CN102603588A - 一种维生素a衍生物的制备方法 - Google Patents

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朱勍
廖付旭
王宇光
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Abstract

本发明提供了一种结构如式(I)所示的维生素A衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(II)所示的维生素A中间体溶解于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入质子酸、杂多酸、脱水剂或Lewis酸作为催化剂，-60～50℃下搅拌反应3～30h，反应结束后淬灭，反应液经分离纯化得到式(I)所示的维生素A衍生物；本发明提供了直接将维生素A中间体羟基脱水形成碳碳双键制备维生素A衍生物的新方法，路线短、收率高，大大降低了生产成本。

Description

一种维生素A衍生物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种生素A衍生物的制备方法。
(二)背景技术
维生素A及其衍生物是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症，角膜软化症，皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维A也是重要的饲料添加剂。
常用的维生素A衍生物中以维生素A乙酸酯(Retinol acetate)最具代表性，世界上各大公司的产品均以维生素A乙酸酯为主。目前世界上合成维生素A乙酸酯主要采用三种不同的技术路线：Roche公司的C14+C6路线、BASF公司开发的C15+C5路线和Rhone-Poulenc公司的串联路线。
Roche公司的C14+C6路线法工艺成熟，收率稳定，反应中各中间体的立体异构比较清楚，易于精制成结晶或纯品；该路线由β-紫罗兰酮开始，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢六步操作完成。其辅线则包括甲基乙烯酮、六碳醇的合成以及Grignard试剂的制备。
传统的方法是通过将维生素A中间体，即式(II)所示的化合物溴化然后脱去氢溴酸，同时共轭双键得到构建，该方法具有路线长、总收率低等缺点。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种路线短、收率高的维生素A类衍生物碳骨架的共轭双键的构建方法。
本发明采用的技术方案是：
一种结构如式(I)所示的维生素A衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(II)所示的维生素A中间体溶解于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入质子酸、磺酸、杂多酸、脱水剂或Lewis酸(其中之一或者两种以上的混合)作为催化剂，-60～50℃下搅拌反应3～30h，反应结束后淬灭，反应液经分离纯化得到式(I)所示的维生素A衍生物；所述维生素A中间体、催化剂、有机溶剂用量之比为1mmol∶0.1～5mmol∶3～15mL；
Figure BDA0000142935480000021
式(I)、式(II)中：
R1为H或C1～C4烷基；
R2为C1～C25的烷基；
“～”所示代表碳碳单键，涉及其中与其相连的双键的立体化学构型可以为E型或Z型或两者的混合物(消旋体)，若反应中间体为非立体构型化合物，则通过传统的萃取、洗涤、重结晶、硅胶色谱法等即可得到非立体构型纯的式(I)所示的化合物；若反应中间体为立体构型纯化合物，则得到立体构型纯的产物。
所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃、乙醚、1-4-二氧六环、苯甲醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；
所述质子酸为下列之一或其中两种以上的混合物：盐酸、氢溴酸、硫酸；
所述磺酸为下列之一或其中两种以上的混合物：对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸；
所述杂多酸为下列之一或其中两种以上的混合物：H3PMo12O40、H3PW12O40、H5PV2Mo10O40、Cs3(PMo12O40)、CS2.5H0.5PW12O40；所述脱水剂为下列之一或其中两种以上的混合物：五氧化二磷、三氯氧磷、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；
所述Lewis酸为下列之一或其中两种以上的混合物：四氯化钛(TiCl4)、醚合三氟化硼(BF3/Et2O)、三溴化硼(BBr3)、氯化锌(ZnCl2)、无水三氯化铝(AlCl3)、无水三氯化铁(FeCl3)、无水溴化铝(AlBr3)、氯化铟(InCl3)、四氯化锡(SnCl4)、五氯化锑(SbCl5)、五氯化铌(NbCl5)、四氯化锆(ZrCl4)、氯化铜(CuCl2)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、三甲基铝[Al(CH3)3]、四异丙醇钛{Ti[OCH(CH3)2]4}、无水溴化铁(FeBr3)、三(五氟苯荃)硼(C18BF15)、三氟甲磺酸铜[Cu(CF3SO3)2]、三氟甲磺酸铟[In(CF3SO3)3]、三氟甲磺酸锂(CF3SO3Li)、三氟甲磺酸钪[Sc(CF3SO3)3]、三氟甲烷磺酸银(CF3SO3Ag)、六氟锑酸银(AgSbF6)。
所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃，用量优选为8mL/mmol式(I)化合物。
优选的，所述催化剂为盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸或三氯氧磷、H3PMo12O40、CS2.5H0.5PW12O40，其摩尔用量为所述维生素A中间体的0.1～0.8倍(优选0.3～0.5倍)。
或者，所述催化剂为五氧化二磷，摩尔用量优选为所述维生素A中间体的1.5～4.0倍(优选2.5倍)。
或者，所述催化剂为四氯化钛、醚合三氟化硼或无水三氯化铝，摩尔用量优选为所述维生素A中间体的1.5～4.0倍(优选1～3倍)。
所述反应优选在0～30℃下进行。
优选的，所述淬灭为：反应结束后往反应液中加入摩尔量所述维生素A中间体3～8倍的吡啶或三乙胺，搅拌0.5～1h。
优选的，所述分离纯化步骤为：反应液用石油醚萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，再于40℃下减压旋蒸，即得所述维生素A衍生物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种直接将维生素A中间体羟基脱水形成碳碳双键制备维生素A衍生物的新方法，路线短、收率高，大大降低了生产成本。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入81.5μL(1.5mmol)98％浓硫酸，于室温(10至20℃)下搅拌(400rpm)反应15h后，加入3.5mL(25mmol)三乙胺，继续搅拌30min，然后用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1583mg(收率＝96.5％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为93.7％。
Figure BDA0000142935480000051
实施例2：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol))(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入228μL(2.5mmol)三氯氧磷，于室温(10至20℃)下搅拌(400rpm)反应8h后，加入3.5mL(25mmol)三乙胺，继续搅拌30min，然后用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1596mg(收率＝97.3％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为92.9％。
实施例3：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的乙醚，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入650μL(5mmol)47％醚合三氟化硼，于冰浴(0℃)下搅拌(400rpm)反应5h后，用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1431mg(收率＝87.3％％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为93.6％。
实施例4：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入550μL(5mmol)四氯化钛，于室温(10℃左右)下搅拌(400rpm)反应3h后，用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1443mg(收率＝88.0％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为89.3％。
实施例5：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入1340mg无水氯化铝，于30℃下搅拌(400rpm)反应30h后，用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1468mg(收率＝89.5％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为93.7％。
实施例6：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入258mg(1.5mmol)无水对甲基苯磺酸，于冰浴(0℃)下搅拌(400rpm)反应20h后，加入3.5mL(25mmol)三乙胺，继续搅拌30min，然后用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1437mg(收率＝87.6％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为90.8％。
实施例7：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的乙醚，再加入2710mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇棕榈酸酯(II-2)(维生素A棕榈酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入650μL(5mmol)47％醚合三氟化硼，于冰浴(0℃)下搅拌(400rpm)反应5h后，用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇棕榈酸酯(I-2)(非立体异构纯的维生素A棕榈酸酯)2374mg(收率＝90.6％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为90.9％。
Figure BDA0000142935480000081
实施例8：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-3)(另一种维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入550μL(5mmol)四氯化钛，于室温(10℃左右)下搅拌(400rpm)反应3h后，用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1368mg(收率＝83.4％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度93.3％。
实施例9：
向放置有磁力搅拌子的100mL的圆底烧瓶中加入40mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入1730mg(5mmol)(2E，4E，7E)-6-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，7-壬三烯-1-醇乙酸酯(II-1)(维生素A乙酸酯中间体)并溶解，充入氮气保护，再加入200mg H3PMo12O40，于冰浴(0℃)下搅拌(400rpm)反应5h后，加入3.5mL(25mmol)三乙胺，继续搅拌30min，过滤除去催化剂，然后用5×50mL的石油醚萃取，合并有机相后用5×50mL的饱和食盐水洗涤，再以无水硫酸镁干燥后过滤，将有机相于40℃下减压旋蒸，得到黄色粘稠液体3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇乙酸酯(I-1)(非立体异构纯的维生素A乙酸酯)1356mg(收率＝82.7％)，RP-HPLC在325nm下检测可得其纯度为90.8％。

