CN107513006A - 一种维生素a中间体c20醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种维生素A中间体C20醇的制备方法,包括如下步骤:化合物(I)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II);将化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(IV),(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到化合物(V);(4)将化合物(V)溶于有机溶剂A中,在酸类催化剂作用下进行异构化反应,反应完后分去酸类催化剂层,产品层用碱性溶液中和后,降温结晶并过滤得到高纯度的3,7‑二甲基‑9‑(2,6,6‑三甲基环己烯)‑2,7‑二烯‑4‑炔‑1,6‑二醇(VI)。
Description
技术领域
本发明涉及一种二元醇的制备方法,尤其涉及一种维生素A中间体C20醇的制备方法。
背景技术
3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(简称C20醇)是Roche开发的C14醛+C6醇合成VA工艺路线中的重要中间体。目前,工业化方法中C20醇主要是通过顺式六碳醇(简称顺式C6醇)和十四碳醛(简称C14醛)进行以下反应制备:
其中,顺式C6醇是由3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(异C6醇,)在酸性催化作用下异构反应得到:
上述异构得到的顺式C6醇收率一般不会超过85%。由于产物须精馏分离,在分离过程也会有5%左右的收率损失,然后经过一系列过程与C14醛反应后得到的C20醇对异C6醇的总摩尔收率一般在70~75%之间。更严重的是顺式C6醇和反式C6醇在蒸馏和精馏提纯过程对温度超过80℃以上就可能发生爆炸。在安全生产上具有极大风险,实际上已经难于大规模生产推广。因此提供一种改进的维生素A中间体C20醇的制备方法,以克服现有方法中严重的安全生产风险并提高异C6醇的利用率,成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
针对上述采用顺式C6醇制备C20醇的制备工艺存在的异C6醇原料利用率低,工艺安全风险较大等问题,本发明提供了一种改进的维生素A中间体C20醇的制备方法,该方法直接以异C6醇制备双格氏试剂后再与C14醛进行反应,无需经过异构化反应制备与分离顺式C6醇,提高了这个工艺路线的安全性,且较大幅度地提高了异C6醇的原料利用率。
本发明的技术方案为:一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II);
(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV),
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
(4)将化合物(V)溶于有机溶剂A中,在酸类催化剂作用下进行异构化反应,反应完后分去酸类催化剂层,产品层用碱性溶液中和后,降温结晶并过滤得到高纯度的得到3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)。
所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是
作为原料的化合物(I)和化合物(III)的摩尔比为1~2:1;
步骤(1)中,所述的醚类试剂选自乙醚和/或四氢呋喃,所述乙基溴化镁与化合物(I)的反应温度为0~70℃,反应时间为1~10h;
步骤(2)中,所述的化合物(II)与化合物(III)的反应温度为0~70℃,反应时间为1~15h;
步骤(3)中,所述的水解过程所用的酸选自无机酸或酸性盐的水溶液;所述的脱除溶剂方法为常压和减压蒸馏,脱除溶剂之后化合物(III)的重量百分比含量95%以上,未反应的化合物(I)含量低于1%以下;
步骤(4)中,所述的有机溶剂A选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂及与酸类催化剂不混溶的醇类溶剂中的一种或几种,所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷,所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯,所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇等;所述的酸类催化剂选自重量百分比浓度1~40%浓度的硫酸、重量百分比浓度1~40%苯磺酸水溶液,或者强酸性树脂;所述的异构化反应温度为0~100℃;所述的碱性溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾溶液,也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液;所述的结晶温度为-50~10℃。
所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(1)中,优选反应温度为20~70℃,反应时间优选为2~6h;更优选反应温度为35~60℃;
步骤(2)中优选反应温度为25~70℃,反应时间优选为2~8h;更优选反应温度为35~50℃;
步骤(3)中,所述酸优选为稀硫酸、稀盐酸或氯化铵、硫酸铵的水溶液;更优选为氯化铵水溶液。
步骤(4)中,所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷,所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯,所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇,优选有机溶剂A为正己烷、正庚烷、苯、甲苯中的一种;所述的异构化反应优选温度在0~50℃之间;所述的碱性溶液优选碳酸氢钠和/或碳酸钠的水溶液;所述的结晶温度优选为-30~0℃。
本发明提供的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,采用异C6醇经格氏反应后再与C14醛反应,再经异构化反应后即可得到作为产物的C20醇,简化了反应路线,提高了的异C6醇的总利用率,在优选的反应条件下,异C6醇的利用率可以达到80%左右,在特别优选的反应条件下可以超过90%。且更重要的是通过直接省去异C6醇的异构化反应,消除了整个工艺路线中具有重大安全隐患的一步,大大提高了整个反应路线的安全性,为整个反应路线的优化,以及扩大生产规模扫清了障碍。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例中收率计算方式为
化合物(V)对异C6醇的摩尔收率=产品化合物(V)质量×重量百分比含量×异C6醇分子量/(异C6醇加入量×化合物(V)分子量)
C20醇对异C6醇的摩尔收率=产品C20醇质量×重量百分比含量×异C6醇分子量/(异C6醇加入量×C20醇分子量)
实施例1
