CN110003154A - 一种制备高纯度丁苯酞的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度丁苯酞的方法，所述方法步骤如下：将邻甲酰苯甲酸溶于有机溶剂，与正丁基锂在微通道反应器中反应，生成丁苯酞粗品，经后处理后得高纯度丁苯酞。本方法克服了现有的邻苯二甲酸法和戊酸酐反应制备丁苯酞的收率低，反应温度高，产品色级重的缺点；同时解决了邻甲酰基苯甲酸和丁基溴化镁反应制备丁苯酞，后处理难于除去镁离子，不易工业化生产的技术难题。本发明收率高，原料易得，制得的丁苯酞纯度高，适用于工业化生产。

Description

一种制备高纯度丁苯酞的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种制备高纯度无色丁苯酞的方法。

背景技术

正丁基苯酞(n-butylphthalise，NBP)，简称丁苯酞，化学名称为3-n-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。丁苯酞软胶囊由石药集团恩必普药业有限公司在国内上市，商品名为“恩必普”，是我国具有自主知识产权的国家一类抗脑缺血新药，也是目前全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的化学药物。此外，它还有抗惊厥、抗肿瘤、降血压和抗气喘等多种药理活性，应用前景广阔。其结构式如下：

目前，很多文献报道了丁苯酞的合成方法，主要为以邻苯二甲酸酐和邻甲酰基苯甲酸为起始原料的两条反应路线：

路线一：从邻苯二甲酸酐出发，200℃以上高温缩合，催化氢化或硼试剂还原，再环合制备丁苯酞。如1990年，李邵白等发表了一种制备丁苯酞的方法；以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在乙酸钠的条件下300℃加热回流制备3-丁烯苯酞粗品，柱层析精制后，以Pd/C为催化剂，乙醚为氢化溶剂，对3-丁烯苯酞进行氢化，再经过柱层析，得丁苯酞。该方法涉及高温反应和危险溶剂乙醚的使用和柱层析精制，不利于工业化生产。合成路线如下。

中国协和医科大学詹玉莲博士学位论文中对以上工艺进行了改进，用戊酸钠替代乙酸钠进行丁烯苯酞的合成；该方法反应温度尽管有所降低，但仍然需要多次高真空精馏，能耗大，不利于工业化生产。

CN107216298A报道了粗品丁苯酞碱性精制方法。合成路线如下：

该路线对丁苯酞的精制工艺进行了改良，但制备过程仍然需要高温和催化氢化，存在总收率低的问题。

路线二：从邻甲酰基苯甲酸出发，与格式试剂加成，再环合制备丁苯酞。CN105884726A公布的方法中，邻甲酰基苯甲酸与正丁基氯化镁反应，生成丁苯酞粗品，所得粗品碱性条件下水解，再通过调酸析出固体，过滤得丁苯酞中间体2-(1-羟基戊基)-苯甲酸，再酸性催化分子内进行关环制得丁苯酞。合成路线如下：

邻苯二甲酸酐与戊酸酐高温下缩合，氢化还原，酸性环合制备丁苯酞的方法中，优势在于起始原料邻苯二甲酸酐和戊酸酐价廉易得；不足之处在于缩合过程需高温，合成过程需要氢化还原双键，反应路线长，纯化困难，收率低，产品色级不佳。

邻甲酰基苯甲酸与丁基氯化镁加成，酸性闭环制备丁苯酞方法中，优势在于反应路线短，产品颜色好，收率较高温法高；不足之处在于：1.格式试剂需现用现制，制备时不仅需要绝对无水条件，操作繁琐，镁粉的活化情况也至关重要，且制备格式试剂活化时间较长，同时存在格式试剂的制备批次间差异性较大等缺点；2.若采用购买的格式试剂，由于格式试剂稳定性差，储存条件要求严格，若购买的试剂长时间放置，析出固体，造成投料比无法准确计量，从而导致所得丁苯酞批间差异性大等缺陷；3.采用格式试剂制备制备丁苯酞，后处理淬灭反应时，必须在酸性条件下进行，使得粗品中的杂质含量较高，增加丁苯酞的精制次数；同时所得丁苯酞粗品会残留一定的镁盐，给后处理带来很大的麻烦。

旨在规避邻苯二甲酸酐法高温反应，产品颜色差，纯化困难，收率低和邻甲酰基苯甲酸法的低温加成，操作条件苛刻，重现性差的缺点，对工艺过程进行研究。

发明内容

本发明提供一种新的方便可控地制备高纯度丁苯酞的工艺方法。以邻甲酰基苯甲酸为原料，与正丁基锂在微通道反应器中发生加成反应，再进行相应的后处理得到高纯度的丁苯酞。本发明所用原料丁基锂易得，加成反应可以在-30～0℃范围内连续进行，生产过程安全可控；加成后的产物经水解，酸性环合制备无色高质量的丁苯酞。

