CN113024495A - 一种丁苯酞新的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所要解决的技术问题在于提供一种简单、易于操作的制备高纯度丁苯酞的方法，将邻甲酰基苯甲酸和格式试剂反应制备丁苯酞的反应液，在一定的温度下用特定的酸调节反应液至一定的pH，用有机溶剂萃取产物，用碱洗涤有机相，得到高纯度的丁苯酞。此方法避免使用硅胶柱层析或高温高真空蒸馏方法，同时避免了操作较繁琐的多次调酸调碱过程提纯丁苯酞，操作简单有效，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丁苯酞新的提纯方法。
背景技术
丁苯酞，又名芹菜甲素，为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，最早从水芹菜籽的提取物中发现。丁苯酞是我国加入WHO之后第一个完全拥有自主知识产权的国家一类抗脑缺血新药，也是目前全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物，临床研究表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促使患者功能恢复。其化学名为：3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，CAS：6066-49-5，其化学结构如下：
现有的丁苯酞合成路线和提纯方法主要有：
李绍白等报道的方法是先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至 300℃，制备3-丁烯苯酞，随后用Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化，后处理用硅胶柱层析得无色油状物(兰州大学学报-自然科学版，1990，26，118-119)。该方法要300℃的高温反应，且后处理用硅胶柱层析，不利于工业化放大生产。其具体合成路线如下所示：
王之建等(CN101962374)报道使用邻苯二甲酸酐与卤代丁烷格式试剂得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后经硼氢化钠还原最后合环得到丁苯酞。虽然该方法使用的原料便宜且得到，但最终产品的获得需要在高温、高真空度(180-185℃/1mmHg)下减压蒸馏进行纯化，不利于工业化放大生产，此工艺的合成路线如下所示:
Nakai Ryozo(JP0469325)和张亦华(《中国药科大学学报》，2008，39，392-397)报道用邻羧基苯甲醛和正丁基溴化镁格式试剂制备丁苯酞。虽然该方法操作简单，但由于该产品为油状物，无法通过重结晶的方法提纯，而是通过多次硅胶柱层析或高温高真空蒸馏方法提纯，不利于工业化放大生产，其合成路线如下所示：
邱小龙等(CN105884726A)报道以THF为溶剂，邻甲酰基苯甲酸和正丁基氯化镁格式试剂反应，一步得到丁苯酞粗品，其对后处理提纯的方法进行了改进，其先将丁苯酞粗品用碱性物质进行水解处理，再通过调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体，重复上述调酸调碱过程3次，此工艺路线如下所示：
此工艺的主要杂质是苯酞(异苯并呋喃酮)，其结构式见下:
此工艺在后处理时主要为了去除苯酞而进行多次调酸调减过程，丁苯酞粗品和杂质苯酞在LiOH作用下开环，然后再加入柠檬酸的水溶液，其酸度正好适合于将丁苯酞中间体酸化并以固体形式析出，而杂质则较少析出，不过为了得到高纯度的丁苯酞，重复上述调酸调碱过程3次，此工艺后处理不用硅胶柱层析，也不需要减压蒸馏进行纯化，具有一定的创新性，然而此工艺也存在一定的缺点，由于需要多次调酸调碱过程，后处理操作较繁琐，同时多次操作对产品有较多的损失，更重要的是多次操作产生较多的废水，增加了污水处理成本。
综上所述的制备方法都能成功地合成丁苯酞，这些方法中由于邻羧基苯甲醛为起始物料与格式试剂工业化生产操作方便，但现有后处理提纯方法中硅胶柱层析或高温高真空蒸馏方法显然不适合工业化生产，同时多次调酸调碱过程提纯丁苯酞的方法，操作较繁琐，同时多次操作对产品有较多的损失，更重要的是多次操作产生较多的废水，增加了污水处理成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种简单的易于操作的制备高纯度丁苯酞的工艺，是以THF为溶剂，将邻甲酰基苯甲酸和正丁基氯化镁格式试剂反应，反应结束后滴加酸溶液调pH至1-4(优选2-3)，加入MTBE萃取产物，用碱的水溶液洗涤MTBE相，浓缩除去MTBE 得到高纯度的丁苯酞，丁苯酞制备路线如下所示：
分析丁苯酞的生成机理，原料邻甲酰基苯甲酸和正丁基氯化镁首先发生亲核加成生成中间体1，后处理时在酸性条件下生成中间体2，中间体2在酸性条件下进一步关环生成丁苯酞，其反应过程示意如下所示：
丁苯酞生成机理
进一步分析杂质苯酞的生成机理，原料邻甲酰基苯甲酸和正丁基氯化镁格式试剂首先生成六元环状过渡态，接着生成中间体1，后处理时在酸性条件下生成中间体2，中间体2在酸性条件下进一步关环生成苯酞，其反应过程示意如下所示：
苯酞生成机理
