CN102757455B - 环丙基硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙基硼酸的制备方法，其步骤为：(1)通过格氏反应得到含环丙基溴化镁的醚溶液；(2)在-30℃～-60℃下，将步骤(1)得到的环丙基溴化镁的醚溶液滴加到硼酸酯的醚类溶剂中进行反应，生成环丙基硼酸酯的混悬溶液；(3)将步骤(2)中所得环丙基硼酸酯的混悬溶液倒入敞口容器中，用碱液调节PH为10～12，反应生成环丙基硼酸盐，然后进行固液分离；(4)将步骤(3)得到的固体加入到醚类溶剂中，然后用酸调整溶液PH值为1～5，生成环丙基硼酸；(5)分离、提纯，得到环丙基硼酸成品。该方法制备的环丙基硼酸纯度和收率较高、成本低且提高了生产的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种环丙基硼酸的制备方法。
背景技术
环丙基基团常用来做新药的结构设计，在目前引入环丙基基团的方法中，Suzuki偶联反应是比较理想的引入环丙基基团的方法。Suzuki偶联反应是在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联的反应。该反应在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。Suzuki偶联反应的其中一个反应原料就是硼酸化合物。环丙基硼酸主要应用在药物合成中，在杂环和芳香环上由Suzuki偶联反应引入非取代的环丙基基团。在已有的文献中，环丙基硼酸的制备方法主要有以下3种：
(1)Wallace，D.J.；Tetrahedron Letters 43(2002)6987-6990中，合成路线如下：
直接用环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，加入1.2～1.4倍当量的冷却到-70℃的硼酸三甲酯中，缓慢升至室温反应6小时，加入盐酸水溶液淬灭反应后，常规萃取处理得到环丙基硼酸粗品，经过二氯甲烷重结晶后得到产品，收率为56％左右。
(2)中国发明专利CN101440100B公开了一中合成环丙基硼酸的方法，其合成路线如下：
在-10～40℃温度条件下将环丙基锂转移至XB(NR2)2溶液中，保温搅拌2～10小时，然后加水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节PH值为2～3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到环丙基硼酸。
(3)中国发明专利CN 101863912A公开了一种环丙基硼酸的制备方法，其合成路线如下：
在低温条件下，即-80～-50℃条件下，环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液。在-80～-50℃条件下，将环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，生成环丙基硼酸酯溶液。用酸调节环丙基硼酸酯的溶液至PH为3～4，生成环丙基硼酸溶液，再经提取、浓缩和纯化处理得到高纯度的环丙基硼酸。
但是，上述3种方法的缺点如下：
在方法(1)中，反应温度过低，且后处理完成后会有一定量的硼酸存在，从而影响产品的纯度。同时，直接使用环丙基格氏试剂，成本会增加。
在方法(2)中，金属锂一般保存在液体石蜡中，易与多种无机试剂和有机试剂发生反应，同时还易与氮气反应生成氮化锂(Li3N)晶体，大生产上使用不便且价格相对昂贵。
文献(3)中，用到丁基锂，丁基锂有极强的还原性，遇水、氧化剂均极易发热燃烧，储存运输均不便且价格昂贵。其生成环丙基锂和环丙基硼酸酯的反应均需在-80～-50℃的超低温下进行，化工生产上操作不便。
发明内容
为了克服上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单、易于大规模生产的环丙基硼酸的生产方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成环丙基溴化镁：在40℃-60℃的条件下，环丙基溴与镁屑在醚类反应溶剂中进行格式反应，得到含反应产物环丙基溴化镁的醚溶液，其化学反应式为：
其中，环丙基溴与镁屑的摩尔比为：1∶1.1～1.5，最佳比例为1∶1.2。
所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。醚类溶剂的用量为：环丙基溴的质量(kg)∶醚类溶剂的体积(L)＝1∶3～7，最佳比例为1∶5。
(2)合成环丙基硼酸酯：
在-30℃～-60℃条件下，将步骤(1)得到的环丙基溴化镁的醚类溶液滴加到硼酸酯的醚类溶剂中，反应生成环丙基硼酸酯的混悬溶液，其化学反应式为：
