CN111484510B - 一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法 - Google Patents

一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯基)乙醛的制备方法，利用卤代乙醛缩醇和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，然后所得格氏试剂和2,2,6‑三甲基环己酮加成，所得产物经酸化、脱保护得到(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯基)乙醛。本发明制备方法所用原料价廉易得、成本低，步骤简单、操作安全环保、易于实现，反应原子经济性和选择性高，收率和纯度高，适于绿色工业化生产。所得(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯基)乙醛可以进一步用来制备C14醛和维生素A乙酸酯。

Description

一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法，属于精细化工生产技术领域。
背景技术
维生素A乙酸酯，又名维生素A醋酸酯、视黄醇乙酸酯、乙酸维生素A，CAS号为127-47-9，是一类重要的药品和饲料添加剂。维生素A乙酸酯的结构式如下：
Figure BDA0001958648410000011
维生素A乙酸酯具有多种重要的生理功能，是视力系统、生长、上皮组织及骨骼的发育,精子的生成和胎儿的生长发育必需的营养成份。维生素A乙酸酯在许多生命活动过程中，比如视觉产生、生长、发育、分化、代谢以及形态形成等都起着重要的作用。现代流行病学调查表明，维生素A乙酸酯是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，不仅用于治疗维生素A缺乏症和多种皮肤疾病，而且还对许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有显著的疗效。人们已经认识到维生素A乙酸酯的巨大潜力，目前维生素A乙酸酯已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。
目前，制备维生素A乙酸酯主要采用以下三条不同的技术路线。
1、Roche公司的C14+C6路线：
该合成路线以Grignard反应为特征，由β-紫罗兰酮为起始原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢共六步反应完成全反式维生素A乙酸酯的合成。该法尽管能得到维生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料达50多种，反应步骤长；设备种类多，反应条件要求苛刻，固定投资大；反应为串联反应，不易于生产控制；主要中间体六碳醇的生产存在较大的安全隐患。
2、Rhone-Poulenc公司的合成路线：
该路线以砜类化合物中间体为特征，Chabardes等人将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酰基得到维生素A乙酸酯。该工艺是典型的串联反应，由β-紫罗兰酮出发，先经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化以及Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮；再经一次Reformatsky反应制得二十碳酯，将其还原得到维生素A乙酸酯。该路线的瓶颈在于主要中间体C15醛、C18酮、C20酯都要经过条件苛刻的高真空分子蒸馏进行提纯，产量小，难以实现规模化生产。
3、BASF公司的C15+C5路线：
该路线系BASF公司的Pommer等人于50年代开发的，以Wittig反应为特征，早期是将醇类化合物先转变为卤化物再制备其Wittig膦盐；后期由Sarneeki等人直接以乙烯基-β-紫罗兰醇与Ph3PHX复合物，或分别与三苯基膦和卤化氢作用得到氯、溴、碘或硫酸氢盐，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF等。该法路线短、收率高，有进一步取代Roche法的趋势，但操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。
近来人们对于维生素A乙酸酯的合成研究主要集中于对上述第3条路线的改进。其中PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中国专利文献CN101318975A、CN101219983A和CN102190565A均使用C14醛和C1进行Wittig反应得到C15膦酸酯，再和C5醛进行Wittig反应制备维生素A乙酸酯，反应过程描述为如下合成路线1。
Figure BDA0001958648410000021
上述C14醛的制备多集中于β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法(见合成路线2)、β-紫罗兰酮-硫叶立德法(见合成路线3)和三甲基环己酮-乙炔法(见合成路线4)。
其中，β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法(见合成路线2)是利用β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯于甲醇钠作用下通过Darzens缩合反应得到环氧化合物中间体，然后水解脱羧、重排制备C14醛。该方法所用原料价格较高，原子经济性低，反应收率低，废水量大，产品价格高，不具备工业化放大优势。
Figure BDA0001958648410000022
Figure BDA0001958648410000031
美国专利文献US4044028采用β-紫罗兰酮-硫叶立德法(见合成路线3)，使用β-紫罗兰酮与三甲基巯盐于碱作用下，通过环化反应得到环氧化合物中间体，然后经开环、重排制备C14醛。该方法所用原料价格较高，三甲基巯盐反应后产生的二甲硫醚具有恶臭性，操作环境差，环保性差，不利于操作。
Figure BDA0001958648410000032
中国专利文献CN101481344A使用三甲基环己酮-乙炔法(见合成路线4)，利用原料2,2,6-三甲基环己酮与乙炔于氨基锂作用下，低温乙炔化得到2,2,6-三甲基-1-乙炔基-1-环己醇，然后于复合催化体系下重排得到(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛和(2,2,6-三甲基亚环己基)乙醛的C11醛混合物，再与丙醛经羟醛缩合反应、重排制备C14醛。尽管该方法收率较高，但是乙炔化反应需要氨基锂和低温操作，安全操作性差，成本较高，所得C11醛含有同分异构体，需要后续重排，操作繁琐。
Figure BDA0001958648410000033
由上述可知，C11醛即(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(I)是制备C14醛和维生素A乙酸酯的关键中间体。故建立一种步骤简单、易于实现、安全环保、成本低、纯度和收率高的C11醛的制备方法，对于生产C14醛和维生素A乙酸酯，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种C11醛，即(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法。本发明制备方法所用原料价廉易得、成本低，步骤简单、操作安全环保、易于实现，反应原子经济性和选择性高，收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：卤代乙醛缩醇；
式Ⅲ化合物：2,2,6-三甲基环己酮；
式Ⅰ化合物：C11醛，即：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂；
Figure BDA0001958648410000041
其中,式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
(2)通过使格氏试剂与式Ⅲ化合物发生加成反应；然后经酸化、脱保护反应制得(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(I)；
Figure BDA0001958648410000042
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和镁粉的格氏反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。
优选的，所述式Ⅱ化合物为溴乙醛缩二甲醇、溴乙醛缩二乙醇、溴乙醛缩乙二醇或氯乙醛缩二甲醇。
优选的，所述镁粉与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。
优选的，所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷；所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-8％。
优选的，所述格氏反应温度为20-70℃；进一步优选的，所述格氏反应温度为30-50℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。格氏反应温度为重要因素，温度高会导致格氏试剂分解和发生副反应。
优选的，所述式Ⅱ化合物和镁粉的格氏反应包括步骤：将溶剂A1、活化剂、镁粉和式Ⅱ化合物总质量的5-8％混合，引发反应10-30分钟后，滴加剩余式Ⅱ化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，20-70℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2与溶剂A相同，溶剂A1和溶剂A2的质量和与溶剂A的质量相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-2:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物是向格式试剂中滴加进行反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式Ⅲ化合物与步骤(1)中所述式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述式Ⅲ化合物与步骤(1)中所述式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为0-40℃；进一步优选的，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为5-20℃；最优选的，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为10-15℃。所述格氏试剂和式Ⅲ化合物的加成反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述酸化、脱保护反应均是在水和溶剂B的存在下进行的。