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的乙醚溶液500ml,35~40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在35℃保温反应2h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在35℃保温3h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为98.6%,质量为59.5g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为93.2%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中,然后加入50ml重量百分比浓度20%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在20℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-10℃,并在-10℃左右保温15h,离心过滤得到晶体C20醇产品55.3g,重量百分比为99.5%,晶体C20醇产品对化合物(V)的摩尔收率为93.8%,对异C6醇的总摩尔收率为87.4%。
实施例2
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的乙醚溶液500ml,35~40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在20℃保温反应6h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在35℃保温3h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为94.6%,质量为56.5g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为84.9%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中,然后加入50ml重量百分比浓度20%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在50℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-15℃,并在-15℃左右保温15h,离心过滤得到晶体C20醇产品51.3g,重量百分比为97.6%,晶体C20醇产品(VI)对化合物(V)的摩尔收率为93.6%,对异C6醇的总摩尔收率为79.5%。
实施例3
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的乙醚溶液500ml,35~40℃回流反应4h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的乙醚溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在35℃保温反应2h使异C6醇转化为化合物(II)
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在25℃保温6h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂乙醚、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为95.3%,质量为56.8g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在150ml作为有机溶剂A的正己烷中,然后加入50ml重量百分比浓度20%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在0℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-10℃,并在-10℃左右保温20h,离心过滤得到晶体C20醇产品51.8g,重量百分比为97.9%,晶体C20醇产品(VI)对化合物(V)的摩尔收率为93.7%,对异C6醇的总摩尔收率为80.6%。
实施例4
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的四氢呋喃溶液500ml,50~70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在60℃保温反应3h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在50℃保温2h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1.5h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为98.3%,质量为59.1g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为92.3%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中,然后加入40ml重量百分比浓度15%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在30℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-15℃,并在-15℃左右保温10h,离心过滤得到晶体C20醇产品54.8g,重量百分比为99.1%,晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为93.5%,对异C6醇的总摩尔收率为86.3%。
实施例5
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的四氢呋喃溶液500ml,50~70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在68℃保温反应2.5h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在50℃保温2h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1.5h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为92.9%,质量为58.8g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86.8%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中,然后加入40ml重量百分比浓度15%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在50℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-20℃,并在-20℃左右保温15h,离心过滤得到晶体C20醇产品51.8g,重量百分比为97.1%,晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为92.1%,对异C6醇的总摩尔收率为79.9%。
实施例6
步骤(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II)