通过仔细实验研究发现丁苯酞中间体2和苯酞中间体2关环时，在pH＝2-3的条件下，丁苯酞中间体2关环生成丁苯酞的速度快于苯酞中间体2关环生成苯酞，而苯酞中间体2可以与碱的水溶液反应成盐溶于水，达到去除苯酞中间体2，同时控制杂质苯酞生成的目的，后续用碱溶液洗涤丁苯酞的有机相，制得纯度较高的丁苯酞。
具体实施方式
通过下面的的实施例可以更好地理解本发明，仅是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1：合成及提纯丁苯酞
N2保护下，在100mL三口瓶中加入5g邻羧基苯甲醛和无水THF15mL，搅拌溶清，控制温度10-30℃，滴加正丁基氯化镁格式试剂溶液，10-30℃保温反应，HPLC检测原料小于3.0％，滴加4mol/L盐酸水溶液，调节pH至1-3，搅拌10-12小时，分液浓缩除去THF，得丁苯酞粗品，将丁苯酞粗品加入25mL MTBE溶清，加入25mL 2.5％LiOH水溶液5-10℃搅拌1-2小时，分液除去水相，MTBE相用加入25mL 5％NaHCO3水溶液5-10℃搅拌2-3小时，分液得MTBE相，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，浓缩得丁苯酞，纯度99.9％，收率85.5％。
实施例2：合成及提纯丁苯酞
N2保护下，在100mL三口瓶中加入5g邻羧基苯甲醛和无水THF15mL，搅拌溶清，控制温度10-30℃，滴加正丁基氯化镁格式试剂溶液，10-30℃保温反应，HPLC检测原料小于3.0％，滴加醋酸，调节pH至2-3，搅拌10-12小时，浓缩除去THF，加入25mL水，25mL二氯甲烷分液，二氯甲烷相加入25mL 2.5％LiOH水溶液10-20℃搅拌1-2小时，分液除去水相，二氯甲烷相用加入25mL 5％NaHCO3水溶液10-20℃搅拌2-3小时，分液得二氯甲烷相，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，浓缩得丁苯酞，纯度99.8％，收率86.0％。
实施例3：合成及提纯丁苯酞
N2保护下，在100mL三口瓶中加入5g邻羧基苯甲醛和无水THF15mL，搅拌溶清，控制温度10-30℃，滴加正丁基氯化镁格式试剂溶液，10-30℃保温反应，HPLC检测原料小于3.0％，滴加柠檬酸的水溶液，调节pH至1-3，搅拌10-12小时，分液浓缩除去THF，得丁苯酞粗品，将丁苯酞粗品加入25mL MTBE溶清，加入25mL 2.5％LiOH水溶液5-10℃搅拌1-2小时，分液除去水相，MTBE相用加入25mL 5％NaHCO3水溶液5-10℃搅拌2-3小时，分液得MTBE相，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，浓缩得丁苯酞，纯度99.8％，收率84.3％。
实施例4：合成及提纯丁苯酞
N2保护下，在100mL三口瓶中加入5g邻羧基苯甲醛和无水THF15mL，搅拌溶清，控制温度10-30℃，滴加正丁基氯化镁格式试剂溶液，10-30℃保温反应，HPLC检测原料小于3.0％，滴加酒石酸的水溶液，调节pH至1-3，搅拌10-12小时，分液浓缩除去THF，得丁苯酞粗品，将丁苯酞粗品加入25mL乙酸乙酯溶清，加入25mL 2.5％LiOH水溶液30-40℃搅拌1-2小时，分液除去水相，乙酸乙酯相用加入25mL 5％NaHCO3水溶液30-40℃搅拌2-3小时，分液得乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，浓缩得丁苯酞，纯度99.9％，收率85.0％。
对比实施例分析
邱小龙等(CN105884726B)报道以THF为溶剂，邻甲酰基苯甲酸和正丁基氯化镁格式试剂反应，一步得到丁苯酞粗品，其对后处理提纯的方法进行了改进，其先将丁苯酞粗品用碱性物质进行水解处理，再通过调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体，重复上述调酸调碱过程3次，最后得高纯度的丁苯酞，其多次调酸调碱过程主要也是为了去除苯酞(异苯并呋喃酮)，专利中也介绍了每一次调酸调碱后此杂质的变化，及收率，具体见下表：
本发明与专利CN105884726B提纯效果及收率对比
由以上对比可以看出，本发明由于纯化次数少，产品损失少，丁苯酞的收率比专利(CN105884726B)高近33％，且简单有效，纯化1次制得的丁苯酞纯度为99.9％，主要工艺杂质苯酞可以控制在小于0.1％，因此本发明制备高纯度的丁苯酞具有一定的优势。
Claims (6)
1.一种易于操作的制备高纯度丁苯酞的方法，其特征在于，将邻甲酰基苯甲酸和格式试剂反应制备丁苯酞的反应液，在一定的温度下用特定的酸调节反应液至一定的pH，用有机溶剂萃取产物，用碱洗涤有机相，得到高纯度的丁苯酞。
2.权利要求1中所述的酸调节后反应液的pH值为1-4，优选2-3。
3.权利要求1中所述酸选自醋酸，盐酸水溶液，硫酸水溶液，柠檬酸水溶液，酒石酸水溶液或它们的混合物。
4.权利要求1中所述的反应温度为5-40摄氏度。
5.权利要求1中所述的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或它们的混合物。
6.权利要求1中所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或它们的混合物。
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