CN111377894B - 一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑n‑丁基‑l(3H)‑异苯并呋喃酮的纯化方法，该方法主要包括首先将3‑n‑丁基‑l(3H)‑异苯并呋喃酮粗品与水混合，使用碱性试剂调pH值至碱性；再通过有机溶剂萃取，收集有机相并除去溶剂。本发明所述的纯化方法，无需高温高真空蒸馏即可得到高纯度的产品，操作简单、原料易得、收率高、成本低廉，更具工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的纯化方法。
背景技术
3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取的一种挥发油的主要成分，也可以人工合成；临床研究结果显示，3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进神经功能缺损的改善。临床主要用于治疗急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
由于3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮为液体挥发性油，不能用常规的重结晶方法纯化。现有的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮制备方法主要是首先制备得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品，再经过减压蒸馏得到成品，纯度最高仅能达到98％左右，HPLC检测杂质的个数偏多，而且颜色较差。或者单独采用柱层析分离的方法纯化3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品，得到的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮产品颜色为淡黄色，有较多混悬不溶物的存在，且HPLC显示含有多个杂质峰。现有的一些制备工艺如下所述：
王之建等人(CN101962374)使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠还原后环合完成3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的制备。虽然该方法使用的原料易得，但是反应过程中会产生众多杂质，因此最终产品3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮需要在高温、高真空(180-185℃/1mmHg)下多次进行减压蒸馏进行纯化，因此工业化生产难度很大。该工艺具体合成路线如下所示：
李绍白报道以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐为起始原料制备3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的合成路线(兰州大学学报-自然科学版，1990,26,118-119)。方法首先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至300℃的高温制备3-丁烯苯酞，随后以Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化。由于该制备方法涉及到300℃高温，因此不利于工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：
Nakai Ryozo(专利JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008,39,392-397、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4210-4214、Org.Biomol.Chem.,2011,9,5670-5681)报道使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgBr进行加成反应后酸化制备3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。该方法虽然操作简单，但是报道的收率差别大，特别值得提出的是报道的方法以低闪点的乙醚为溶剂，产品为油状物质，无法通过重结晶方法进行纯化，产品需要通过多次柱层析或高温高真空蒸馏方法进行纯化，这在工业化放大生产过程中需要使用大量的有毒化学试剂，容易造成环境的污染，难以实现工业化，该方法仅适用于实验室制备研究用的样品。该工艺具体的合成路线如下所示：
邱小龙等(专利CN 105884726 A)也使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgCl进行加成反应后，调酸后得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮产品，然后用碱性物质水解处理，再调酸后析出固体，过滤，得3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮中间体；反复重复上述调酸调碱过程，最后关环、减压脱除溶剂得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。该方法后处理过程复杂，反复重复调酸、调碱、过滤等过程，收率很低，费时费力。该工艺具体的合成路线如下所示：
综上所述的制备3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的方法虽然都能成功的合成3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，但是报道的工艺都具有明显的劣势，亦不太适合产业化生产。使用邻甲酰基苯甲酸作为起始物料的路线原料价格便宜，格氏试剂工业化生产操作方便，且反应较干净，产物含量高，因此该路线最具工业化方法生产前景，但是目前文献报道的该路线在如何纯化3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮得到符合药用标准的原料药方面都存在明显的不适合工业化放大的缺陷，有的采取多次柱层析纯化；有的使用高温高真空条件下减压蒸馏；有的用碱性物质水解处理，再调酸后析出固体，过滤，得3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮中间体，反复重复调酸调碱过程，最后关环、减压脱除溶剂得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。这些方法都有明显的缺点，不适合工业化生产。
发明内容
为克服上述技术困难，本发明提供一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的制备和纯化方法。
本发明所述的制备和纯化方法，首先将邻甲酰基苯甲酸溶于反应溶剂中，与正丁基格氏试剂反应，加酸性试剂调pH至酸性，经萃取、浓缩后制备得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品。然后将3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品与水混合，碱性试剂调pH值至碱性，再使用有机溶剂萃取，收集有机相并除去溶剂，得到高纯度的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。
反应路线如下所示：
具体而言，本发明所述的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的纯化方法，包括以下两个步骤：
步骤(1)：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品与水混合，形成3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品溶液，然后用碱性试剂调pH值至碱性；
步骤(2)：有机溶剂萃取，收集有机相并除去溶剂。
步骤(1)所述的碱性试剂为有机碱或无机碱，优选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种的组合。所述pH值为8～12，优选pH值为8～11。
所述步骤(1)中水与3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的投料重量比为2～15：1，优选为4～10:1，进一步优选为4～8:1。
优选地，步骤(1)中碱性试剂调pH值的反应温度为20～80℃，特别优选地反应温度30～60℃。
步骤(2)所述的有机溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的组合。所述的有机溶剂与水的投料体积比为：1～5:1，优选为1～3:1。
步骤(2)所述有机溶剂溶剂萃取，优选在步骤1中碱性试剂调pH值至苯酞水解完全，再加入有机溶剂萃取。所述的水解完全是指TLC薄层层析方法显示无苯酞残留或HPLC方法检测苯酞含量<0.1％。
所述的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品是通过以下步骤制备：将邻甲酰基苯甲酸溶于反应溶剂中，与正丁基格氏试剂反应，反应结束后加酸性试剂调pH至酸性，经萃取、浓缩后制备得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品。优选的，所述反应溶剂为四氢呋喃，所述正丁基格氏试剂为正丁基氯化镁，所述酸性试剂为有机酸或无机酸的水溶液，无机酸的水溶液优选盐酸的水溶液，所述调pH至酸性为调节pH至1～3。
所述的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品优选含有3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮含量小于98.5％，进一步小于85％，更进一步为小于70％，进一步为小于50％。
所述的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品优选含有苯酞含量或纯度大于0.1％，优选大于5％，进一步优选为大于15％，更进一步优选为大于30％，更优选为大于45％。或者，所述的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品优选含有苯酞含量为0.1％～45％，或者5％～30％，或者5％～20％.
