CN107513006B - 一种维生素a中间体c20醇的制备方法 - Google Patents

一种维生素a中间体c20醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种维生素A中间体C20醇的制备方法，包括如下步骤：化合物(I)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)；将化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(IV)，(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到化合物(V)；(4)将化合物(V)溶于有机溶剂A中，在酸类催化剂作用下进行异构化反应，反应完后分去酸类催化剂层，产品层用碱性溶液中和后，降温结晶并过滤得到高纯度的3,7‑二甲基‑9‑(2,6,6‑三甲基环己烯)‑2,7‑二烯‑4‑炔‑1,6‑二醇(VI)。

Description

一种维生素A中间体C20醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种二元醇的制备方法，尤其涉及一种维生素A中间体C20醇的制备方法。
背景技术
3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(简称C20醇)是Roche开发的C14醛+C6醇合成VA工艺路线中的重要中间体。目前，工业化方法中C20醇主要是通过顺式六碳醇(简称顺式C6醇)和十四碳醛(简称C14醛)进行以下反应制备：
Figure BDA0001393307790000011
其中，顺式C6醇是由3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(异C6醇，)在酸性催化作用下异构反应得到：
Figure BDA0001393307790000012
上述异构得到的顺式C6醇收率一般不会超过85％。由于产物须精馏分离，在分离过程也会有5％左右的收率损失，然后经过一系列过程与C14醛反应后得到的C20醇对异C6醇的总摩尔收率一般在70～75％之间。更严重的是顺式C6醇和反式C6醇在蒸馏和精馏提纯过程对温度超过80℃以上就可能发生爆炸。在安全生产上具有极大风险，实际上已经难于大规模生产推广。因此提供一种改进的维生素A中间体C20醇的制备方法，以克服现有方法中严重的安全生产风险并提高异C6醇的利用率，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
针对上述采用顺式C6醇制备C20醇的制备工艺存在的异C6醇原料利用率低，工艺安全风险较大等问题，本发明提供了一种改进的维生素A中间体C20醇的制备方法，该方法直接以异C6醇制备双格氏试剂后再与C14醛进行反应，无需经过异构化反应制备与分离顺式C6醇，提高了这个工艺路线的安全性，且较大幅度地提高了异C6醇的原料利用率。
本发明的技术方案为：一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)；
Figure BDA0001393307790000021
(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)，
Figure BDA0001393307790000022
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
Figure BDA0001393307790000023
(4)将化合物(V)溶于有机溶剂A中，在酸类催化剂作用下进行异构化反应，反应完后分去酸类催化剂层，产品层用碱性溶液中和后，降温结晶并过滤得到高纯度的得到3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)。
Figure BDA0001393307790000024
所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是
作为原料的化合物(I)和化合物(III)的摩尔比为1～2：1；
步骤(1)中，所述的醚类试剂选自乙醚和/或四氢呋喃，所述乙基溴化镁与化合物(I)的反应温度为0～70℃，反应时间为1～10h；
步骤(2)中，所述的化合物(II)与化合物(III)的反应温度为0～70℃，反应时间为1～15h；
步骤(3)中，所述的水解过程所用的酸选自无机酸或酸性盐的水溶液；所述的脱除溶剂方法为常压和减压蒸馏，脱除溶剂之后化合物(III)的重量百分比含量95％以上，未反应的化合物(I)含量低于1％以下；
步骤(4)中，所述的有机溶剂A选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂及与酸类催化剂不混溶的醇类溶剂中的一种或几种，所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯，所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇等；所述的酸类催化剂选自重量百分比浓度1～40％浓度的硫酸、重量百分比浓度1～40％苯磺酸水溶液，或者强酸性树脂；所述的异构化反应温度为0～100℃；所述的碱性溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾溶液，也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液；所述的结晶温度为-50～10℃。
所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤(1)中，优选反应温度为20～70℃，反应时间优选为2～6h；更优选反应温度为35～60℃；
步骤(2)中优选反应温度为25～70℃，反应时间优选为2～8h；更优选反应温度为35～50℃；
步骤(3)中，所述酸优选为稀硫酸、稀盐酸或氯化铵、硫酸铵的水溶液；更优选为氯化铵水溶液。
步骤(4)中，所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯，所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇，优选有机溶剂A为正己烷、正庚烷、苯、甲苯中的一种；所述的异构化反应优选温度在0～50℃之间；所述的碱性溶液优选碳酸氢钠和/或碳酸钠的水溶液；所述的结晶温度优选为-30～0℃。
本发明提供的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，采用异C6醇经格氏反应后再与C14醛反应，再经异构化反应后即可得到作为产物的C20醇，简化了反应路线，提高了的异C6醇的总利用率，在优选的反应条件下，异C6醇的利用率可以达到80％左右，在特别优选的反应条件下可以超过90％。且更重要的是通过直接省去异C6醇的异构化反应，消除了整个工艺路线中具有重大安全隐患的一步，大大提高了整个反应路线的安全性，为整个反应路线的优化，以及扩大生产规模扫清了障碍。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例中收率计算方式为
化合物(V)对异C6醇的摩尔收率＝产品化合物(V)质量×重量百分比含量×异C6醇分子量/(异C6醇加入量×化合物(V)分子量)
C20醇对异C6醇的摩尔收率＝产品C20醇质量×重量百分比含量×异C6醇分子量/(异C6醇加入量×C20醇分子量)
实施例1
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的乙醚溶液500ml，35～40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在35℃保温反应2h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在35℃保温3h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为98.6％，质量为59.5g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为93.2％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中，然后加入50ml重量百分比浓度20％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在20℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-10℃，并在-10℃左右保温15h，离心过滤得到晶体C20醇产品55.3g，重量百分比为99.5％，晶体C20醇产品对化合物(V)的摩尔收率为93.8％，对异C6醇的总摩尔收率为87.4％。
实施例2
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的乙醚溶液500ml，35～40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在20℃保温反应6h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在35℃保温3h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为94.6％，质量为56.5g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为84.9％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中，然后加入50ml重量百分比浓度20％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在50℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-15℃，并在-15℃左右保温15h，离心过滤得到晶体C20醇产品51.3g，重量百分比为97.6％，晶体C20醇产品(VI)对化合物(V)的摩尔收率为93.6％，对异C6醇的总摩尔收率为79.5％。
实施例3
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的乙醚溶液500ml，35～40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在35℃保温反应2h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在25℃保温6h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为95.3％，质量为56.8g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中，然后加入50ml重量百分比浓度20％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在0℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-10℃，并在-10℃左右保温20h，离心过滤得到晶体C20醇产品51.8g，重量百分比为97.9％，晶体C20醇产品(VI)对化合物(V)的摩尔收率为93.7％，对异C6醇的总摩尔收率为80.6％。
