CN102190565A

CN102190565A - 维生素a中间体十四碳醛的制备方法

Info

Publication number: CN102190565A
Application number: CN201010117653XA
Authority: CN
Inventors: 沈润溥; 宋小华; 虞国棋; 孙雄生; 劳学军; 吴春雷; 胡六江; 刘泺
Original assignee: University of Shaoxing; Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: University of Shaoxing; Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2010-03-04
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2030-03-04
Also published as: CN102190565B

Abstract

本发明提供了维生素A中间体C-14醛及该C-14醛的中间体C-14烯醇醚的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对C-4膦酸酯在温度-40～30℃条件下进行重排解离反应；(2)然后加入β-环柠檬醛，在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Homer缩合反应制备得到C-14烯醇醚；(3)在惰性气体保护下，将C-14烯醇醚和酸催化剂、水及均相溶剂混合，在10～35℃温度下搅拌进行水解反应，得到C-14醛。本发明方法工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

Description

维生素A中间体十四碳醛的制备方法

技术领域

本发明涉及一种维生素A的重要中间体2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(2-methyl-4-(2，6，6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal)的合成方法。

背景技术

维生素A及其衍生物是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症，角膜软化症，皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维生素A也是重要的饲料添加剂。2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(2-methyl-4-(2，6，6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal，以下简称十四碳醛或C-14醛)是合成维生素A的关键中间体，如1947年，瑞士Roche公司的O.Isler等人开发的C14+C6路线中，由C-14醛开始，经Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢等操作制备维生素A乙酸酯。其反应式如下：

维生素A乙酸酯(1)

在其它专利中也提到用C-14醛来制备十五碳膦酸酯并进而制备维生素A衍生物的(Babler J.H.et.al.，US 4916250，1990-04-10；沈润溥、皮士卿等，US 6727381，2004-04-27)；具体过程是由C-14醛(3)与亚甲基二膦酸四乙酯进行Wittig-Horner缩合反应先制备1，3-二双键十五碳膦酸酯(2)，再与C-5醛缩合得到维生素A(1)，如下图：

文献中关于C-14醛的制备主要有两种方法：A.以β-紫罗兰酮(4)为原料，与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成十四碳醛(Lomjansky J.，2-Methyl-4-(2’，6’，6’-trimethylcyclohexen-1’-yl)-2-buten-1-al，[P]Czech167，108，1977；闻韧主编，药物合成反应，化学工业出版社，1988年第一版)，如下图：

B.以β-紫罗兰酮(4)为原料，与甲基锍鎓盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到中间体3-位双键十四碳醛(3A)；3-位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2-位双键十四碳醛(3)(Rosenberger et.al.，US 4000131，1976-10-28)，如下图：

上述两种方法都存在一定缺点，A法需要大大过量的氯乙酸甲酯和碱；B.法要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐，较难应用于工业生产。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种简捷的反应路线来制备C-14醛[2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛]，并进而制备维生素A的方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：C-14醛(III)的制备方法，以β-环柠檬醛(V)(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-甲醛)为原料先与C-4膦酸酯(VI)(2-甲基-3-膦酸二乙酯基-1-甲氧基丙烯)经Wittig-Horner缩合反应制备化合物C-14烯醇醚(VII)(1-甲氧基-2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-丁二烯)；然后C-14烯醇醚(VII)在酸催化下水解得到目标化合物C-14醛(III)(水解时双键移位)，合成路线如下：

所述的反应原料β-环柠檬醛(V)和C-4膦酸酯(VI)都由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供；也可以按照相关文献制备。

如原料C-4膦酸酯(VI)可以按照相关文献制备(Bulletin de laSociete Chimique de France，(11)，4186-94；1967)：

而另一个β-环柠檬醛(V)可由α-环柠檬醛在碱催化下重排制备(Alain F.L.C.，Johan L.The Preparation of All-Trans Uniformly13C-Labeled Retinal via a Modular Total Organic Synthetic Strategy. Emerging Central Contribution of Organic Synthesis toward the Structureand Function Study with Atom