本发明以邻甲酰基苯甲酸和正丁基卤化镁格式试剂为原料，一步反应得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品，随后将3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品在碱性条件下高选择性的水解，除去主要杂质苯酞，然后浓缩除去有机溶剂后，得到高纯度的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮成品。
本发明所述的纯化方法，无需高温高真空蒸馏即可得到高纯度的产品，操作简单、原料易得、收率高、成本低廉，更具工业化前景。
本发明所述的高纯度的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，纯度达98.5％以上，进一步高达99.0％，更优的达99.7％以上，包括苯酞在内的各单个杂质含量均<0.1％，优选苯酞的含量小于1.5％，优选小于1.0％，进一步优选为小于0.5％，更进一步的优选为小于0.25％。
附图说明
图1：实施例1获得的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的HPLC谱图；
图2：实施例2获得的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮HPLC谱图；
图3：实施例3获得的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮HPLC谱图；
图4：实施例4获得的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮HPLC谱图；
图5：实施例5获得的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮HPLC谱图。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
实施例1：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的合成
将200克邻甲酰基苯甲酸溶于800毫升四氢呋喃中，降温至0℃，滴加1460毫升浓度为2mol/L的正丁基氯化镁四氢呋喃溶液，控温0～10℃，加完后继续在0～10℃反应，通过HPLC检测反应结束，然后控温不超过25℃，滴加2mol/L的盐酸水溶液调pH至1～2，搅拌30分钟，静置分层，水层用800毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压浓缩蒸掉有机溶剂，得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品，HPLC纯度为83.2％，其中苯酞含量为12.5％。(HPLC图谱见图1)。
实施例2：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的纯化
向50克3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品中加入200克水，升温至50℃，滴加氢氧化钠水溶液调pH至10，每隔10分钟检测pH，若pH值降低，继续补加氢氧化钠水溶液调pH至10，待HPLC检测杂质苯酞含量<0.1％，加入600mL正庚烷，升温至50℃，搅拌10分钟后静置分层，有机层减压浓缩蒸掉有机溶剂，得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮38克，收率76％，HPLC纯度99.78％，其中苯酞含量为0.03％，其它单杂<0.05％。(HPLC图谱见图2)。
实施例3：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的纯化
向50克3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品中加入250克水，升温至40℃，滴加碳酸钠水溶液调pH至9，每隔10分钟检测pH，若pH值降低，继续补加碳酸钠水溶液调pH至9，待TLC薄层层析显示杂质苯酞水解完全，然后加入500mL甲基叔丁基醚，升温至40℃，搅拌10分钟后静置分层，有机层减压浓缩蒸掉有机溶剂，得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮39克，收率78％，HPLC纯度99.83％，其中苯酞未检出，其它单杂<0.05％。(HPLC图谱见图3)。
实施例4：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的纯化
向50克3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品中加入300克水，升温至60℃，滴加氢氧化钾水溶液调pH至8，每隔10分钟检测pH，若pH值降低，继续补加氢氧化钾水溶液调pH至8，待TLC薄层层析显示杂质苯酞水解完全，然后加入500mL乙酸乙酯，搅拌10分钟后静置分层，有机层减压浓缩蒸掉有机溶剂，得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮39.5克，收率79％，HPLC纯度99.71％，其中苯酞含量为0.04％，其它单杂<0.1％。(HPLC图谱见图4)。
实施例5：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的纯化
向50克3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品中加入400克水，控制温度在约30℃，滴加氢氧化锂水溶液调pH至11，每隔10分钟检测pH，若pH值降低，继续补加氢氧化锂水溶液调pH至11，待HPLC检测杂质苯酞含量<0.1％，然后加入400mL二氯甲烷，搅拌10分钟后静置分层，有机层减压浓缩蒸掉有机溶剂，得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮38克，收率76％，HPLC纯度99.73％，其中苯酞含量为0.04％，其它单杂<0.1％。(HPLC图谱见图5)。
Claims (15)
1.一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)：3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品与水混合，碱性试剂调pH值至碱性；
步骤(2)：有机溶剂萃取，收集有机相并除去溶剂；
所述3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品是通过以下步骤制备：将邻甲酰基苯甲酸溶于反应溶剂中，与正丁基格氏试剂反应，加酸性试剂调pH至酸性，经萃取、浓缩后制备得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述pH值为8～12。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述pH值为8～11。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述碱性试剂调pH值的反应温度为20～80℃。
6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述碱性试剂调pH值的反应温度为30～60℃。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，水与3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的投料重量比为2～15：1。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，水与3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的投料重量比为4～10:1。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，水与3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的投料重量比为4～8:1。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的组合。
11.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的投料体积比为：1～5:1。
12.根据权利要求11所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的投料体积比为1～3:1。
13.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，碱性试剂调pH值至苯酞水解完全，再加入有机溶剂萃取。
14.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮粗品的制备步骤中所述反应溶剂为四氢呋喃，所述正丁基格氏试剂为正丁基氯化镁，所述酸性试剂为有机酸或无机酸的水溶液，所述调pH至酸性为调节pH值至1～3。
15.根据权利要求14所述的纯化方法，其特征在于，所述无机酸的水溶液为盐酸的水溶液。
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