CN103833768A - 一种脱水双氢青蒿素的合成工艺 - Google Patents
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- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，属于中药有效成分人工合成技术领域。本发明将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分2-5次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应8-12小时得到反应液，然后再对反应液进行后续处理，得到成品。本发明采用的合成方法解决了现有技术中双氢青蒿素制备方法得到的双氢青蒿素水分含量大，影响其质量的问题，提供了一种双氢青蒿素的脱水合成方法，能够快速有效地对双氢青蒿素进行脱水合成，得到无水双氢青蒿素即脱水双氢青蒿素，工艺简单、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药有效成分的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，属于中药有效成分人工合成技术领域。
背景技术
青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
现有技术中，通常为通过从药材中提取分离有效成分来制取青蒿素，但是天然药材中的成分复杂、杂质多，得到的有效成分纯度低，分离提取工艺复杂。
国家知识产权局于2008.6.25公开了一件申请号为200610167620.X，名称为“一种超声波辅助提取黄花蒿植物中青蒿素的工艺新方法”的发明专利，该专利涉及利用超声波提取黄花蒿植物中青蒿素的工艺新方法。该方法采用正交实验设计，通过筛选提取过程多个技术参数，得到以黄花蒿植物的茎叶为材料，80%乙醇，料液比(Kg∶L)1∶15-17。采用它激式超声发声装置，径向振动柱状换能器；超声波功率：1000W；超声频率：35kHz；提取方式：间隔2min，作用一次，作用时间3min，总提取时间30min；温度：40℃；气升式搅拌；提取液超滤，滤液等体积30-60℃石油醚超声萃取。条件为：它激式超声发声装置，径向振动柱状换能器；超声波功率：1000W；超声频率：30kHz；萃取方式：超声连续作用10min，总萃取时间15min；温度：25℃；气升式搅拌；醚萃取液活性碳脱色，减压浓缩，冷却结晶，50%乙醇重结晶。依上述方法，黄花蒿植物中青蒿素提取率97.25%。
国家知识产权局于2012.10.3公开了一件申请号为201210184711.X，名称为“一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法”的发明专利，该专利公开了一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法，将双氢青蒿素醚类衍生物或双氢青蒿素醚化反应母液与醚水解试剂混合，0-80℃反应1-24h，过滤收集固体精制即得；其中醚水解试剂的溶质与双氢青蒿素醚类衍生物的摩尔比≧1，与醚化反应母液中溶质的摩尔比≧1。本发明所述方法能够将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素，同时适用于将双氢青蒿素醚化反应母液中抗疟活性低的α-蒿甲醚、α-蒿乙醚等化合物转变为双氢青蒿素，得到的双氢青蒿素收率高、纯度高，适合于大规模的工业化生产。
上述现有技术中，对于青蒿素的提取采用了超声波辅助提取，虽然提取后的产物纯度较高，但是整个工艺较为繁琐，耗费大量时间，且成本高，且天然植物中的成分复杂，杂质较多，使得最后产品的纯度不高，而现有的人工合成方法工艺同样十分繁琐，成本高，且制得的成品含水量高。
发明内容
本发明旨在解决上述现有技术中提取时间长，工艺繁琐，成本高，关键是成品含水量高的问题，提供一种双氢青蒿素的合成工艺，能够通过简单的合成路线值得高纯度、脱水的人工合成双氢青蒿素。
为了实现上述发明目的，其具体的技术方案如下：
一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：包括如下工艺步骤：
A、将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分2-5次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应8-12小时得到反应液；
B、将步骤A中得到的反应液倒入冰中，洗涤至pH为3-6，加入无水硫酸镁干燥，得到干燥液；
C、将上述干燥液用薄膜蒸发浓缩，再用硅胶层析，在减压浓缩后得到片状晶体即本发明的脱水双氢青蒿素。
优选的，本发明在步骤A中，所述的双氢青蒿素、二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷的质量体积比为5:250-320:15-20:8-10（g/ml）。
优选的，本发明在步骤A中，所述的二氯甲烷经过5A分子筛干燥，所述的N（C2H5）3经过固体氢氧化钠干燥。
优选的，本发明在步骤B中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选的，本发明在步骤B中，所述的干燥为干燥3-7小时。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶为100-150目硅胶。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶层析采用的洗脱液为二氯甲烷。
本发明带来的有益技术效果：
1、本发明采用的合成方法解决了现有技术中双氢青蒿素制备方法得到的双氢青蒿素水分含量大，影响其质量的问题，提供了一种双氢青蒿素的脱水合成方法，能够快速有效地对双氢青蒿素进行脱水合成，得到无水双氢青蒿素即脱水双氢青蒿素，工艺简单、成本低。
2、本发明中采用的酸催化剂三氯氧磷有利于中间体的转化率，提高了合成过程的效率，大大缩短了合成时间，降低了成本。
具体实施方式
实施例1
一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，包括如下工艺步骤：
A、将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分2次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应8小时得到反应液；
B、将步骤A中得到的反应液倒入冰中，洗涤至pH为3，加入无水硫酸镁干燥，得到干燥液；
