溶于溶剂E3中得到，所述溶剂E1、溶剂E2、溶剂E3和溶剂E相同，溶剂E1、溶剂E2和溶剂E3的总质量和与溶剂E的质量相同，溶剂E1、溶剂E2和溶剂E3的质量比为5:1-4:1-4。
根据本发明优选的，所述式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应是在惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)步骤(2)中，酸化结束后，所得反应液静置分层，所得水相用有机溶剂萃取，合并有机相，蒸馏有机相回收有机溶剂后，减压蒸馏得到式Ⅴ化合物；
(2)步骤(3)中，酸化结束后，所得反应液静置分层，所得水相用有机溶剂萃取，合并有机相，蒸馏有机相回收有机溶剂后，不经减压蒸馏直接用于下一步骤；
(3)利用维生素A乙酸酯中间体C15(Ⅶ)制备维生素A乙酸酯(Ⅰ)的步骤中，酸化结束后，所得反应液静置分层，所得水相用有机溶剂萃取，合并有机相；向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，然后过滤，滤液回收有机溶剂后，得到式I化合物。
本发明反应过程描述为以下反应路线5：
Figure BDA0001958386900000091
反应路线5
其中，式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；式Ⅲ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR)2，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，取代基X1与式Ⅱ化合物结构式中的取代基X相同，Ph代表苯；式Ⅵ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；式Ⅶ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR1)2，取代基R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；取代基X3与式Ⅵ化合物结构式中取代基X2相同，Ph代表苯。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提出了一种维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，该方法以1-卤代-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯为原料，和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，然后和β-环柠檬醛经Wittig反应、碱性条件下水解酯基、酸化得到相应的卤代物，再一次和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备维生素A乙酸酯中间体C15。利用本发明方法所得维生素A乙酸酯中间体C15于碱性条件下，和2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛经Wittig反应可制备维生素A乙酸酯。
2、本发明反应路线简便，本路线涉及两次烯丙基位卤素的SN2反应、一次乙酸酯的水解、一次烯丙基醇的卤代、两次Wittig反应，烯丙基位卤素易于发生SN2反应，膦的亲核取代能力高，并且该反应为所设计单元反应中唯一可以进行的反应位点，SN2反应易于进行；Wittig反应所涉及的Wittig试剂反应活性高，为常见Wittig反应。本发明所涉及反应均属于经典反应，反应活性强，反应条件易于控制，反应选择性高，原子经济性高，目标产物纯度和收率高，维生素A乙酸酯中间体C15的收率可达85.3％，由维生素A乙酸酯中间体C15制备维生素A乙酸酯的收率可达91.9％。
3、本发明不使用价格较高的β-紫罗兰酮，成本低；避免利用操作安全性差的氨基锂和乙炔气体，不必使用超低温工作条件，并且反应过程中废水产生量少，反应条件易于操作和实现，操作安全环保；并且本发明后处理简单；另外利用副产的三苯基氧化膦可以回收三苯基膦，有利于绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料1-溴-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯和2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛，新发药业有限公司有售；其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020 PLUS；液相检测：利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为LC-20AT，色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm)，流动相为甲醇:水＝3:2体积比，检测波长为320nm。
实施例1：式Ⅲ1化合物的制备
式Ⅲ1化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000101
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克乙腈，41.5克(0.2摩尔)1-溴-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(Ⅱ1)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，60-65℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到89.2克式Ⅲ1化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为2.63克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.7％。
实施例2：式Ⅲ2化合物的制备
式Ⅲ2化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000111
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克乙腈，34.1克(0.21摩尔)1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(Ⅱ2)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，70-75℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到77.8克式Ⅲ2化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为4.46克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.5％。
实施例3：式Ⅲ3化合物(2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯基膦酸二乙酯)的制备
式Ⅲ3化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000112
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入41.5克(0.2摩尔)1-溴-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(Ⅱ1)，41.6克(0.25摩尔)亚磷酸三乙酯，105-110℃搅拌反应4小时(利用乙醇回收生成的副产物溴乙烷)，冷却至70-75℃，更换为减压蒸馏装置，回收过量亚磷酸三乙酯后，进一步减压蒸馏(110-120℃/1-2mmHg)得到49.6克2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯基膦酸二乙酯(Ⅲ3)，收率为93.9％，气相纯度99.2％。
实施例4：式Ⅲ4化合物(2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯基膦酸二甲酯)的制备
式Ⅲ4化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000113
