CN109081822B - 一种简便制备高纯度丁苯酞的方法 - Google Patents

一种简便制备高纯度丁苯酞的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种简便制备高纯度丁苯酞的方法，是以邻羧基苯甲醛为起始物料，在有机溶液中与正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂反应，反应完毕向反应溶液中滴加水溶液，萃取或减压蒸除有机溶剂，得到2‑(1‑羟戊基)苯甲酸盐水溶液，有机溶剂萃取，调pH，过滤，得到2‑(1‑羟戊基)苯甲酸，将2‑(1‑羟戊基)苯甲酸溶于有机溶剂中关环，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸馏，得到高纯度丁苯酞。本发明合成方法简单，操作方便，无需柱层析、减压精馏或多次调节酸碱开环和关环纯化样品，适宜工业化生产。通过该工艺，无需脱色和纯化，即可得到纯度在99%以上无色产品。

Description

一种简便制备高纯度丁苯酞的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种无色高纯度丁苯酞的简便制备方法。
背景技术
3-正丁苯酞（3-Butyl-3H-isobenzofuran-1-one）化学名为3-n-丁基-（3H）异苯并呋喃酮，它是由杨俊山等首次于1978年从芹菜籽中分离提取出来的。通过化学合成手段得到的丁苯酞为无色或淡黄色油状物，具有芹菜香气，是我国脑血管治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药。研究表明，丁苯酞具有较强的抗脑缺血、改善缺血脑区微循环和血流量、增加缺血区毛细血管数量、抑制血栓形成和神经细胞凋亡等药理作用。
专利和文献报道的丁苯酞合成路线较多，但基本都是通过先合成丁苯酞粗品，然后通过柱层析、减压精馏或调节酸碱多次开环合环来纯化产品，操作复杂，耗时较长，所得产品需要多次脱色才能达到质量标准，不利于工业化生产。
公开号为CN107216298的中国专利以雷尼镍为催化剂，将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应，然后经过加碱成盐、二氯甲烷萃取、调酸过滤、合环等步骤，得到较高收率和纯度的丁苯酞，该方法使用的起始物料丁烯苯酞，市场不易采购，仍需自行合成，且需要高温和催化氢化反应，操作较为危险，不易工业化生产。
公开号为CN105130934的中国专利通过丁苯酞粗品与碱反应开环得到羟戊基苯甲酸钾盐，然后对其重结晶纯化，再合环生成丁苯酞，再通过1-2次的高温高真空条件下的减压精馏，得到合格产品，操作繁琐复杂，不易工业化生产。
公开号为CN105884726的中国专利，以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，在THF中与正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸制备丁苯酞粗品，然后用碱性物质将丁苯酞粗品水解、调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体。重复以上调酸碱过程，最后进行关环，减压蒸除溶剂得到高纯度丁苯酞，该工艺操作相对简便，且无需柱层析或高温高真空下减压蒸馏，但是由于通过该法得到的丁苯酞粗品纯度较低，因此需要多次重复以上调节酸碱过程和活性炭脱色，才能得到高纯度丁苯酞，导致整个工艺周期较长，收率降低，成本较高。
公开号为CN105859670的中国专利，将得到的粗品丁苯酞通过减压精馏收集馏分（130-140℃。1-2mbar），将该馏分加碱开环生成1-羟戊基-2-苯甲酸盐，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷纯化1-羟戊基-2-苯甲酸盐，再将1-羟戊基-2-苯甲酸盐在酸性溶液中合环得到纯度较高丁苯酞。该方法仍然使用高温和高真空下的精馏方式，工艺不易控制，且杂质去除能力较弱，不易连续得到质量一致的产品。
综上所述制备丁苯酞的方法各有不同的缺陷，均不利于后期工业化生产。因此开发适合工业化生产的工艺，仍具有十分重要的意义。以邻羧基苯甲醛为起始物料，价格便宜，市场供应充足，质量可控。格氏试剂工业化制备十分成熟，操作简便。二者反应完毕后不急于调酸成环合成粗品，而是通过萃取分液或减压蒸除溶剂、萃取、调酸、过滤、成环、洗涤和减压蒸除溶剂操作，直接得到纯度很高和色泽很好的产品，因此最具有工业化生产前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种合成高纯度丁苯酞的简便方法，以邻羧基苯甲醛为起始物料，在有机溶剂中与正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂反应，反应完毕向反应溶液中滴加水溶液，萃取或减压蒸除有机溶剂，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液，萃取，调pH，过滤，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸，将2-(1-羟戊基)苯甲酸溶于有机溶剂中，关环，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得到高纯度丁苯酞。
]本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，包括：
将邻羧基苯甲醛溶于有机溶剂中，于0-10℃加至正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂有机溶剂中，或将正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂有机溶剂，于0-10℃加至含邻羧基苯甲醛的有机溶剂中，优选0-5℃。有机溶剂优选无环醚（比如乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或戊醚）或环醚（比如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二氧六环等）。邻羧基苯甲醛与格氏试剂或正丁基锂的摩尔比为1:1-10，优选1:2-5。
待原料反应完毕，滴加的水溶液包括氯化钠水溶液、氯化铵水溶液或纯水，分液，取水层，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液。或减压蒸除有机溶剂，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液。
将得到的2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液用有机溶剂萃取，萃取完毕，取水层。所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯，乙酸丁酯等，更优选二氯甲烷或三氯甲烷。
将萃取过的2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液于0-10℃下用酸调pH，pH优选1-6，更优选2-3。所用酸优选硫酸、硝酸、盐酸，更优选盐酸。调酸温度优选0-10℃，更优选0-3℃。
调pH完毕，过滤，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸，将该固体溶于有机溶剂中，合环，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得到无色高纯度丁苯酞。所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。更优选二氯甲烷和三氯甲烷。
本发明提供的丁苯酞的制备工艺如下：
Figure 417060DEST_PATH_IMAGE001
本发明采用邻羧基苯甲醛为起始物料，在常规试剂中与正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂反应，然后经过萃取或蒸馏、过滤、萃取等常规操作，无需柱层析、减压精馏或多次调pH纯化，即可得到纯度很高（99%以上）和色泽很好的产品。并且本工艺经过中试验证，能够确保持续稳定的生产出符合质量标准的产品。
具体实施方式
实施例1
于0℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的四氢呋喃(100mL)溶液滴入正丁基溴化镁的四氢呋喃溶液（0.133mol），反应2小时，缓慢滴入水(170mL)，减压蒸馏除四氢呋喃，用二氯甲烷（50mL*3）萃取水层3次，于5℃滴入10%稀盐酸至pH=3，析出白色固体，过滤，用二氯甲烷（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（7.4g），收率58%，纯度99.81%。
实施例2
于5℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的四氢呋喃(100mL)溶液滴入正丁基溴化镁的四氢呋喃溶液（0.27mol），反应2小时，缓慢滴入氯化钠水溶液(170mL)，分层，取水层用甲基叔丁基醚（50mL*3）萃取水层3次，于0℃滴入10%稀硫酸至pH=1，析出白色固体，过滤，用三氯甲烷（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（8.04g），收率63%，纯度99.79%。
实施例3
于3℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的二氧六环(100mL)溶液滴入正丁基溴化镁的二氧六环溶液（0.33mol），反应2小时，缓慢滴入氯化铵水溶液(170mL)，减压蒸馏除二氧六环，用乙酸丁酯（50mL*3）萃取水层3次，于3℃滴入10%稀硝酸至pH=4，析出白色固体，过滤，用乙酸乙酯（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（8.29g），收率65%，纯度99.8%。
实施例4
于2℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的丁醚(100mL)溶液滴入正丁基溴化镁的丁醚溶液（0.3mol），反应2小时，缓慢滴入水溶液(170mL)，分层，取水层用二氯甲烷（50mL*3）萃取水层3次，于5℃下滴入10%稀硫酸至pH=2，析出白色固体，过滤，用二氯甲烷（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（7.66g），收率60%，纯度99.85%。
实施例5
于2℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的2-甲基四氢呋喃(100mL)溶液滴入正丁基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（0.1mol），反应2小时，缓慢滴入水溶液(170mL)，分层，取水层用二氯甲烷（50mL*3）萃取水层3次，于5℃下滴入10%稀硫酸至pH=2，析出白色固体，过滤，用二氯甲烷（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（7.66g），收率60%，纯度99.85%。
实施例6
于0℃下在三颈烧瓶中将邻羧基苯甲醛(10g, 0.0667mol, 1eq)的四氢呋喃(100mL)溶液滴入正丁基锂的四氢呋喃溶液（0.2mol），反应1小时，缓慢滴入氯化铵水溶液(170mL)，减压蒸馏除四氢呋喃，用二氯甲烷（50mL*3）萃取水层3次，于3℃滴入10%稀硝酸至pH=4，析出白色固体，过滤，用乙酸乙酯（100mL）溶解固体，搅拌10小时，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL*3）和饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得丁苯酞（7.14g），收率56%，纯度99.81%。