上述β-环柠檬醛(V)与C-4膦酸酯(VI)的Wittig-Horner缩合反应在碱的存在下进行，所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂等强碱为好，其它强碱并无特殊限制。

碱的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的1.0-1.2倍，最好为1.02-1.1摩尔。β-环柠檬醛(V)的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的0.8-1.2倍，以0.9-1.0倍较好。

上述的Wittig-Horner缩合反应中，可先将反应原料C-4膦酸酯(VI)与所述的碱经重排解离反应成为相应的碳负离子，再加入反应原料β-环柠檬醛(V)进行缩合反应；这种方式有利于使原料C-4膦酸酯(VI)充份解离变为碳负离子，也有利于更好地控制反应。

上述的C-4膦酸酯(VI)的重排解离及缩合反应温度为-40～30℃，最好为-20～10℃。

上述的重排解离及缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。

上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物C-14烯醇醚(VII)则在有机相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物C-14烯醇醚(VII)。

C-14烯醇醚(VII)的水解反应通常可在酸催化剂、水、某种均相溶剂的存在下进行。可以用的酸催化剂如硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等，并无特别限制；均相溶剂如四氢呋喃、丙酮等。酸催化剂的用量为C-14烯醇醚(VII)的5-10％(重量)；水的用量为C-14烯醇醚(VII)的1-3倍(重量)；均相溶剂的加入量为C-14烯醇醚(VII)的5-10倍(重量)。水解温度为10-35℃，气相色谱跟踪反应进行。

水解反应结束后先加入碳酸氢钠水溶液将反应体系中和到中性，然后减压蒸出溶剂，再加入与水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷、环己烷等萃取；分层后，有机层蒸干溶剂得到产物C-14醛(III)粗品。粗品通常含有少量3-位双键C-14醛(IIIA)和较多的2-位双键C-14醛(III)，可通过精制得到纯的2-位双键C-14醛(III)。

本项目组意外发现一种C-14醛(III)粗品的精制方法：即将C-14醛(III)粗品与亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐，分层，水层用碳酸钠或其它碱处理解离后可直接得到精品2-位双键C-14醛(III)。具体地说，C-14醛(III)粗品与过量的亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐；水层中加入与水不混溶的有机溶剂萃取除去杂质，分层；然后上述亚硫酸氢钠盐水层和有机溶剂一起搅拌，分批加入碳酸钠或其它碱进行解离处理，或者将上述亚硫酸氢钠盐水层先用碳酸钠处理后再加入有机溶剂萃取、分层、有机层水洗、硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到2-位双键C-14醛(III)精品；其中，所用碳酸钠的碱量多于亚硫酸氢钠用量。

通常，醛与亚硫酸氢钠制备加合物再水解是醛类的常用提纯方法，在本发明中，经此处理后，不但将其它有机杂质分离除去，醛得到提纯；还可将3-位双键C-14醛(IIIA)直接重排到2-位双键C-14醛(III)；其可能机理如下：

即在加成时已经发生了双键移位，其推动力可能是醛基和亚硫酸氢根加成时，为稳定负离子而引起的双键移位。经此处理，不但得到重排的目标产物C-14醛(III)，而且兼具提纯作用，产物简单蒸除溶剂后其纯度已很高，足以满足下一步反应要求。

如上所述，本发明以β-环柠檬醛(V)为原料仅需两步反应即可生成维生素A的关键中间体C-14醛(III)，工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

接下去C-14醛(III)与亚甲基二膦酸四乙酯进行Wittig-Horner缩合反应制备1，3-二双键十五碳膦酸酯(II)，再与C-5醛缩合得到维生素A(I)属于公知技术，可按相关文献条件制备，不再详述(BablerJ.H.et.al.，US 4916250，1990-04-10；沈润溥、皮士卿等，US 6727381，2004-04-27)。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。