丁基锂与丁基氯化镁或溴化镁格氏试剂均属于丁基负离子供体，但二者不同在于丁基锂碱性强，而格氏试剂亲核性强。在有机合成中丁基锂通常作为强碱使用，优先和氢质子反应，在无水无氧条件下形成新的碳副中心进而发生亲核加成反应。格氏试剂往往直接和正炭部位加成，构建新的碳碳键；格氏试剂与醛、酮、酯类有机物加成制备醇类化合物是公知反应，而丁基锂则不适合该类反应。

意想不到的是用丁基锂替代丁基氯化镁格氏试剂与邻甲酰基苯甲酸在微通道反应器中加成，在-30～0℃温度范围内反应平稳进行反应，通过瞬间反应，及时淬灭，避免罐式反应器整罐反应，时间长，杂质含量高的缺点；改善了反应条件，反应过程中能够精确计量加入丁基锂，反应过程和终止反应的后处理过程连续进行，反应过程安全可控。

且用丁基锂制备丁苯酞时，所得微通道反应液进行淬灭时，可以采用酸性条件，也可以采用碱性条件；酸性条件下制备的丁苯酞粗品，通过2次调酸碱，即可得到高纯度的丁苯酞；碱性条件制备的丁苯酞粗品，仅需要1次精制即可得到高纯度的丁苯酞；

采用格式试剂制备丁苯酞反应时，只能采用酸性条件淬灭反应，釜式反应造成丁苯酞粗品中杂质较多，需要至少3次的调酸碱，方可得到高纯度的丁苯酞，导致收率较低；在碱性条件下，格式试剂中的镁盐将以氢氧化镁固体状态存在，导致后处理难以进行。

以下详细描述本发明。

本发明提供一种微通道反应器制备高纯度丁苯酞的方法，包括以下步骤：

a.将邻甲酰基苯甲酸溶于有机溶剂，与正丁基锂在微通道反应器中反应；

b.将所得反应液后处理得高纯度丁苯酞。

在本发明的实施方案中，其特征在于步骤a中，溶解邻甲酰基苯甲酸的有机溶剂可以为甲苯、四氢呋喃的任意一种或者是二者的混合溶液。

在本发明的实施方案中，其特征在于步骤a中，邻甲酰基苯甲酸与正丁基锂反应在微通道反应器中的反应温度为-30～0℃，优选-30～-10℃。

在本发明的实施方案中，其特征在于，进入微通道反应器的邻甲酰基苯甲酸溶液和正丁基锂溶液总流速为20-200mL/min，压力为：0.2MPa-2.0MPa；

在本发明的实施例中，其特征在于，进入微通道反应器的邻甲酰基苯甲酸溶液的浓度为0.1g/mL～0.3g/mL；

在本发明的实施方案中，其特征在于，邻甲酰基苯甲酸：正丁基锂投料比为＝1:2～1:3；优选1:2.2～1:2.5。

在本发明的实施方案中，其特征在于，所述反应模块的材质为特殊玻璃、碳化硅陶瓷、不锈钢金属、涂有耐腐蚀层的不锈钢材质或者四氟乙烯中的一种以上。

在本发明的实施方案中，其特征在于步骤b中，所述精制方法可以是以下方法中的任意一种：

(1)、将微通道反应结束的反应液滴入强碱溶液中，碱水溶液可以是氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液中的任意一种；静置放置，有机相弃去，水相加入酸性水溶液调节pH至固体析出，过滤得中间体2-(1-羟基戊基)-苯甲酸；所得中间体溶于酸性溶剂中，减压去除溶剂，得丁苯酞粗品；将所得粗品再进行一次碱解，酸性萃取环合得高纯度丁苯酞；合成路线下；

(2)、将微通道反应结束的反应液滴入酸性溶剂中，萃取，浓缩得丁苯酞粗品；丁苯酞粗品加入醇溶剂中，用碱性物质进行水解，再加入酸性水溶液调节pH至固体析出，酸性萃取环合；重复上述调酸碱过程，得到高纯度的丁苯酞，合成路线下：