Claims (7)

1.一种简便制备高纯度丁苯酞的方法，其特征在于：是以邻羧基苯甲醛为起始物料，于0-10℃在有机溶液中与正丁基卤化镁格氏试剂或正丁基锂反应，反应完毕向反应溶液中滴加水溶液，萃取或减压蒸除有机溶剂，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液，然后用有机溶剂萃取，调pH，过滤，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸，将2-(1-羟戊基)苯甲酸溶于有机溶剂中关环，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得到高纯度丁苯酞。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将邻羧基苯甲醛溶于有机溶剂中，于0-10℃加至正丁基卤化镁格氏试剂或正丁基锂有机溶液中，或将正丁基卤化镁格氏试剂或正丁基锂有机溶液滴加入邻羧基苯甲醛溶液中，反应温度为0-5℃；有机溶剂为无环醚或环醚，其中所述无环醚选自乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或戊醚，所述环醚选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或环戊基甲基醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，邻羧基苯甲醛与格氏试剂或正丁基锂的摩尔比为1:1-10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，待原料反应完毕，滴加的水溶液包括氯化钠水溶液、氯化铵水溶液或纯水，分液，取水层，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液；或减压蒸除有机溶剂，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将得到的2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液用有机溶剂萃取，萃取完毕，取水层； 所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将萃取过的2-(1-羟戊基)苯甲酸盐水溶液于0-10℃下用酸调pH，pH为1-6；所用酸选自硫酸、硝酸或盐酸；温度为0-3℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于调pH完毕，过滤，得到2-(1-羟戊基)苯甲酸，将该固体溶于有机溶剂中，合环，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得无色高纯度丁苯酞；所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
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