CN105418564A - 一种丁苯酞新的预处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种丁苯酞新的预处理方法，采用该方法得到的丁苯酞原料药，产品质量稳定，生产周期短，显著的节约能源。

Description

一种丁苯酞新的预处理方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丁苯酞的新的预处理方法。
背景技术
丁苯酞，化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成；在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯酞，丁苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如式1所示：
。
丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。
关于丁苯酞产品，现有技术报道如下：
李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取得到中间体丁烯苯酞3，中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1。反应路线如下所示：
。
采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于，（1）产品含量低，含量仅能达到95%左右，而杂质含量高达4%以上，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为药品使用。
发明专利“一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法”（CN102716121A）公开了高含量的丁基苯酞药物活性组合物及其制备方法，采用该方法制备的丁苯酞含量较高，质量稳定，但缺点为能量消耗较大。
发明内容
本发明人长期致力于丁苯酞原料药的技术开发及杂质研究，通过多年的研究，发现一种丁苯酞的新的预处理方法。
李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品，本发明人通过对该产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现产品中的杂质主要有以下几类：（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐，与邻苯二甲酸酸酐反应，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，这些烯基苯酞或苯酞与丁烯苯酞性质相近，除去困难，会带入下一步反应直至丁苯酞中；（b）烷基苯酞，在催化氢化过程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞，同样被氢化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，这些苯酞与丁苯酞性质相近，除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。
在丁苯酞的精馏过程中，上述产品由于杂质含量高，有一些杂质的沸点低、凝固点低，在精馏过程中，该类杂质最先在塔顶冷凝，形成固体，堵塞塔体，破环气液平衡，严重影响精馏效率，需要对产品进行多次精馏，丁苯酞的含量才能达到98%以上，产品周期较长，能源消耗很大。
本发明人通过长期的研究，发现了一种丁苯酞新的预处理方法，采用该方法对丁苯酞粗品进行预处理后，再进行精馏，得到的原料药，产品质量稳定，生产周期短，显著的节约能源。
本发明的主要目的是提供一种丁苯酞的新的预处理方法。
一种丁苯酞粗品的预处理方法，包括以下步骤：
A.将丁苯酞粗品加入至水中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的碱溶液，控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.0~8.5；
C、静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞；
D、任选的，以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1~2次。
上述制备方法，所述的步骤A，丁苯酞粗品与水的重量比为1:1~20；优选1:3~10；更优选1:3~5。
上述制备方法，所述的步骤B，碱溶液可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液等；优选pH值低于10的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液。
本发明所述丁苯酞粗品是指含量达不到药用要求的丁苯酞。本发明所述的丁苯酞粗品可以按照李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法，也可以按照其他方法制备。
本发明得到的丁苯酞，需要进一步进行精馏，得到纯度更高的丁苯酞，所述的精馏可以采用CN102716121A专利公开的方法，也可以采用其他的精馏方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
制备例1：丁苯酞，现有技术产品，按照李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法制备
（1）丁烯苯酞的制备
邻苯二甲酸酸酐148.0Kg、无水乙酸钠82.0Kg和正戊酸酐300.0L在300℃加热回流4h，蒸除低沸点馏分（控制在150℃以下），残余物用热水溶解，再用NaHCO3中和至pH=6～7，用7×500L乙醚萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，蒸除乙醚，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁烯苯酞45.0Kg；
（2）丁苯酞的制备
3-丁烯苯酞45.0Kg溶于乙醚中，加入4.5Kg10%Pd/C，用H2气置换6次，充入H2，搅拌，室温反应24h，滤除Pd/C后浓缩，硅胶柱层析，氯仿-石油醚洗脱，得到丁苯酞42.5Kg。
我们对所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表1
表1：制备例1丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
从表1数据可以看出：李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品，在加速条件下放置6个月，丁苯酞的含量急剧降低，降到了90%以下；组分Ⅱ的含量及残余量杂质显著增长，均增长至5.0%以上，说明制备例1所得丁苯酞产品质量稳定性很差，不能作为药品使用。
比较例1：丁苯酞原料药
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
对所得的丁苯酞质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表2；生产周期和能耗结果见下表；
。
生产周期主要包括丁苯酞预处理步骤的时间、丁苯酞精馏步骤的时间。
能耗包括丁苯酞预处理步骤消耗的能源、丁苯酞精馏步骤消耗的能源。
表2：比较例1丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
从表2数据可以看出：按照比较例1制备的丁苯酞产品，加速条件下放置6个月，丁苯酞的含量急剧降低，降到了92.6%；杂质含量显著增长，均增长至7.0%以上，说明比较例1所得丁苯酞产品质量稳定性很差，不能作为药品使用。
比较例2：丁苯酞原料药
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；
C.将收集到的馏分重新加入精馏塔中，重复步骤B2次，得到丁苯酞2.7Kg。
对所得的丁苯酞进行质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表3。生产周期和能耗结果见下表；
。
表3：比较例2丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
实施例1：丁苯酞原料药
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
丁苯酞预处理步骤：
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水11.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9.5），控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.2；
C、静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞。
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
对所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表4。
表4:实施例1丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
按照实施例1生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示：
。
实施例2：丁苯酞原料药