本发明和最接近的现有技术CN105884726A对比如下：

在本发明的实施方案中，所述方法获得的丁苯酞纯度≥99％，最大单杂≤0.1％；

本发明获得了如下有益效果。

1.本发明有效解决以邻苯二甲酸酐为原料的高温反应和精馏精制手段；

2.本发明有效解决了格式试剂制备繁琐、存放条件苛刻、投料计量不准确等缺点；

3.采用正丁基锂在微反通道条件下合成丁苯酞，正丁基锂溶液为常规试剂，可以稳定批量供应，同时微反应器改变了传统工艺，由-70℃的反应优化为-30～0℃的连续反应，实现了丁基锂的工业化生产。

4.所得丁苯酞收率远远高于邻苯二甲酸酐的工艺；高于邻甲酰基苯甲酸与格式试剂反应收率10-20％；

5.所得丁苯酞纯度高，单杂＜0.1％，总杂≤1.0％；工艺简单，无高温反应，高压减压蒸馏，无需柱层析纯化，易于工业化生产。

附图说明

图1：实施例1 微通道反应器-30℃制备丁苯酞粗品的HPLC纯度结果；

图2：实施例1 微通道反应器-30℃制备丁苯酞粗品第一次精制的HPLC纯度结果

图3：实施例1 微通道反应器-30℃制备丁苯酞的第二次精制(终产品)HPLC纯度结果；

图4：对比实施例1 格式试剂制备丁苯酞的HPLC纯度结果；

图5：对比实施例2 常规-70℃制备丁苯酞的HPLC纯度结果。

具体实施方式

为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。

实施例1

将微通道反应器降温至-30℃预冷，取邻甲酰基苯甲酸100g(0.666mol)溶于600mL四氢呋喃中，606mL正丁基锂的正己烷溶液(2.2mol/L)。将邻甲酰基苯甲酸的THF溶液进入微通道的第1片；正丁基锂的正己烷溶液打入微通道的第2片，在微通道第3片进行混合，总流速为30mL/min。反应完毕，加入3N盐酸水溶液，搅拌反应30min，静置分液，下层水相(pH＝2)用二氯甲烷300mL×2次萃取，合并有机相，干燥浓缩，得黄色油状物126g。

取粗品143g，加入甲醇715mL，氢氧化钠26.6g，加热回流1hrs，反应完毕；浓缩去除甲醇，加入二氯甲烷430mL，水715mL，搅拌30min，静置分液，有机相弃去。水相用浓盐酸50mL调pH≈2，析出固体，搅拌30min，过滤，得淡黄色固体。固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷300mL，水100mL，浓盐酸50mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用水200mL洗涤1次，干燥浓缩，得浅黄色油状物94g。

重复上述精制条件一次，得近无色油状物83g，纯度：99.74％，收率65.5％。

实施例2

将微通道反应器降温至-30℃预冷，取邻甲酰基苯甲酸100g(0.666mol)溶于600mL四氢呋喃中，606mL正丁基锂的正己烷溶液(2.2mol/L)。将邻甲酰基苯甲酸的THF溶液进入微通道的第1片；正丁基锂的正己烷溶液打入微通道的第2片，在微通道第3片进行混合，总流速为50mL/min。在微通道流出液中加入10％氢氧化钠水溶液，搅拌反应30min，静置分液，有机相弃去，水相用浓盐酸55mL调pH≈2，析出固体，搅拌30min，抽滤，得浅黄色固体。

将固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷300mL，水100mL，浓盐酸50mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用水200mL洗涤1次，干燥浓缩，得丁苯酞粗品105g。

取丁苯酞粗品105g，加入甲醇525mL，氢氧化钠19.5g，加热回流1hrs，反应完毕；浓缩去除甲醇，加入二氯甲烷300mL，水500mL，搅拌30min，静置分液，有机相弃去。水相用浓盐酸50mL调pH≈2，析出固体，搅拌30min，过滤，得白色固体。固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷200mL，水80mL，浓盐酸40mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥浓缩，得无色油状物90g。纯度：99.71％，收率71.02％。

实施例3

将微通道反应器降温至-30℃预冷，取邻甲酰基苯甲酸100g(0.666mol)溶于600mL四氢呋喃中，606mL正丁基锂的正己烷溶液(2.2mol/L)。将邻甲酰基苯甲酸的THF溶液进入微通道的第1片；300mL正丁基锂的正己烷溶液打入微通道的第2片，在微通道反应器第3片进行混合后，在第4片将剩余306mL正丁基锂的四氢呋喃溶液打入微通道总管道中，总流速为100mL/min。在微通道流出液中加入10％氢氧化钠水溶液，搅拌反应30min，静置分液，有机相弃去，水相用浓盐酸55mL调pH≈2，析出固体，搅拌30min，抽滤，得浅黄色固体。

将固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷300mL，水100mL，浓盐酸50mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用水200mL洗涤1次，干燥浓缩，得丁苯酞粗品95g。