实施例1：β-环柠檬醛(V)的制备

将3gKOH用600ml甲醇稀释加入2500ml三口瓶中，室温机械搅拌下，滴入304g(2mol)α-环柠檬醛。水浴保温约2小时滴加完毕，继续搅拌约1小时，气相色谱跟踪反应结束，然后滴加入12克浓盐酸使反应终止。回收溶剂，残留物减压蒸馏，收集60-63℃/1mmHg馏分255g，为无色透明液体，气相含量98.5％，收率83.9％。

产物结构验证：

GC-MS(m/e)：152，137(100％)，123，109，95，91，81，67，55，43，41；

IR(ν/cm^-1)：1672(-CHO)，1612；

¹HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl₃)：1.19(s，6H，C8-H，C9-H)，1.43-1.46(m，2H，C6-H)，1.60-1.66(m，2H，C5-H)，2.10(s，3H，C10-H)，2.20(t，J＝6.4Hz，2H，C4-H)，10.13(s，1H，C1-H)；

¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：18.57；19.29；28.30；28.37；32.98；35.68；40.50；140.57；156.14；192.19

实施例2：C-14烯醇醚(VII)的制备

在氮气保护的250ml三口瓶中，加入12.3克叔丁醇钾(0.11摩尔)和50毫升8∶1(体积比)的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入22.2克C-4膦酸酯(VI)(0.1摩尔)，保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充份，然后保持-30～-25℃滴加入15.2克β-环柠檬醛(V)(0.1摩尔，实施例1中制备)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50毫升水和100毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用5％的氯化钠水溶液洗3次(每次25毫升)，有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分14.8g，为无色透明液体，气相含量93.5％，收率62.9％。

产物结构验证：

GC-MS(m/e)：220(100％)，205，189，173，159，149，135，119，105，91，85，77，69，59，55，41；

¹HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl₃)：1.017(s，6H，C11-H，C12-H)，1.418-1.468(m，2H，C9-H)，1.562-1.633(m，2H，C8-H)，1.684(s，1H，C14-H)，1.755(s，1H，C13-H)，1.978-2.009(m，2H，C7-H)，3.603(s，3H，O-CH3)，5.869(s，1H，C1-H)，5.931(d，J＝16.4Hz，1H，C4-H)，6.530(d，J＝16.4Hz，1H，C3-H)；

¹³CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：144.40(C1)；138.11(C5)；128.37(C6)；127.99(C3)；124.66(C4)；112.50(C2)；59.66(O-CH3)；39.69(C9)；34.16(C10)；32.99(C7)；28.96(C11，C12)；21.75(C14)；19.36(C8)；14.42(C13)

DEPT135：144.40；127.99；124.66；59.66；39.69(D)；32.99(D)；28.96；21.75；19.36(D)；14.42

实施例3：C-14烯醇醚(VII)水解制备C-14醛(III)

在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入实施例2中制备的C-14烯醇醚(VII)11.0克(0.05摩尔)，溶剂四氢呋喃100克和对甲苯磺酸1.1克，搅拌均匀后滴加入22克水，于20～25℃搅拌反应一天，气相色谱跟踪反应基本完毕，加入2克碳酸氢钠和20毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入100毫升环己烷，分层，有机层再用30毫升水洗，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到C-14醛(III)粗品10.2克，气相含量77％，加10.5克亚硫酸氢钠溶于80毫升水的溶液，氮气保护，磁力搅拌下于10-20℃搅拌20分钟，有机物基本消失；加入20毫升环己烷于10-20℃搅5分钟，分层；水层加80毫升环己烷，搅拌下于10-20℃加入12克碳酸钾到碱性，加好之后同温搅拌10分钟，分层；有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到8.3克C-14醛(III)精品。GC分析产品含量93.3％，收率为75.2％。

产物结构验证：

GC-MS(m/e)：206(100％)，191，177，163，149，136，123，107，91，77，55，41；

IR(ν/cm^-1)：1690(-CHO)，1640；

¹HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl₃)：0.995(s，6H，C11-H，C12-H)，1.453-1.483(m，2H，C9-H)，1.541(s，3H，C14-H)，1.575-1.636(m，2H，C8-H)，1.804(s，3H，C13-H)，1.963(t，J＝6.4Hz，2H，C7-H)，3.043(d，J＝6.4Hz，2H，C4-H)，6.339(t，J＝6.4Hz，1H，C3-H)，9.376(s，1H，C1-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：195.25(C1)；156.11(C3)；138.01(C5)；134.41(C2)；129.88(C6)；39.50(C9)；34.96(C10)；32.87(C7)；28.48(C4)；28.16(C11，C12)；19.83(C14)；19.38(C8)；9.23(C13)

