CN111484400B - 一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基环己烯‑1‑基)‑2‑丁烯醛的制备方法。本发明方法以2‑甲基‑4‑卤代‑2‑丁烯醛缩醇为原料，和镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯反应得到相应的格氏试剂或Wittig化合物，然后和2,2,6‑三甲基环己酮反应，最后经酸性条件下脱保护反应制备得到目标产物。所得到的2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基环己烯‑1‑基)‑2‑丁烯醛作为关键中间体可以制备维生素A乙酸酯。本发明方法原料价廉易得，反应条件易于实现和控制，操作安全，绿色环保，成本低；反应原子经济性高，目标产物收率和纯度高，杂质少，适于工业化绿色生产。

Description

一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，属于精细化工生产技术领域。
背景技术
维生素A乙酸酯，又名维生素A醋酸酯、视黄醇乙酸酯、乙酸维生素A，CAS号为127-47-9，是一类重要的药品和饲料添加剂。维生素A乙酸酯的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000011
维生素A乙酸酯具有多种重要的生理功能，是视力系统、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育必需的营养成份。维生素A乙酸酯在许多生命活动过程中，比如视觉产生、生长、发育、分化、代谢，以及形态形成等都起着重要的作用。现代流行病学调查表明，维生素A乙酸酯可以调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，不仅用于治疗维生素A缺乏症和多种皮肤疾病，而且还对许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有显著的疗效。人们已经认识到维生素A乙酸酯的巨大潜力，目前维生素A乙酸酯已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。
目前维生素A乙酸酯的制备主要采用以下三条不同的技术路线。
1、Roche公司的C14+C6路线：
该合成路线以Grignard反应为特征，由β-紫罗兰酮为起始原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢共六步反应完成全反式维生素A乙酸酯的合成。该法尽管能得到维生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料达50多种，反应步骤长；设备种类多，反应条件要求苛刻，固定投资大；反应为串联反应，不易于生产控制；主要中间体六碳醇的生产存在较大的安全隐患。
2、Rhone-Poulenc公司的合成路线：
该路线以砜类化合物中间体为特征，Chabardes等人将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酰基得到维生素A乙酸酯。该工艺是典型的串联反应，由β-紫罗兰酮出发，先经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化以及Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮；再经一次Reformatsky反应制得二十碳酯，将其还原得到维生素A乙酸酯。该路线的瓶颈在于主要中间体C15醛、C18酮、C20酯都要经过条件苛刻的高真空分子蒸馏进行提纯，产量小，难以实现规模化生产。
3、BASF公司的C15+C5路线：
该路线系BASF公司的Pommer等人于50年代开发的，以Wittig反应为特征，早期是将醇类化合物先转变为卤化物再制备其Wittig膦盐；后期由Sarneeki等人直接以乙烯基-β-紫罗兰醇与Ph3PHX复合物，或分别与三苯基膦和卤化氢作用得到氯、溴、碘或硫酸氢盐，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF等。该法路线短、收率高，有进一步取代Roche法的趋势，但操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。
近来人们对于上述第3条维生素A乙酸酯的合成路线进行了改进，PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中国专利文献CN101318975A、CN101219983 A和CN102190565A均使用2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I，简称为C14醛)和C1进行Wittig反应得到C15膦酸酯，再和C5醛进行Wittig反应制备维生素A乙酸酯，反应过程描述为如下合成路线1。
Figure BDA0001958648110000021
上述C14醛(I)作为制备维生素A乙酸酯的关键中间体，其制备方法多集中于以下三种方法：β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法(见合成路线2)、β-紫罗兰酮-硫叶立德法(见合成路线3)和三甲基环己酮-乙炔法(见合成路线4)。
β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法(见合成路线2)是利用β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯于甲醇钠作用下通过Darzens缩合反应得到环氧化合物中间体，然后水解脱羧、重排制备C14醛，该方法所用原料价格较高，原子经济性低，反应收率低，废水量大，产品价格高，不具备工业化放大优势。
Figure BDA0001958648110000031
美国专利文献US4044028采用β-紫罗兰酮-硫叶立德法(见合成路线3)，使用β-紫罗兰酮与三甲基巯盐于碱作用下，通过环化反应得到环氧化合物中间体，然后经开环、重排制备C14醛，该方法所用原料价格较高，三甲基巯盐反应后产生的二甲硫醚具有恶臭性，操作环境差，环保性差，不利于操作。
Figure BDA0001958648110000032
中国专利文献CN101481344A使用三甲基环己酮-乙炔法(见合成路线4)，利用原料2,2,6-三甲基环己酮与乙炔于氨基锂作用下，低温乙炔化得到2,2,6-三甲基-1-乙炔基-1-环己醇，然后于复合催化体系下重排得到(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛和(2,2,6-三甲基亚环己基)乙醛的C11醛混合物，再与丙醛经羟醛缩合反应、重排制备C14醛。尽管该方法收率较高，但是乙炔化反应需要氨基锂和低温操作，安全操作性差，成本较高，所得C11醛含有同分异构体，和丙醛羟醛缩合后得到C14醛和C14醛同分异构体的混合物，需要经重排制备C14醛，操作繁琐。
Figure BDA0001958648110000033
Figure BDA0001958648110000041
由上述可知，C14醛即2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)是制备维生素A乙酸酯的关键中间体。故建立一种安全环保、反应条件易于实现、成本低、反应原子经济性高、纯度和收率高的C14醛的制备方法，对于维生素A乙酸酯的绿色工业化生产具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种C14醛，即2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)的制备方法。本发明方法原料价廉易得，反应条件易于实现和控制，操作安全，绿色环保，成本低；反应原子经济性高，目标产物收率和纯度高，杂质少，适于工业化绿色生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇；
式Ⅲ化合物：2-甲基-4-Y取代基-2-丁烯醛缩醇；
式Ⅳ化合物：2,2,6-三甲基环己酮；
式Ⅰ化合物：C14醛，即2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和试剂1发生反应制备式Ⅲ化合物；所述试剂1为镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯；
Figure BDA0001958648110000042
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1和R2相同或不同；
式Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R、n分别与式Ⅱ化合物结构式中R1、R2、R、n相同；Y为MgX、式V所示结构或式VI所示结构；MgX、式V所示结构中，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表苯；式VI所示结构中，R3、R4分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R3和R4相同或不同；
Figure BDA0001958648110000051
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后经酸化、脱保护反应制备2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)；
Figure BDA0001958648110000052
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为镁粉时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的；反应结束后所得反应液不经分离，直接用于下一步骤。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(4-10):1。
优选的，所述镁粉与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1，进一步优选的，所述镁粉与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。
优选的，所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷；所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-5.0％；进一步优选的，所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.06-0.3％。
优选的，所述反应温度为10-70℃；进一步优选的，所述反应温度为30-50℃。所述反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述反应时间为1-3小时。所述反应为格氏反应，格氏反应的温度为重要因素，温度高会导致格氏试剂分解和发生副反应。
优选的，式Ⅱ化合物和镁粉的反应包括步骤：将溶剂A1、镁粉、活化剂和式II化合物总质量的6-9％混合，25-45℃引发反应10-30分钟后，于25-45℃之间滴加剩余式Ⅱ化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，30-50℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2与溶剂A相同，溶剂A1和溶剂A2的质量和与溶剂A的质量相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-2:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为三苯基膦时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应是于溶剂B中进行的。
优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(4-10):1。
优选的，所述三苯基膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1，进一步优选的，所述三苯基膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.05):1。
优选的，所述反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述反应温度为40-70℃。所述反应时间为2-6小时；进一步优选的，所述反应时间为3-4小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为亚磷酸三酯时，所述亚磷酸三酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1，进一步优选的，所述亚磷酸三酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述试剂1为亚磷酸三酯时，所述反应温度为80-140℃；进一步优选的，所述反应温度为100-120℃。所述反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯基、亚磷酸三正丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三正丁酯、亚磷酸三异丁酯、亚磷酸三叔丁酯或亚磷酸三苄酯；进一步优选的，亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯。
根据本发明优选的，步骤(2)中，2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)的制备包括步骤：于溶剂C中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后于水和溶剂D的存在下，经酸化、脱保护反应制备得到2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)。
优选的，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂C与式Ⅳ化合物的质量比为(4-12):1。
优选的，所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1。
优选的，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-80℃；进一步优选的，所述反应温度为0-50℃；最优选的，所述反应温度为10-30℃。所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应时间为0.5-6小时，优选为1-3小时。
优选的，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入溶剂C和式Ⅲ化合物的混合液中进行反应。
优选的，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式Ⅳ化合物的质量比为(4-20):1；所述水和溶剂D的质量比为1:0.8-1.5。
优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为1.0-4.0。
优选的，所述脱保护反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述脱保护反应温度为20-60℃。所述脱保护反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应时间为1-3小时。
优选的，当步骤(1)中所述试剂1为三苯基膦或亚磷酸三酯时，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应中还加入碱；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠；所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。所述碱以固态形式加入。
根据本发明优选的，步骤(1)、(2)中的反应均是在惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)步骤(2)中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应结束后，减压蒸馏回收溶剂C；
(2)步骤(2)中，酸化、脱保护反应结束后，所得反应液静置分层，所得水相以溶剂D萃取，合并有机相，蒸馏有机相回收溶剂D后，减压蒸馏即得。
本发明反应过程描述为以下反应路线5：
Figure BDA0001958648110000071
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1和R2相同或不同；
式Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R、n分别与式Ⅱ化合物结构式中R1、R2、R、n相同；Y为MgX、式V所示结构或式VI所示结构；MgX、式V所示结构中，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同，Ph代表苯；式VI所示结构中，R3、R4分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R3和R4相同或不同；