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入41.5克(0.2摩尔)1-溴-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(Ⅱ1)，31.1克(0.25摩尔)亚磷酸三甲酯，100-105℃搅拌反应4小时(利用甲醇回收生成的副产物溴甲烷)，冷却至70-75℃，更换为减压蒸馏装置，回收过量亚磷酸三甲酯后，进一步减压蒸馏(110-120℃/1-2mmHg)得到43.8克2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯基膦酸二甲酯(Ⅲ4)，收率为92.2％，气相纯度99.3％。
实施例5：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，47.0克(0.1摩尔)实施例1方法所得式Ⅲ1化合物，冷却，保持-5℃～0℃之间，同时分别滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，16.0克(0.105摩尔)β-环柠檬醛(Ⅳ)和30克N,N-二甲基甲酰胺的溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.3克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，收率为92.7％，气相纯度99.5％。
实施例6：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，42.5克(0.1摩尔)实施例2方法所得式Ⅲ2化合物，冷却，保持0℃～5℃之间，同时分别滴加5.9克(0.11摩尔)固体甲醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，16.0克(0.105摩尔)β-环柠檬醛(Ⅳ)和30克N,N-二甲基甲酰胺的溶液，1小时滴加完毕，此后，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克乙酸乙酯，30％盐酸酸化直至体系pH值为6.0-7.0，静置分层，水相以乙酸乙酯萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.1克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，收率为92.0％，气相纯度99.7％。
实施例7：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲苯，26.5克(0.1摩尔)实施例3方法所得式Ⅲ3化合物，冷却，保持-5℃～0℃之间，同时分别滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和30克甲苯溶液，16.0克(0.105摩尔)β-环柠檬醛(Ⅳ)和30克甲苯溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克甲苯，30％氯化铵水溶液酸化直至体系pH值为6.0-7.0，静置分层，水相以甲苯萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收甲苯后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.0克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，收率为91.6％，气相纯度99.2％。
实施例8：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，23.6克(0.1摩尔)实施例4方法所得式Ⅲ4化合物，冷却，保持-10℃～-5℃之间，同时分别滴加12.3克(0.11摩尔)叔丁醇钾和20克N,N-二甲基甲酰胺溶液，16.0克(0.105摩尔)β-环柠檬醛(Ⅳ)和20克N,N-二甲基甲酰胺的溶液，1小时滴加完毕，此后，-5-0℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％硫酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.5克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，收率为93.5％，气相纯度99.7％。
实施例9：3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，26.2克(0.1摩尔)实施例5方法所制3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，24.0克(0.12摩尔)20％氢氧化钠水溶液，冷却，15-20℃搅拌反应3小时。加入26.5克(0.13摩尔)40％氢溴酸水溶液，20-25℃搅拌反应3小时。静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，得到3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ1)，不经蒸馏，直接用于步骤(4)。
实施例10：3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，26.2克(0.1摩尔)实施例5方法所制3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，22.5克(0.12摩尔)30％氢氧化钾水溶液，冷却，10-15℃搅拌反应3小时。加入17.0克(0.14摩尔)30％盐酸水溶液，20-25℃搅拌反应3小时。静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，得到3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ2)，不经蒸馏，直接用于步骤(4)。
实施例11：3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻(Ⅶ1)的制备
式Ⅶ1化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000131
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克乙腈，26.5克(0.1摩尔)三苯基膦，28.3克(0.1摩尔)实施例9方法所制3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ1)，50-55℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到50.2克3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻(Ⅶ1)，收率为92.1％，液相纯度99.3％。
实施例12：3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻(Ⅶ2)的制备
式Ⅶ2化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958386900000132
Figure BDA0001958386900000141
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克异丙醇，26.5克(0.1摩尔)三苯基膦，23.9克(0.1摩尔)实施例10方法所制3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ2)，55-60℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到45.7克3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻(Ⅶ2)，收率为91.3％，液相纯度99.1％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(D2O,400HZ):0.80(s,6H),1.26(m,2H),1.46(m,2H),1.35-1.40(s,3H),1.466(s,3H),1.79(m,2H),4.28-4.33(m,2H),5.27-5.25(d,1H),5.80-5.84(s,1H),5.94-5.97(d,1H),7.58-7.61(d,6H),7.66-7.71(d,6H),7.74-7.76(d,3H)