取丁苯酞粗品105g，加入甲醇525mL，氢氧化钠19.5g，加热回流1hrs，反应完毕；浓缩去除甲醇，加入二氯甲烷300mL，水500mL，搅拌30min，静置分液，有机相弃去。水相用浓盐酸50mL调pH≈2，析出固体，搅拌30min，过滤，得白色固体。固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷200mL，水80mL，浓盐酸40mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥浓缩，得无色油状物80g。纯度：99.74％，收率63.16％。

对比实施例1

将邻甲酰基苯甲酸10g(0.067mol)溶于60mL四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢加入正丁基溴化镁100mL(1.4mol/L)，保持反应温度在0-10℃之间继续反应直至邻甲酰基苯甲酸反应完毕，大约2h。向反应液缓慢滴入3N盐酸中淬灭。料液静置分液，下层水相(pH＝2)用二氯甲烷50mL×2次萃取，合并有机相，干燥浓缩，得黄色油状物15g；

取粗品15g，加入甲醇75mL，氢氧化钠2.8g，加热回流3hrs，反应完毕；浓缩去除甲醇，残余物中加入二氯甲烷100mL，水100mL，搅拌30min，静置分液；水相再加入50mL二氯甲烷萃取1次(有机相弃去)。水相用浓盐酸50mL调pH≈2，析出固体，过滤，得浅黄色固体。固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷100mL，水500mL，浓盐酸10mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥浓缩，得黄色油状物7g。

重复上述精制条件一次，得近无色油状物6.5g，纯度：99.33％，收率51.3％。

对比实施例2

将邻甲酰基苯甲酸10g(0.066mol)溶于60mL四氢呋喃(THF)中，降温至-70℃，缓慢滴加61mL正丁基锂的正己烷溶液(2.2mol/L)。反应完毕，向反应体系中缓慢加入3N盐酸中淬灭。料液静置分液，下层水相(pH＝2)用二氯甲烷30mL×2次萃取，合并有机相，干燥浓缩，得浅黄色油状物17g；

取丁苯酞粗品17g，加入甲醇75mL，氢氧化钠2.8g，加热回流3hrs，反应完毕；浓缩去除甲醇，残余物中加入二氯甲烷100mL，水100mL，搅拌30min，静置分液；水相再加入50mL二氯甲烷萃取1次(有机相弃去)。水相用浓盐酸50mL调pH≈2，析出固体，过滤，得浅黄色固体。固体加入到反应瓶，加入二氯甲烷100mL，水500mL，浓盐酸10mL，加热回流1hrs。料液降温，静置分液。上层水相用300mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥浓缩，得黄色油状物8.9g。

重复上述精制条件一次，得近无色油状物7.5g，纯度：99.61％，收率59.2％。

以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种微通道反应器制备高纯度丁苯酞的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将邻甲酰基苯甲酸溶于有机溶剂，与正丁基锂溶液在微通道反应器中反应；

b.将反应液后处理得高纯度丁苯酞。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中，溶解邻甲酰基苯甲酸有机溶剂可以为甲苯、四氢呋喃的任意一种或者是二者的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中，邻甲酰基苯甲酸与正丁基锂反应在微通道反应器中的反应，温度为-30～0℃，优选-30～-10℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进入微通道反应器的邻甲酰基苯甲酸溶液和正丁基锂溶液总流速为20-200mL/min，压力为0.2MPa-2.0MPa。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进入微通道反应器的邻甲酰基苯甲酸溶液的浓度为0.1g/mL～0.3g/mL。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，邻甲酰基苯甲酸：正丁基锂投料比为＝1:2～1:3；优选1:2.2～1:2.5。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微通道反应器的反应模块材质为特殊玻璃、碳化硅陶瓷、不锈钢金属、涂有耐腐蚀层的不锈钢材质或者四氟乙烯中的任意一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b可以是以下方法中的任意一种：

(1)、将微通道反应结束的反应液滴入强碱溶液中，碱水溶液可以是氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液中的任意一种；静置放置，有机相弃去，水相加入酸性水溶液调节pH至固体析出，过滤；所得中间体溶于酸性溶剂中，减压去除溶剂，得丁苯酞粗品；将所得粗品再进行一次碱解，酸性萃取环合得高纯度丁苯酞；

(2)、将微通道反应结束的反应液滴入酸性溶剂中，萃取，浓缩得丁苯酞粗品；丁苯酞粗品加入醇溶剂中，用碱性物质进行水解，再加入酸性水溶液调节pH至固体析出，酸性萃取环合；重复上述调酸碱过程，得到高纯度的丁苯酞。