其中，硼酸酯与环丙基溴化镁的摩尔比为1～1.5∶1，最佳比例为1.3∶1。
所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。溶解硼酸酯的醚类溶剂的用量为：环丙基溴的质量(kg)∶醚类溶剂的体积(L)＝1∶3～7，最佳比例为1∶3。
其中所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯，优选采用硼酸三甲酯。
(3)碱性条件下水解环丙基硼酸酯：
将步骤(2)中所得环丙基硼酸酯的混悬溶液倒入敞口容器中，用强碱的水溶液调整PH至10～12，反应生成环丙基硼酸盐，然后进行固液分离。其化学反应式以氢氧化钠为例为：
其中所用强碱是常用的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱。
(4)制备环丙基硼酸：将步骤(3)得到的环丙基硼酸盐固体加入到醚类溶剂中，然后用酸调整溶液PH值为1～5，生成环丙基硼酸，其化学反应式为：
其中所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。醚类溶剂的用量为：环丙基硼酸盐固体质量(kg)∶醚类溶剂的体积(L)＝1∶3～7，最佳比例为：1∶5；调整PH值所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸等无机酸或有机酸中的一种或几种。
(5)用常规方法进行分离、提纯，得到环丙基硼酸成品。
在上述反应步骤(1)、(2)中，醚类溶剂优选采用无水四氢呋喃，(4)中醚类溶剂优选采用无水甲基叔丁基醚。
本发明具有以下有益效果：
本发明的反应中加入步骤(3)碱解成盐后，产品中带有的硼酸的量会由原来的15wt％左右降低到0.05wt％左右，从而避免了文献(1)中硼酸含量大导致反应产物含量低的问题。在该反应中，不采用文献(2)中的金属锂以及用氩气进行保护反应，降低了生产的成本，同时提高了安全性。不采用文献(3)中的丁基锂以及超低温反应，降低了生产成本、提高了安全性，便于工业化生产。同时，该反应温度较为温和，产生的副产物环丙基环丙烷以及双环丙基硼酸的比例大幅度减少，收率也大幅度增加，由文献(1)中收率30％～60％增加到90％～95％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的环丙基硼酸的制备方法进行说明：
实施例1
(1)环丙基格氏试剂的合成：
于10L四口烧瓶中，加入无水四氢呋喃500ml、镁屑144g(6mol)、环丙基溴50g，加入少许碘引发，机械搅拌，控制温度在40℃，滴加剩余的环丙基溴555g(共5mol)的四氢呋喃溶液2.5L。滴加完毕后，继续搅拌反应半小时，得到含反应产物环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
(2)环丙基硼酸酯的合成：
于10L四口瓶中，加入无水四氢呋喃2L，加入硼酸三甲酯675g(6.5mol)，降温至-40℃，滴加环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，控制温度在-35℃～-45℃，滴加完毕后，继续搅拌1h。
(3)环丙基硼酸钠盐的合成：
滴加10％的氢氧化钠溶液约600ml调至PH为10，离心滤去液相，液相浓缩至1L后用无水甲基叔丁基醚共500ml萃取两次，然后将萃取得到的甲基叔丁基醚溶液加入到离心分离出的环丙基硼酸钠盐固体物中，得到环丙基硼酸钠盐的固体以及甲基叔丁基醚溶液。
(4)环丙基硼酸的合成：
向步骤3)得到的环丙基硼酸钠盐的固体以及甲基叔丁基醚溶液中加入无水甲基叔丁基醚2L，用1mol/L的盐酸调至PH为3，搅拌1h，合成环丙基硼酸。
(5)对步骤(4)得到的溶液进行萃取分离，然后用饱和食盐水600ml洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩结晶过滤得到粗品环丙基硼酸；粗品环丙基硼酸用二氯甲烷或者正己烷打浆浓缩后得到成品环丙基硼酸408g，熔点：90℃～95℃，纯度99％(GC)，摩尔收率约为95％。
实施例2
(1)环丙基格氏试剂的合成：
于10L四口烧瓶中，加入无水甲基叔丁基醚500ml、镁屑180g(7.5mol)、环丙基溴50g，加入少许碘引发，机械搅拌，控制温度在50℃，滴加剩余的环丙基溴555g(共5mol)的无水甲基叔丁基醚溶液2.5L。滴加完毕后，继续搅拌反应半小时，得到含反应产物环丙基溴化镁的无水甲基叔丁基醚溶液。
(2)环丙基硼酸酯的合成：
于10L四口瓶中，加入无水甲基叔丁基醚3L，加入硼酸三乙酯1095g(7.5)mol，降温至-60℃，滴加环丙基溴化镁的无水甲基叔丁基醚溶液，控制温度在-60℃，滴加完毕后，继续搅拌1h。