实施例13：维生素A乙酸酯(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，54.5克(0.1摩尔)实施例11方法所得式Ⅶ1化合物，冷却，保持-5℃～0℃之间，同时分别滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，14.9克(0.105摩尔)式Ⅷ化合物和30克N,N-二甲基甲酰胺的溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％磷酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，得到29.8克维生素A乙酸酯(Ⅰ)，收率为90.7％，液相纯度99.6％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
6.63(dd,1H),6.26(d,1H),6.06-6.18(m,3H),5.58(t,1H),4.71(d,2H),2.03(s,3H),2.01(t,2H),1.93(s,3H),1.87(s,3H),1.69(s,3H),1.56-1.62(m,2H),1.44-1.47(m,2H),1.01(s,6H)
实施例14：维生素A乙酸酯(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，50.1克(0.1摩尔)实施例12方法所得式Ⅶ2化合物，冷却，保持0℃～5℃之间，同时分别滴加8.0克(0.11摩尔)氢氧化钾和30克异丙醇溶液，14.9克(0.105摩尔)式Ⅷ化合物和30克异丙醇，1小时滴加完毕，此后，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克乙酸乙酯，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为6.0-7.0，静置分层，水相以乙酸乙酯萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和异丙醇后，得到30.2克维生素A乙酸酯(Ⅰ)，收率为91.9％，液相纯度99.7％。
对比例1：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入110克N,N-二甲基甲酰胺，47.0克(0.1摩尔)实施例1方法所得式Ⅲ1化合物，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，16.0克(0.105摩尔)β-环柠檬醛(Ⅳ)，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到22.6克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅴ)，收率为86.3％，气相纯度99.6％。
由本对比例表明，碱乙醇钠以及β-环柠檬醛以滴加的方式滴加入体系中，有利于提高目标产物的收率。
对比例2：维生素A乙酸酯(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入110克N,N-二甲基甲酰胺，54.5克(0.1摩尔)实施例11方法所得式Ⅶ1化合物，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，14.9克(0.105摩尔)式Ⅷ化合物，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％磷酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，得到27.5克维生素A乙酸酯(Ⅰ)，收率为83.7％，液相纯度99.2％。
由本对比例表明，碱乙醇钠以及式Ⅷ化合物以滴加的方式滴加入体系中，有利于提高目标产物的收率。

Claims (15)

1.一种式Ⅶ所示维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，包括步骤：
（1）通过使式Ⅱ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备式Ⅲ化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Ⅱ Ⅲ
式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；式Ⅲ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR)2，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，取代基X1与式Ⅱ化合物结构式中的取代基X相同；
（2）通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应，然后经酸化得到式Ⅴ化合物；
Figure 457455DEST_PATH_IMAGE002
Ⅳ Ⅴ
（3）通过使式Ⅴ化合物水解、酸化制得式Ⅵ化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Ⅵ
式Ⅵ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；
（4）通过使式Ⅵ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备得到维生素A乙酸酯中间体C15（Ⅶ）；
Figure 43769DEST_PATH_IMAGE004
Ⅶ
式Ⅶ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR1)2，取代基R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；取代基X3与式Ⅵ化合物结构式中取代基X2相同。
2.根据权利要求1所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件：
i、步骤（1）中，式Ⅱ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂A中或无溶剂下进行的；
ii、步骤（2）中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应是于溶剂B中、碱1存在下进行的；然后于水和萃取剂的存在下，经酸化得到式Ⅴ化合物；
iii、步骤（3）中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、碱2的存在下，式Ⅴ化合物发生水解反应；然后于酸存在下，经酸化制备得到式Ⅵ化合物；
iv、步骤（4）中，式Ⅵ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂D中进行的。
3.根据权利要求2所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(5-12):1；
b、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；
c、所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯；
d、所述取代反应温度为20-140℃。
4.根据权利要求3所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.3):1；
b、三苯基膦与式Ⅱ化合物的取代反应温度为50-80℃，亚磷酸三酯与式Ⅱ化合物的取代反应温度为90-120℃。
5.根据权利要求2所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1；
b、所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为（1.0-1.5）:1；
c、所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