Claims (8)

1.一种结构如式(I)所示的维生素A衍生物的制备方法，所述方法包括：
将式(II)所示的维生素A中间体溶解于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入质子酸、磺酸、杂多酸、脱水剂或Lewis酸作为催化剂，-60～50℃下搅拌反应3～30h，反应结束后淬灭，反应液经分离纯化得到式(I)所示的维生素A衍生物；所述维生素A中间体、催化剂、有机溶剂用量之比为1mmol∶0.1～5mmol∶3～15mL；
Figure FDA0000142935470000011
式(I)、式(II)中：
R1为H或C1～C4烷基；
R2为C1～C25的烷基；
所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃、乙醚、1-4-二氧六环、苯甲醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；
所述质子酸为下列之一或其中两种以上的混合物：盐酸、氢溴酸、硫酸；
所述磺酸为下列之一或其中两种以上的混合物：对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸；
所述杂多酸为下列之一或其中两种以上的混合物：H3PMo12O40、H3PW12O40、H5PV2Mo10O40、Cs3(PMo12O40)、CS2.5H0.5PW12O40；所述脱水剂为下列之一或其中两种以上的混合物：五氧化二磷、三氯氧磷、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；
所述Lewis酸为下列之一或其中两种以上的混合物：四氯化钛、醚合三氟化硼、三溴化硼、氯化锌、无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水溴化铝、氯化铟、四氯化锡、五氯化锑、五氯化铌、四氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、三甲基铝、四异丙醇钛、无水溴化铁、三(五氟苯荃)硼、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸钪、三氟甲烷磺酸银、六氟锑酸银。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氯氧磷、H3PMo12O40或CS2.5H0.5PW12O40，其摩尔用量为所述维生素A中间体的0.1～0.8倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为五氧化二磷，摩尔用量为所述维生素A中间体的1.5～4.0倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为四氯化钛、醚合三氟化硼或无水三氯化铝，摩尔用量为所述维生素A中间体的1.5～4.0倍。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应在0～30℃下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述淬灭为：反应结束后往反应液中加入摩尔量所述维生素A中间体3～8倍的吡啶或三乙胺，搅拌0.5～1h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述分离纯化为：反应液用石油醚萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，再于40℃下减压旋蒸，即得所述维生素A衍生物。
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