Figure BDA0001958648110000072
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供了一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法。本发明方法以2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇为原料，和镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯反应得到相应的格氏试剂或Wittig化合物2-甲基-4-Y取代基-2-丁烯醛缩醇，然后和2,2,6-三甲基环己酮反应，最后经酸性条件下脱保护制备2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛。所得到的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛作为关键中间体可以制备维生素A乙酸酯。
2、本发明不使用价格较高的β-紫罗兰酮，利用价廉易得的2,2,6-三甲基环己酮和2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇为原料，经过经典的格氏反应、Wittig反应等制备本发明C14醛，工艺简便，成本低；本发明避免利用操作安全性差的氨基锂和乙炔气体，不必使用超低温工作条件，反应条件易于控制和实现，操作安全；废水量小，绿色环保；反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高，收率可达98％，杂质少，并且所用三苯基膦便于回收，易于实现绿色工业化。
3、本发明路线所用原料2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇可市购获得或者按现有技术由2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛和醇缩醛化反应制备获得，原料价廉易得；并且缩醛化保护基于反应条件下稳定性好，2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇可以专一地和镁粉进行格氏反应，或与三苯基膦或亚磷酸三酯经SN2反应制备相应的Wittig试剂；原料2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇具有的烯丙基位卤素具有高活性，易于进行格氏反应，易于和三价膦发生SN2反应，并且膦的亲核取代能力亦高，所经SN2反应为所设计单元反应中唯一可以进行的反应，反应活性高，易于操作，所涉及反应为该步骤唯一可以进行的反应，可以高收率、高纯度地得到相应的格氏试剂或Wittig试剂。后续格氏试剂或Wittig试剂与2,2,6-三甲基环己酮的反应均属于经典反应，反应活性强，反应条件易于控制，反应选择性高，产品纯度和收率高，为本路线的高选择性和产品的高收率、高纯度提供了本质保证。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料2-甲基-4-卤代-2-丁烯醛缩醇(Ⅱ)，新发药业有限公司有售，其余原料和试剂均为市售产品。
气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；液相检测利用岛津液相色谱仪进行反应监控、纯度检测和外标法定量分析，仪器型号为LC-20AT，色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm)，流动相为甲醇:水＝3:2体积比，检测波长为280nm。
实施例1：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
步骤(1)：氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)镁粉，1.9克2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.02克碘，30-35℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加20.9克(共0.1摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)和60克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应1小时，得到式Ⅲ1化合物的溶液，冷却至10-15℃，用于步骤(2)：保持温度在10-20℃之间，向步骤(1)所得式Ⅲ1化合物的溶液中，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到18.9克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.5％,收率为91.7％。
上述式Ⅱ1化合物、式Ⅲ1化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000091
本实施例所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
9.38(s,1H),6.32(t,1H),3.03(d,2H),1.92(t,2H),1.79(s,3H),1.52-1.64(m,5H),1.43-1.46(m,2H),0.97(s,6H)
实施例2：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
步骤(1)：氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)镁粉，1.7克2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅱ2)，0.02克碘，30-35℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加20.7克(共0.1摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅱ2)和50克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应1小时，得到式Ⅲ2化合物的溶液，冷却至10-15℃，用于步骤(2)。保持温度在10-20℃之间，向步骤(1)所得式Ⅲ2化合物的溶液中，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后25-30℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，25-30℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到19.1克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.6％,收率为92.7％。
上述式Ⅱ2化合物、式Ⅲ2化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000101
实施例3：2-甲基-4-三苯基膦基-2-丁烯醛缩二甲醇溴代物(Ⅲ3)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克乙腈，41.8克(0.2摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，60-65℃搅拌反应3小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到80.6克式Ⅲ3化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为7.82克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.9％。
上述式Ⅲ3化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000102
实施例4：2-甲基-4-三苯基膦基-2-丁烯醛缩乙二醇溴代物(Ⅲ4)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克乙醇，41.4克(0.2摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅱ2)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，45-50℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到77.2克式Ⅲ4化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为9.56克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.8％。