优选的，所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3-20:1；进一步优选的，所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3-10:1；所述溶剂B和水的质量比为0.8-1.5:1。
优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，用酸试剂调节体系的pH值为1.0-4.0。
优选的，所述脱保护反应温度为0-60℃；进一步优选的，所述脱保护反应温度为20-40℃。所述脱保护反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应时间为1-3小时。
根据本发明优选的，步骤(1)和(2)中的反应均是在惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)步骤(1)所得反应液可不经后处理直接使用；
(2)步骤(2)中，格氏试剂与式Ⅲ化合物加成反应结束后，减压蒸馏回收溶剂A；
(3)步骤(2)中，酸化、脱保护反应结束后所得反应液静置分层，所得水相以溶剂B萃取，合并有机相，蒸馏有机相回收溶剂B后，减压蒸馏即得。
反应过程描述为以下反应路线5：
Figure BDA0001958648410000061
其中,式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法，利用卤代乙醛缩醇和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，然后所得格氏试剂和2,2,6-三甲基环己酮加成，所得产物经酸化、脱保护得到(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛。利用所得(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛可以制备C14醛和维生素A乙酸酯。
2、本发明利用卤代乙醛缩醇和2,2,6-三甲基环己酮为起始原料，价廉易得，成本低；工艺路线涉及格氏反应、格氏试剂和羰基化合物的加成反应、脱保护反应，步骤简单，反应条件易于控制和实现，操作安全简便，过程绿色环保；各步反应类型经典，反应选择性和原子经济性高，收率高，收率可达93.7％，所得产物纯净、杂质少，易于实现工业化。
3、本发明避免使用操作安全性差的氨基锂和乙炔气体，不必使用超低温工作条件。另外，当式Ⅱ化合物结构式中X为溴时，最终所得反应液经分层得到的水相中含有溴离子，可以综合利用所得水相的溴离子，利用水相和醋酸乙烯酯制备溴乙醛缩醇，可以实现废弃物的再利用，利于绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中，气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS。
实施例1：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，5.3克(0.22摩尔)镁粉，1.8克溴乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.02克碘，30-40℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加32.0克(共0.2摩尔)溴乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应1小时。冷却至0-5℃，保持温度在10-15℃，滴加28.0克(0.2摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅲ)，1小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，所得水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/2-3mmHg)得到30.8克无色透明液体(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)，气相纯度99.6％,收率为92.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
9.32(s,1H),3.16(s,2H),1.91(t,2H),1.43-1.61(m,7H),0.96(s,6H)
实施例2：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，5.3克(0.22摩尔)镁粉，2.2克溴乙醛缩二乙醇(Ⅱ2)，0.02克碘，30-40℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加37.0克(共0.2摩尔)溴乙醛缩二乙醇(Ⅱ2)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应1小时。冷却至0-5℃，保持温度在10-15℃，滴加28.0克(0.2摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅲ)，1小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，所得水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/2-3mmHg)得到31.1克无色透明液体(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)，气相纯度99.5％,收率为93.7％。
实施例3：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克2-甲基四氢呋喃，5.3克(0.22摩尔)镁粉，2.3克溴乙醛缩乙二醇(Ⅱ3)，0.02克碘，30-40℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加31.0克(共0.2摩尔)溴乙醛缩乙二醇(Ⅱ3)和100克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后40-45℃搅拌反应1小时。冷却至0-5℃，保持温度在10-15℃，滴加28.0克(0.2摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅲ)，1小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和120克乙酸乙酯，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，所得水相以乙酸乙酯萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收乙酸乙酯后，减压蒸馏(80-95℃/2-3mmHg)得到30.9克无色透明液体(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)，气相纯度99.3％,收率为93.1％。
实施例4：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，5.3克(0.22摩尔)镁粉，1.9克氯乙醛缩二甲醇(Ⅱ4)，0.02克碘，2.0克1，2-二溴乙烷，35-45℃搅拌25分钟引发反应后，于40-45℃之间滴加23.0克(共0.2摩尔)氯乙醛缩二甲醇(Ⅱ4)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后45-50℃搅拌反应1小时。冷却至0-5℃，保持温度在20-25℃，滴加28.0克(0.2摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅲ)，1小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，所得水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/2-3mmHg)得到30.1克无色透明液体(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)，气相纯度99.2％,收率为90.7％。
对比例：(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克2-甲基四氢呋喃，5.3克(0.22摩尔)镁粉，1.8克溴乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.02克碘，30-40℃搅拌15分钟引发反应后，于40-50℃之间滴加32.0克(共0.2摩尔)溴乙醛缩二甲醇(Ⅱ1)和100克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后75-78℃搅拌反应1小时。冷却至0-5℃，保持温度在10-15℃，滴加28.0克(0.2摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅲ)，1小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，所得水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/2-3mmHg)得到22.6克无色透明液体(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛(Ⅰ)，气相纯度98.2％,收率为68.1％。
由本对比例可知，格氏化反应温度过高，不利于格氏试剂的稳定，副反应增多，致使目标产物收率降低。