(3)环丙基硼酸钠盐的合成：
滴加10％的氢氧化钾溶液约650ml调至PH为12，离心滤去液相，液相浓缩至1L后用甲基叔丁基醚共500ml萃取两次，然后将萃取得到的无水甲基叔丁基醚溶液加入到离心分离出的环丙基硼酸钠盐固体物中，得到环丙基硼酸钠盐的固体以及甲基叔丁基醚溶液。
(4)环丙基硼酸的合成：
向步骤(3)得到的环丙基硼酸钠盐的固体以及甲基叔丁基醚溶液中加入无水甲基叔丁基醚溶液2L，用1mol/L的硫酸调至PH为5，搅拌1h，合成环丙基硼酸。
(5)对步骤(4)得到的溶液进行萃取分离，然后用饱和食盐水600ml洗一次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩结晶过滤得到粗品环丙基硼酸；粗品环丙基硼酸用二氯甲烷或者正己烷打浆浓缩后得到成品环丙基硼酸386.6g，熔点：90℃～95℃，纯度99％(GC)，摩尔收率约为90％。
实施例3
(1)环丙基格氏试剂的合成：
于10L四口烧瓶中，加入无水二丙醚200ml、镁屑132g(1.1mol)、环丙基溴50g，加入少许碘引发，机械搅拌，控制温度在40℃，滴加剩余的环丙基溴555g(共5mol)的无水二丙醚溶液2.5L。滴加完毕后，继续搅拌反应半小时，得到含反应产物环丙基溴化镁的无水二丙醚溶液。
(2)环丙基硼酸酯的合成：
于10L四口瓶中，加入无水二丙醚4L，加入硼酸三甲酯520g(5mol)，降温至-35℃，滴加环丙基溴化镁的无水二丙醚溶液，控制温度在-30℃～-40℃，滴加完毕后，继续搅拌1h。
(3)环丙基硼酸钠盐的合成：
滴加10％的碳酸钾溶液约700ml调至PH为11，离心滤去液相，液相浓缩至1L后用无水二丙醚共500ml萃取两次，然后将萃取得到的溶液加入到离心分离出的环丙基硼酸钠盐固体物中，得到环丙基硼酸钠盐的固体以及二丙醚溶液。
(4)环丙基硼酸的合成：
向步骤(3)得到的环丙基硼酸钠盐的固体以及二丙醚溶液中加入无水二丙醚4L，用1mol/L的磷酸调节至PH为5，合成环丙基硼酸。
(5)对步骤(4)得到的溶液进行萃取分离，然后用饱和食盐水600ml洗一次，再无水硫酸钠干燥，浓缩结晶过滤得到粗品环丙基硼酸；粗品环丙基硼酸用二氯甲烷或者正己烷打浆浓缩后得到成品环丙基硼酸390g，熔点：90℃～95℃，纯度99％(GC)，摩尔收率约为90.8％。
Claims (10)
1.一种环丙基硼酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)合成环丙基溴化镁：在40℃～60℃下，环丙基溴与镁屑按摩尔比1：1.1～1.5在醚类溶剂中进行格氏反应，得到含有反应产物环丙基溴化镁的醚溶液；
(2)合成环丙基硼酸酯：在-30℃～-60℃下，将步骤(1)得到的环丙基溴化镁的醚溶液滴加到硼酸酯的醚类溶剂中进行反应，生成环丙基硼酸酯的混悬溶液，其中，所述硼酸酯与环丙基溴化镁的摩尔比为1～1.5：1；
(3)碱性条件下水解环丙基硼酸酯：将步骤(2)中所得环丙基硼酸酯的混悬溶液倒入敞口容器中，用强碱的水溶液调节pH为10～12，反应生成环丙基硼酸盐，然后进行固液分离；
(4)制备环丙基硼酸：将步骤(3)得到的固体加入到醚类溶剂中，然后用酸调整溶液pH值为1～5，生成环丙基硼酸；
(5)分离、提纯，得到环丙基硼酸成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述环丙基溴与镁屑的摩尔比为1：1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)、(2)、和(4)中，所述醚类溶剂的用量为:溶质的质量：溶剂体积＝1kg：3～7L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)、步骤(2)、步骤(4)中所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述反应步骤 (1)、(2)中，醚类溶剂采用无水四氢呋喃，在步骤(4)中醚类溶剂采用无水甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的硼酸酯为硼酸三甲酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述硼酸酯与环丙基溴化镁的摩尔比为1.3：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的所述的强碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。
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