DEPT135：195.25；156.11；39.50(D)；32.87(D)；28.48(D)；28.16；19.83；19.38(D)；9.23；

实施例4-10：不同碱、溶剂和温度条件下的缩合反应制备C-14烯醇醚(VII)

在氮气保护的250ml三口瓶中，加入一定量碱和某种溶剂20毫升(碱和溶剂种类见下表)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入溶有一定量C-4膦酸酯(VI)(摩尔量见下表)的某种溶剂20毫升(同上述溶剂)，保持一定温度约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充份，然后保持上述温度滴加入溶有7.6克β-环柠檬醛(V)(0.05摩尔，实施例1中制备)的溶剂(同上述溶剂)，约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30毫升水和50毫升乙醚搅拌10分钟，分层，乙醚层用15毫升5％的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如下表。

表1：采用不同的碱和不同溶剂替代叔丁醇钾和四氢呋喃、二甲基亚砜，并调节碱用量，结果如下表：(注：正丁基锂为2.5摩尔/升正己烷溶液)

实施例	碱种类	碱用量(摩尔)	溶剂	C-4膦酸酯(6)用量(摩尔)	反应温度(℃)	得到产品量(克)及产品含量(％)	收率(％)
								4	乙醇钠	0.06	甲苯	0.050	5	6.2；91.2	51.4
5	叔丁醇钠	0.05	乙二醇二甲醚	0.045	-10	7.1；92.1	59.4
								6	叔丁醇钾	0.055	二甲基甲酰胺	0.048	-20	9.2；92.1	77.0
7	正丁基锂	0.051	四氢呋喃/正己烷	0.050	-40	9.3；93.5	79.1
								8	甲醇钠	0.052	乙醚	0.055	15	3.9；89.7	31.8
9	叔丁醇钾	0.054	二甲基亚砜	0.060	20	7.2；91.1	59.6
								10	叔丁醇钾	0.054	六甲基膦酰三胺	0.056	30	6.5；91.4	54.0

实施例11-17：不同条件下烯醇醚(VII)水解制备C-14醛(III)

在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入实施例2中制备的C-14烯醇醚(VII)5.5克(0.025摩尔)，一定量溶剂和一定量催化剂(摩尔量见下表2)，搅拌均匀后滴加入一定量水，于一定温度搅拌反应，待气相色谱跟踪反应基本完毕后，加入1.5克碳酸氢钠和15毫升水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出溶剂，然后加入50毫升环己烷，分层，有机层再用20毫升水洗，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到C-14醛(III)粗品，测气相含量，计算产率，结果如下表。

表2：采用不同的酸催化剂和不同溶剂，并调节酸及水用量，结果如下表：

实施例	酸种类	酸用量(克)	溶剂及用量(克)	水量(克)	反应温度(℃)	得到产品量(克)及产品含量(％)	收率(％)
								11	硫酸	0.025	四氢呋喃27.5	5.0	15	3.2；65.3	40.6
12	硫酸	0.045	丙酮30	6.0	10	4.1；73.1	58.2
								13	三氟乙酸	0.055	四氢呋喃55	20.0	20	5.2；75.1	75.8
14	三氟乙酸	0.050	丙酮45	15.5	35	5.3；73.5	75.6
								15	对甲苯磺酸	0.030	四氢呋喃35	12.0	15	5.9；69.8	80.0
16	对甲苯磺酸	0.040	丙酮40	12.0	25	5.5；80.1	85.5
								17	氨基磺酸	0.025	四氢呋喃27.5	8.0	30	5.5；81.4	86.9