d、所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-30-50℃；
e、所述萃取剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂与式Ⅳ化合物的质量比为（4-20）:1；所述萃取剂和水的质量比为0.9-1.2:1；
f、所述酸化所用酸化试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸化试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；
g、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应包括步骤：将溶剂B1和式Ⅲ化合物混合得混合液；向混合液中同时分别滴加碱1溶液、式Ⅳ化合物溶液，滴毕后，于-30-50℃下进行反应；所述碱1溶液是将碱1溶于溶剂B2中得到，所述式Ⅳ化合物溶液是将式Ⅳ化合物溶于溶剂B3中得到，所述溶剂B1、溶剂B2、溶剂B3和溶剂B相同，溶剂B1、溶剂B2和溶剂B3的总质量和与溶剂B的质量相同，溶剂B1、溶剂B2和溶剂B3的质量比为5:1-4:1-4。
6.根据权利要求5所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为（1.0-1.2）:1；
b、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1；
c、所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-30℃。
7.根据权利要求2所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤（3）中,包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为甲基叔丁基醚，异丙基甲基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式Ⅴ化合物的质量比为（3-12）:1；
b、所述碱2是使用质量浓度为10-30%的碱的水溶液；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一或组合；所述碱2与式Ⅴ化合物的摩尔比为（0.5-2.0）:1；
c、所述水解反应温度为-10-70℃；
d、所述酸为质量浓度为20-50%的盐酸或氢溴酸水溶液；所述酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为（1.0-2.0）:1；
e、所述酸化反应温度为-10-60℃。
8.根据权利要求7所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱2与式Ⅴ化合物的摩尔比为（1.1-1.3）:1；
b、所述水解反应温度为0-50℃；
c、所述酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为（1.2-1.5）:1；
d、所述酸化反应温度为0-40℃。
9.根据权利要求2所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂D与式Ⅵ化合物的质量比为(3-10):1；
b、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；
c、所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯；
d、所述取代反应温度为20-140℃。
10.根据权利要求9所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；
b、所述三苯基膦与式Ⅵ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅵ化合物的取代反应温度为90-120℃。
11.根据权利要求1所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的取代反应、步骤（2）中式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应、步骤（4）中的取代反应均是在惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
12.一种维生素A乙酸酯（Ⅰ）的制备方法，包括利用权利要求1-11任意一项所述维生素A乙酸酯中间体C15的制备步骤，还包括步骤：通过使式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物反应；然后经酸化制备得到维生素A乙酸酯（Ⅰ）；
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Ⅷ。
13.根据权利要求12所述维生素A乙酸酯（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应是于溶剂E中、碱3存在下进行的；然后于水和萃取剂1的存在下，经酸化得到维生素A乙酸酯（Ⅰ）。
14.根据权利要求13所述维生素A乙酸酯（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂E与式Ⅷ化合物的质量比为(5-10):1；
b、所述碱3为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为（1.0-1.5）:1；
c、所述式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
d、所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应温度为-30-50℃；
e、所述萃取剂1为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂1与式Ⅷ化合物的质量比为（4-20）:1；所述萃取剂1和水的质量比为0.9-1.2:1；
f、所述酸化所用酸化试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸化试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；
g、式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应包括步骤：将溶剂E1和式Ⅶ化合物混合得混合液；向混合液中同时分别滴加碱3溶液、式Ⅷ化合物溶液，滴毕后，于-30-50℃下进行反应；所述碱3溶液是将碱3溶于溶剂E2中得到，所述式Ⅷ化合物溶液是将式Ⅷ化合物溶于溶剂E3中得到，所述溶剂E1、溶剂E2、溶剂E3和溶剂E相同，溶剂E1、溶剂E2和溶剂E3的总质量和与溶剂E的质量相同，溶剂E1、溶剂E2和溶剂E3的质量比为5:1-4:1-4；
h、所述式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物的反应是在惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
15.根据权利要求14所述维生素A乙酸酯（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为（1.0-1.2）:1；
b、所述式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1；
c、所述式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物的反应温度为-20-30℃；
d、使用酸化试剂调节体系的pH值为4.0-7.0。
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Denomination of invention: A method for preparing vitamin A acetate intermediate C15 and vitamin A acetate

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20220412

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537