上述式Ⅲ4化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000103
实施例5：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克N,N-二甲基甲酰胺，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，47.1克(0.1摩尔)实施例3方法所得式Ⅲ3化合物，冷却，保持10℃-15℃之间，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后15-20℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，25-30℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到18.7克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.3％,收率为90.8％。
实施例6：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，47.0克(0.1摩尔)实施例4方法所得式Ⅲ4化合物，冷却，保持10℃-15℃之间，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为3.0-3.5，35-40℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到20.2克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.2％,收率为98.1％。
实施例7：2-甲基-4-二乙氧基氧代膦基-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅲ5)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入41.8克(0.2摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)，33.5克(0.2摩尔)亚磷酸三乙酯，110-115℃搅拌反应5小时，冷却至70-75℃，更换为减压蒸馏装置，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到49.1克2-甲基-4-二乙氧基氧代膦基-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅲ5)，收率为92.2％，气相纯度99.9％。
上述式Ⅲ5化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000111
实施例8：2-甲基-4-二乙氧基氧代膦基-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅲ6)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入41.4克(0.2摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅱ2)，33.5克(0.2摩尔)亚磷酸三乙酯，105-110℃搅拌反应4小时，冷却至70-75℃，更换为减压蒸馏装置，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到49.3克2-甲基-4-二乙氧基氧代膦基-2-丁烯醛缩乙二醇(Ⅲ6)，收率为93.3％，气相纯度99.8％。
上述式Ⅲ6化合物的结构式如下：
Figure BDA0001958648110000121
实施例9：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克N,N-二甲基甲酰胺，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，27.9克(0.105摩尔)实施例7方法所得式Ⅲ5化合物，冷却，保持20℃～25℃之间，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，25-30℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到18.3克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.2％,收率为88.8％。
实施例10：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，12.5克(0.11摩尔)叔丁醇钾，27.7克(0.105摩尔)实施例8方法所得式Ⅲ6化合物，冷却，保持10℃～15℃之间，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后15-20℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为3.0-3.5，35-40℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到18.8克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度99.5％,收率为91.3％。
对比例1：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
步骤(1)：氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克2-甲基四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)镁粉，1.9克2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)，0.02克碘，30-35℃搅拌15分钟引发反应后，于30-35℃之间滴加20.9克(共0.1摩尔)2-甲基-4-溴-2-丁烯醛缩二甲醇(Ⅱ1)和60克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后70-75℃搅拌反应1小时，得到式Ⅲ1化合物的溶液，冷却至10-15℃，用于步骤(2)：保持温度在10-15℃之间，向步骤(1)所得式Ⅲ1化合物的溶液中，滴加14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，1小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应2小时。减压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到15.1克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度97.6％,收率为73.3％。
对比例1表明格氏试剂制备过程温度高，易于导致格氏试剂不稳定，偶合副反应增加，目标产品收率降低。
对比例2：2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入100克N,N-二甲基甲酰胺，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，27.9克(0.105摩尔)实施例7方法所得Ⅲ5，14.0克(0.1摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅳ)，20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，向所得剩余物中加入100克水和100克二氯甲烷，50％硫酸酸化，直至体系pH值为2.0-2.5，25-30℃搅拌2小时，静置分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-110℃/2-3mmHg)得到15.9克无色透明液体2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(Ⅰ)，气相纯度98.1％,收率为77.2％。
对比例2表明滴加2,2,6-三甲基环己酮，有利于降低2,2,6-三甲基环己酮的自身缩合副反应，提高目标反应的选择性，提高目标产品收率。