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
丁苯酞预处理步骤：
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水15.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钾溶液（pH值为9.8），控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.1；
C、静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞；
D、以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1次。
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤D得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
我们对所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表5。
表5:实施例2丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
按照实施例2生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示：
。
实施例3：丁苯酞原料药
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
丁苯酞预处理步骤：
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水10.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的碳酸钠溶液（pH值为9.5），控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.3；
C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞；
D.以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤2次。
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤D得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
对所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表6。
表6:实施例3丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
按照实施例3生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示：
。
实施例4：丁苯酞预处理工艺的研究
为了进一步提高丁苯酞产品的收率及产品的纯度，对丁苯酞预处理步骤进行工艺研究，实验结果如下。
①反应温度0~10℃
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水11.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9.5），控制温度0~10℃，搅拌，调节pH值为8.2；
C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
生产周期、能耗见表8的4-1；所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表7的4-1。
②反应温度20~30℃
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水11.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9.5），控制温度20~30℃，搅拌，调节pH值为8.2；
C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.8Kg。
生产周期、能耗见表8的4-2；所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表7的4-2。
分析①、②及实施例1表明丁苯酞在不同的温度下进行预处理，并不能均有较高的含量，本发明的高含量与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得到的。
因此，反应温度优选35~40℃。
③控制pH为7.0~7.5
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水11.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9.5），控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为7.0~7.5；
C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞。
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.7Kg。
生产周期、能耗见表8的4-3；所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表7的4-3。
④控制pH为9.0~10.0
丁苯酞粗品：制备例1制备的丁苯酞
A.将丁苯酞粗品3.0Kg加入至水11.0Kg中，搅拌30分钟以上；
B.加入适量的氢氧化钠溶液（pH值为9.5），控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为9.0~10.0；
C.静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞
丁苯酞精馏步骤：
A.将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中；
B.控制真空度为5mmHg，加热升温至130℃左右，收集该温度下的馏分，弃去；继续升温至154℃，控制回流比为3:1，收集该温度下的馏分；得到丁苯酞2.3Kg。
生产周期、能耗见表8的4-4；所得产品进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表7的4-4。
分析③、④及实施例1表明丁苯酞在不同的pH下进行预处理，并不能均有较高的含量及收率，本发明的高含量与纯度的丁苯酞是发明人经过大量实验进行创造性的研究得到的。
因此，反应温度优选8.0~8.5。
表7:实施例4丁苯酞样品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
。
表8：实施例4生产的原料药的生产周期、能耗表
。
对比分析比较例1和实施例1；二者的丁苯酞粗品相同，不同的是实施例1增加了丁苯酞预处理的步骤，所得的丁苯酞产品质量相差很大：（1）比较例1得到的丁苯酞产品质量不稳定；加速6个月后，丁苯酞含量显著下降（4.1%），杂质显著升高（4.1%）；不能作为原料药使用；（2）实施例1得到的丁苯酞产品质量稳定；加速6个月后，丁苯酞含量仅下降0.2%，杂质仅升高0.2%，可以作为原料药使用。因此实施例1相对于比较例1，具有实质性的进步，具体见表9
表9比较例1和实施例1质量急稳定性结果的比较
。
对比分析比较例2和实施例1；二者的丁苯酞粗品相同，所得的丁苯酞产品质量基本一致。具体见表10
表10：比较例2和实施例1质量及稳定性结果的比较
。
比较例2与实施例1的生产周期与能耗差别很大，（1）生产周期：比较例2的生产周期为604.8小时，实施例1的生产周期为432.5小时，节约192.3小时，节约时间达到30.78%；（2）能耗：按比较例2的生产工艺生产每Kg丁苯酞，能耗为30.5Kw，按实施例1的生产工艺生产每Kg丁苯酞，能耗为11.9Kw，生产每Kg丁苯酞节约18.6Kw，节约能源达到60.98%，因此实施例1相对于比较例2，具有实质性的进步，具体见下表11
表11：比较例2和实施例1生产周期及能耗的比较
。
综上，本发明提供的丁苯酞的预处理方法，采用该方法得到的丁苯酞原料药，产品质量稳定，生产周期显著缩短，显著的节约能源。

Claims (4)

1.一种丁苯酞粗品的预处理方法，包括以下步骤：
将丁苯酞粗品加入至水中，搅拌30分钟以上；
加入适量的碱溶液，控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.0~8.5；
C、静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞；
D、任选的，以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1~2次。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A，丁苯酞粗品与水的重量1:1~20；优选1:3~10；更优选1:3~5。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B，碱溶液可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱溶液为pH值低于10的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液。
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