将上述各条件试验得到的C-14醛(III)粗品34.7克合并，加55克亚硫酸氢钠溶于400毫升水的溶液，氮气保护，机械搅拌下于20-40℃搅拌20分钟，有机物基本消失；加入100毫升环己烷于20-40℃搅5分钟，分层；水层加300毫升环己烷，于20-40℃搅拌下加入60克碳酸钾到碱性，加好之后同温搅拌10分钟，分层；有机层再用50毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到25.3克C-14醛(III)精品。GC分析产品含量93.1％，七批水解总收率为65.3％。

实施例18：1，3-二双键十五碳膦酸酯(II)的制备

在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢(60％含量)，用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入34.6克亚甲基二膦酸四乙酯(0.12mol)于80毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入20.6克C-14醛(III)(例11-17中制得，0.10mol)溶于50毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入50毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用20毫升10％氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到33.7克1，3-二双键十五碳膦酸酯(II)粗品，为浅棕色液体，气相含量93.2％，产率92.5％。

产物结构确认：

IR(ν/cm-1)：2925；1062；1020；951；

GC-MS(m/e)：340，325，313，295，271，243，217(100％)，202，187，173，159，145，131，105，79，55，41

¹HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：0.956(s，6H，C12-H，C13-H)，1.332(t，J＝7.2Hz，6H，OCH2C*H3)1.417-1.446(m，2H，C10-H)，1.511(s，3H，C15-H)，1.564-1.594(m，2H，C9-H)，1.806(s，3H，C14-H)，1.930(t，J＝6.4Hz，2H，C8-H)，2.883(d，J＝6.4Hz，2H，C5-H)，4.063-4.104(m，4H，OC*H2CH3)，5.530(t，J＝18.0Hz，1H，C1-H)，5.712(t，J＝6.4Hz，1H，C4-H)，7.106(dd，J＝17.2Hz，22.0Hz，1H，C2-H)；

¹³CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：153.94，153.87(C2)；142.99(C4)；135.27(C6)；131.71，131.47(C3)；128.90(C7)；110.58，108.67(C1)；61.58，61.53(OC*H2CH3)；39.61(C10)；34.92(C11)；32.85(C8)；28.22(C5)；28.14(C12，C13)；19.76(C15)；19.46(C9)；16.37，16.43(OCH2C*H3)；11.90(C14)

DEPT135：153.94，153.87；142.99；110.58，108.67；61.58，61.53(D)；39.61(D)；32.85(D)；28.22(D)；28.14；19.76；19.46(D)；16.37，16.43；11.90

实施例19：维生素A的制备

在氮气保护的250ml四口瓶中，将1，3-二双键十五碳膦酸酯(II)16.4g(含量93.5％，0.045mol)溶解于40ml甲苯中，并将溶液冷却至-35℃。加入叔丁醇钾6g(0.054mol)和20ml二甲基甲酰胺，在此温度下搅拌进行重排解离反应2小时，然后保持-35--30℃将五碳醛8.2g(含量93.5％，0.054mol)在10ml甲苯中的溶液滴加到前面的反应液中。加入完毕后，将反应物在同样温度下搅拌15分钟，接着加水20ml将混合物分为2层。有机层用水12ml洗涤两次，减压蒸掉溶剂得到棕色油状物16.3g，按照中国药典2000年版的维生素A分析方法进行分析，含量为210.3万IU。

向100ml三颈瓶中加入上步得到的维生素A粗品16.3g(210.3万IU)，加入乙醇25g并搅拌升温溶解，加活性炭0.2g，搅拌于55℃脱色1小时，过滤后转到另一100ml三颈瓶中。搅拌冷却至-20℃析出结晶，搅拌大约30分钟，过滤分离所得结晶。减压干燥得到淡黄色结晶10.1g，将所得结晶按照中国药典2000年版的维生素A分析方法进行分析。结果表明维生素A的含量为273.5万IU，结晶收率80.6％。