Claims (15)

1.一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和试剂1发生反应制备式Ⅲ化合物；所述试剂1为镁粉、三苯基膦或亚磷酸三酯；
Figure FDA0003672792330000011
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；n＝1、2或3；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯基；R1、R2分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R1和R2相同或不同；
式Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R、n分别与式Ⅱ化合物结构式中R1、R2、R、n相同；Y为MgX、式V所示结构或式VI所示结构；MgX、式V所示结构中，X与式Ⅱ化合物结构式中的X相同；式VI所示结构中，R3、R4分别各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R3和R4相同或不同；
Figure FDA0003672792330000012
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后经酸化、脱保护反应制备2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)；
Figure FDA0003672792330000013
2.根据权利要求1所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述试剂1为镁粉时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应是于溶剂A中、活化剂的存在下进行的；反应结束后所得反应液不经分离，直接用于下一步骤；所述活化剂为碘、1,2-二溴乙烷、溴乙烷、1,2-二溴丙烷或1,3-二溴丙烷。
3.根据权利要求2所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(4-10):1；
b、所述镁粉与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
c、所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.04-5.0％；
d、所述反应温度为10-70℃；
e、式Ⅱ化合物和镁粉的反应包括步骤：将溶剂A1、镁粉、活化剂和式II化合物总质量的6-9％混合，25-45℃引发反应10-30分钟后，于25-45℃之间滴加剩余式Ⅱ化合物和溶剂A2的混合溶液，1-3小时滴毕后，30-50℃下进行反应；所述溶剂A1、溶剂A2与溶剂A相同，溶剂A1和溶剂A2的质量和与溶剂A的质量相同，溶剂A1和溶剂A2的质量比为0.5-2:1。
4.根据权利要求3所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述镁粉与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；
c、所述活化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的0.06-0.3％；
d、所述反应温度为30-50℃。
5.根据权利要求1所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述试剂1为三苯基膦时，式Ⅱ化合物和试剂1的反应是于溶剂B中进行的。
6.根据权利要求5所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(4-10):1；
b、所述三苯基膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
c、所述反应温度为20-100℃。
7.根据权利要求6所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述三苯基膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.95-1.05):1；
b、所述反应温度为40-70℃。
8.根据权利要求1所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，试剂1为亚磷酸三酯时，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述亚磷酸三酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
b、所述反应温度为80-140℃；
c、所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯基、亚磷酸三正丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三正丁酯、亚磷酸三异丁酯、亚磷酸三叔丁酯或亚磷酸三苄酯。
9.根据权利要求8所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，试剂1为亚磷酸三酯时，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述亚磷酸三酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):1；
b、所述反应温度为100-120℃；
c、亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯。
10.根据权利要求1所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)的制备包括步骤：于溶剂C中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物发生反应；然后于水和溶剂D的存在下，经酸化、脱保护反应制备得到2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(I)。
11.根据权利要求10所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯；所述溶剂C与式Ⅳ化合物的质量比为(4-12):1；
b、所述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；
c、所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-80℃；
d、式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入溶剂C和式Ⅲ化合物的混合液中进行反应；
e、所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式Ⅳ化合物的质量比为(4-20):1；所述水和溶剂D的质量比为1:0.8-1.5；
f、所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为1.0-4.0；
g、所述脱保护反应温度为0-80℃。
12.根据权利要求11所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.1):1；
b、所述反应温度为0-50℃；
c、所述脱保护反应温度为20-60℃。
13.根据权利要求10所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，当步骤(1)中所述试剂1为三苯基膦或亚磷酸三酯时，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应中还加入碱；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠；所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
14.根据权利要求13所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。
15.根据权利要求1所述的2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中的反应均是在惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气或氩气。
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