Claims (15)

1.一种（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，包括步骤：
（1）通过使式Ⅱ化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂；
Figure 35423DEST_PATH_IMAGE002
Ⅱ
其中, 式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n=1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
（2）通过使格氏试剂与式Ⅲ化合物发生加成反应；然后经酸化、脱保护反应制得（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，式Ⅱ化合物和镁粉的格氏反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的；所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷。
3.根据权利要求2所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1；
b、所述式Ⅱ化合物为溴乙醛缩二甲醇、溴乙醛缩二乙醇、溴乙醛缩乙二醇或氯乙醛缩二甲醇；
c、所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
d、所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-8%；
e、所述格氏反应温度为20-70℃。
4.根据权利要求3所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；
b、所述格氏反应温度为30-50℃。
5.根据权利要求2所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物和镁粉的格氏反应包括步骤：将溶剂A1、活化剂、镁粉和式II化合物总质量的5-8%混合，引发反应10-30分钟后，滴加剩余式II化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，20-70℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2与溶剂A的种类相同，溶剂A由溶剂A1和溶剂A2组成，溶剂A1和溶剂A2的质量和与溶剂A的质量相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-2:1。
6.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，式Ⅲ化合物是向格式试剂中滴加进行反应。
7.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述式Ⅲ化合物与步骤（1）中所述式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
8.根据权利要求7所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与步骤（1）中所述式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1。
9.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为0-40℃。
10.根据权利要求9所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为5-20℃。
11.根据权利要求10所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与式Ⅲ化合物的加成反应温度为10-15℃。
12.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述酸化、脱保护反应均是在水和溶剂B的存在下进行的。
13.根据权利要求12所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3-20:1；所述溶剂B和水的质量比为0.8-1.5:1；
b、所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，用酸试剂调节体系的pH值为1.0-4.0；
c、所述脱保护反应温度为0-60℃。
14.根据权利要求13所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应温度为20-40℃。
15.根据权利要求1所述的（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）乙醛的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中的反应均是在保护气体保护下进行的；所述保护气体为氮气或氩气。
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Denomination of invention: A method for preparing (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl) acetaldehyde

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20230203

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537