母液减压浓缩干后得棕色透明液6.2g，含量91.9万IU。产物结构确认：

IR(ν/cm-1)：1745；1225；1030；

1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：1.024(s，6H，C16-H，C17-H)；1.453-1.476(m，2H，C14-H)；1.588-1.636(m，2H，C13-H)；1.709(s，3H，C20-H)；1.891(s，3H，C19-H)；1.958(s，3H，C18-H)；2.013(t，J＝4.8Hz，2H，C12-H)；2.052(s，3H，-COCH3)；4.728(d，J＝5.6Hz，2H，C1-H)；5.609(t，J＝5.6Hz，1H，C2-H)；6.080-6.194(m，3H，C6-H，C8-H，C9-H)；6.276(d，J＝12.0Hz，1H，C4-H)；6.642(dd，J＝9.2Hz，12.0Hz，1H，C5-H)

¹³CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：171.19(-CO)；139.31(C10)；138.01(C7)；137.89(C8)；136.78(C3)；136.00(C4)；130.16(C6)；129.54(C11)；127.18(C9)；126.00(C2)；124.66(C5)；61.50(C1)；39.83(C14)；34.46(C15)；33.27(C12)；29.16(C16，C17)；21.94(-OCOC*H₃)；21.19(C20)；19.48(C13)；12.95(C18，C19)DEPT135：137.89；136.00；130.16；127.18；126.00；124.66；61.50(D)；39.83(D)；33.27(D)；29.16；21.94；21.19；19.48(D)；12.95

需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims

1.一种式(VII)所示的C-14烯醇醚，所述C-14烯醇醚为1-甲氧基-2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-丁二烯：

2.一种制备式(VII)所示的C-14烯醇醚的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在碱存在下对所述式(VI)的C-4膦酸酯在温度-40～30℃条件下进行重排解离反应；

(2)然后加入式(V)所示的β-环柠檬醛，在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中在温度-40～30℃条件下进行Wittig-Horner缩合反应制备得到式(VII)的C-14烯醇醚，反应式如下：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)和(2)中，所述碱为醇类的碱金属盐或烷基锂，其中，所述醇类的碱金属盐包括乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，所述烷基锂为丁基锂。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)和(2)中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的0.9-1.2倍，β-环柠檬醛(V)的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的0.8-1.2倍。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的1.02-1.1摩尔，β-环柠檬醛(V)的摩尔用量为C-4膦酸酯(VI)摩尔用量的0.9-1.0倍。

7.根据权利要求2～6任一所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述缩合反应结束后，加入水与有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，C-14烯醇醚(VII)则在有机相中，蒸馏除去溶剂，得到C-14烯醇醚(VII)。

8.一种制备式(III)所示的C-14醛的方法，所述方法包括：在惰性气体保护下，将式(VII)所示的C-14烯醇醚和酸催化剂、水及均相溶剂混合，在10-35℃温度下搅拌进行水解反应，得到式(III)所示的C-14醛，反应式如下：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酸催化剂用量为所述C-14烯醇醚用量的5-10％(重量)。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述均相溶剂为四氢呋喃、丙酮。

12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述均相溶剂的加入量为所述C-14烯醇醚用量的5-10倍(重量)。

13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，水的用量为所述C-14烯醇醚用量的0.9-4倍(重量)。

14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述水解反应结束后，先加入碳酸氢钠水溶液将反应体系中和到中性，然后减压蒸出溶剂，再加入与水不混溶的有机溶剂萃取；分层后，有机层蒸干溶剂得到C-14醛(3)粗品。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述C-14醛(3)粗品与过量的亚硫酸氢钠的水溶液反应制成加合物亚硫酸氢钠盐；水层中加入与水不混溶的有机溶剂萃取除去杂质，分层；然后上述亚硫酸氢钠盐水层和有机溶剂一起搅拌，分批加入碳酸钠或其它碱进行解离处理，或者将上述亚硫酸氢钠盐水层先用碳酸钠处理后再加入有机溶剂萃取、分层、有机层水洗、硫酸钠干燥后蒸去溶剂得到2-位双键C-14醛(III)精品。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、环己烷，甲苯。

17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，亚硫酸氢钠盐的成盐温度和碳酸钠的解离温度分别为10-40℃。