1.1)取10g镁屑入带搅拌和温度计的1000ml四口烧瓶中,慢慢滴加溴乙烷质量分数为10%的四氢呋喃溶液500ml,50~70℃回流反应5h至镁粉全溶得到作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;
1.2)向作为格氏试剂的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液中慢慢滴加20g化合物(I)(异C6醇),加完继续在60℃保温反应2.5h使异C6醇转化为化合物(II)。
步骤(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV)
在步骤(1)的反应体系中开始加入40g化合物(III)(C14醛),加完继续在65℃保温1.5h使其转化为化合物(IV)。
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
向步骤(2)的反应体系中慢慢加入300ml质量分数15%的氯化铵水溶液,水解反应1.5h;然后将反应液静置分层,将上层溶液用常压和减压蒸馏回收其中的溶剂四氢呋喃、未反应的溴乙烷和异C6醇等,得到作为产品的化合物(V),所述化合物(V)的重量百分比为93.1%,质量为58.5g,化合物(V)对异C6醇的反应摩尔收率为86.6%。
(4)异构化反应制备3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
将步骤(3)得到的高纯度的化合物(V)溶解在140ml作为有机溶剂A的甲苯中,然后加入40ml重量百分比浓度15%的稀硫酸搅拌反应,反应温度控制在10℃,取样HPLC检测反应液中化合物(V)含量,化合物(V)含量低于1.5%以下时,停止反应,静止分层后分去稀硫酸层,产品溶液层继续加入100ml碳酸钠饱和溶液搅拌中和反应10min左右,静止分层,再将产品溶液层用50ml水洗1~2次,每次均静止分去水层。将水洗后的产品层溶液缓慢降温至-30℃,并在-30℃左右保温10h,离心过滤得到晶体C20醇产品53.9g,重量百分比为95.6%,晶体C20醇产品对化合物(V)的收率为94.6%,对异C6醇的总摩尔收率为81.9%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征在于,作为原料的3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)的摩尔比≥1,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将3-甲基-4-戊烯-1-炔-3-醇(I)(异C6醇)与作为格氏试剂的乙基溴化镁在醚类溶剂中反应得到式化合物(II);
(2)将化合物(II)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(III)(C14醛)反应得到化合物(IV),
(3)将化合物(IV)在酸性条件下水解后再脱除溶剂得到1,5-二甲基-7-(2,6,6-三甲基环己烯)-1,5-二烯-2-炔-3,6-二醇(V):
(4)将化合物(V)溶于有机溶剂A中,在酸类催化剂作用下进行异构化反应,反应完后分去酸类催化剂层,产品层用碱性溶液中和后,降温结晶并过滤得到高纯度的3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇(VI)(C20醇)
2.如权利要求1所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
作为原料的化合物(I)和化合物(III)的摩尔比为1~2:1;
步骤(1)中,所述的醚类试剂选自乙醚和/或四氢呋喃,所述乙基溴化镁与化合物(I)的反应温度为0~70℃,反应时间为1~10h;
步骤(2)中,所述的化合物(II)与化合物(III)的反应温度为0~70℃,反应时间为1~15h;
步骤(3)中,所述的水解过程所用的酸选自无机酸或酸性盐的水溶液;所述的脱除溶剂方法为常压和减压蒸馏,脱除溶剂之后化合物(III)的重量百分比含量95%以上,未反应的化合物(I)含量低于1%以下;
步骤(4)中,所述的有机溶剂A选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂及与酸类催化剂不混溶的醇类溶剂中的一种或几种;所述的酸类催化剂选自重量百分比浓度1~40%浓度的硫酸、重量百分比浓度1~40%苯磺酸水溶液,或者强酸性树脂;所述的异构化反应温度为0~100℃;所述的碱性溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾溶液,也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液;所述的结晶温度为-50~10℃。
3.如权利要求2所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(1)中,优选乙基溴化镁与化合物(I)的反应温度为20~70℃,反应时间优选为2~6h;
步骤(2)中优选所述的化合物(II)与化合物(III)反应温度为25~70℃,反应时间优选为2~8h;
步骤(3)中,所述酸优选为稀硫酸、稀盐酸或氯化铵、硫酸铵的水溶液;
步骤(4)中,所述烷烃类溶剂选自正己烷、正庚烷,所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯,所述醇类溶剂选自正丙醇、异戊醇;所述的异构化反应优选温度在0~50℃之间。
4.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(1)中,乙基溴化镁与化合物(I)的反应温度为35~60℃。
5.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(2)中优选所述的化合物(II)与化合物(III)反应温度更优选反应温度为35~50℃。
6.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(3)中所述酸更优选为氯化铵水溶液。
7.如权利要求3所述的一种维生素A中间体C20醇的制备方法,其特征是:
步骤(4)中,所述的碱性溶液优选碳酸氢钠和/或碳酸钠的水溶液;优选有机溶剂A为正己烷、正庚烷、苯、甲苯中的一种;所述的结晶温度优选为-30~0℃。
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Application publication date: 20171226 Assignee: ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: SHANGYU NHU BIO-CHEM Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980043734 Denomination of invention: A preparation method of vitamin A intermediate C20 alcohol Granted publication date: 20200612 License type: Common License Record date: 20231019 |
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