实施例4
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的四氢呋喃溶液500ml，50～70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在60℃保温反应3h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在50℃保温2h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1.5h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为98.3％，质量为59.1g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为92.3％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中，然后加入40ml重量百分比浓度15％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在30℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-15℃，并在-15℃左右保温10h，离心过滤得到晶体C20醇产品54.8g，重量百分比为99.1％，晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为93.5％，对异C6醇的总摩尔收率为86.3％。
实施例5
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的四氢呋喃溶液500ml，50～70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在68℃保温反应2.5h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在50℃保温2h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1.5h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为92.9％，质量为58.8g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86.8％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中，然后加入40ml重量百分比浓度15％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在50℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-20℃，并在-20℃左右保温15h，离心过滤得到晶体C20醇产品51.8g，重量百分比为97.1％，晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为92.1％，对异C6醇的总摩尔收率为79.9％。
实施例6
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中，慢慢滴加溴乙烷质量分数为10％的四氢呋喃溶液500ml，50～70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液；
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇)，加完继续在60℃保温反应2.5h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛)，加完继续在65℃保温1.5h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V)：
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15％的氯化铵水溶液，水解反应1.5h；然后将反应液静置分层，将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等，得到作为产品的化合物(V)，所述化合物(V)的重量百分比为93.1％，质量为58.5g，化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86.6％。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中，然后加入40ml重量百分比浓度15％的稀硫酸搅拌反应，反应温度控制在10℃，取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量，化合物(V)含量低于1.5％以下时，停止反应，静止分层后分去稀硫酸层，产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右，静止分层，再将产品溶液层用50ml水洗1～2次，每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-30℃，并在-30℃左右保温10h，离心过滤得到晶体C20醇产品53.9g，重量百分比为95.6％，晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为94.6％，对异C6醇的总摩尔收率为81.9％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征在于，作为原料的3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇（I）与2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛（III）的摩尔比≥1，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇（I）与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物（II）；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（2）将化合物（II）与2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛（III）反应得到化合物（IV），
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（3）将化合物（IV）在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-（2,6,6-三甲基环己烯）-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇（V）：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
（4）将化合物（V）溶于有机溶剂A中，在酸类催化剂作用下进行异构化反应，反应完后分去酸类催化剂层，产品层用碱性溶液中和后，降温结晶并过滤得到3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基环己烯）-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇（VI），即维生素A中间体C20醇
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.如权利要求1所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
作为原料的化合物（I）和化合物（III）的摩尔比为1~2：1；
步骤（1）中，所述的醚类溶剂选自乙醚和/或四氢呋喃，所述乙基溴化镁与化合物（I）的反应温度为0~70℃，反应时间为1~10h；
步骤（2）中，所述的化合物（II）与化合物（III）的反应温度为0~70℃，反应时间为1~15h；
步骤（3）中，所述的水解过程所用的酸选自无机酸或酸性盐的水溶液；所述的脱除溶剂方法为常压和减压蒸馏，脱除溶剂之后化合物（V）的重量百分比含量95%以上，未反应的化合物（I）含量低于1%；
步骤（4）中，所述的有机溶剂A选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂及与酸类催化剂不混溶的醇类溶剂中的一种或几种；所述的酸类催化剂选自重量百分比浓度1~40%浓度的硫酸、重量百分比浓度1~40%苯磺酸水溶液，或者强酸性树脂；所述的异构化反应温度为0~100℃；所述的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液；所述的结晶温度为-50~10℃。
3.如权利要求2所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤（1）中，乙基溴化镁与化合物（I）的反应温度为20~70℃，反应时间为2~6h；
步骤（2）中所述的化合物（II）与化合物（III）反应温度为25~70℃，反应时间为2~8h；
步骤（3）中，所述酸为稀硫酸、稀盐酸或氯化铵、硫酸铵的水溶液；
步骤（4）中，所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯，所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇；所述的异构化反应温度在0~50℃之间。
4.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤（1）中，乙基溴化镁与化合物（I）的反应温度为35~60℃。
5.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤（2）中所述的化合物（II）与化合物（III）反应温度为35~50℃。
6.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤（3）中所述酸为氯化铵水溶液。
7.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法，其特征是：
步骤（4）中，所述的碱性溶液选自碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液；有机溶剂A为正己烷、正庚烷、苯、甲苯中的一种；所述的结晶温度为-30~0℃。
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Assignee: ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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Denomination of invention: A preparation method of vitamin A intermediate C20 alcohol

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