C、将上述干燥液用薄膜蒸发浓缩，再用硅胶层析，在减压浓缩后得到片状晶体即本发明的脱水双氢青蒿素。
实施例2
一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，包括如下工艺步骤：
A、将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分5次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应12小时得到反应液；
B、将步骤A中得到的反应液倒入冰中，洗涤至pH为6，加入无水硫酸镁干燥，得到干燥液；
C、将上述干燥液用薄膜蒸发浓缩，再用硅胶层析，在减压浓缩后得到片状晶体即本发明的脱水双氢青蒿素。
实施例3
一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，包括如下工艺步骤：
A、将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分3次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应10小时得到反应液；
B、将步骤A中得到的反应液倒入冰中，洗涤至pH为5，加入无水硫酸镁干燥，得到干燥液；
C、将上述干燥液用薄膜蒸发浓缩，再用硅胶层析，在减压浓缩后得到片状晶体即本发明的脱水双氢青蒿素。
实施例4
在实施例1-3的基础上：
优选的，本发明在步骤A中，所述的双氢青蒿素、二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷的质量体积比为5:250:15:8。
优选的，本发明在步骤A中，所述的二氯甲烷经过5A分子筛干燥，所述的N（C2H5）3经过固体氢氧化钠干燥。
优选的，本发明在步骤B中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选的，本发明在步骤B中，所述的干燥为干燥3小时。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶为100目硅胶。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶层析采用的洗脱液为二氯甲烷。
实施例5
在实施例1-3的基础上：
优选的，本发明在步骤A中，所述的双氢青蒿素、二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷的质量体积比为5:320:20:10。
优选的，本发明在步骤A中，所述的二氯甲烷经过5A分子筛干燥，所述的N（C2H5）3经过固体氢氧化钠干燥。
优选的，本发明在步骤B中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选的，本发明在步骤B中，所述的干燥为干燥7小时。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶为150目硅胶。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶层析采用的洗脱液为二氯甲烷。
实施例6
优选的，本发明在步骤A中，所述的双氢青蒿素、二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷的质量体积比为5:300:18:9。
优选的，本发明在步骤A中，所述的二氯甲烷经过5A分子筛干燥，所述的N（C2H5）3经过固体氢氧化钠干燥。
优选的，本发明在步骤B中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选的，本发明在步骤B中，所述的干燥为干燥5小时。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶为120目硅胶。
优选的，本发明在步骤C中，所述的硅胶层析采用的洗脱液为二氯甲烷。
Claims (7)
1.一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：包括如下工艺步骤：
A、将二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷依次加入到容器中，混合，再分2-5次加入双氢青蒿素，将容器置于冰水混合物浴中，搅拌，取出容器，放置直到升至室温，再继续反应8-12小时得到反应液；
B、将步骤A中得到的反应液倒入冰中，洗涤至pH为3-6，加入无水硫酸镁干燥，得到干燥液；
C、将上述干燥液用薄膜蒸发浓缩，再用硅胶层析，在减压浓缩后得到片状晶体即本发明的脱水双氢青蒿素。
2.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤A中，所述的双氢青蒿素、二氯甲烷、N（C2H5）3、三氯氧磷的质量体积比为5:250-320:15-20:8-10（g/ml）。
3.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤A中，所述的二氯甲烷经过5A分子筛干燥，所述的N（C2H5）3经过固体氢氧化钠干燥。
4.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤B中，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液。
5.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤B中，所述的干燥为干燥3-7小时。
6.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤C中，所述的硅胶为100-150目硅胶。
7.根据权利要求1所述的一种脱水双氢青蒿素的合成工艺，其特征在于：在步骤C中，所述的硅胶层析采用的洗脱液为二氯甲烷。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN107011356A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-08-04 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | 一种脱水双氢青蒿素的合成方法 |
| CN107522710A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-12-29 | 禹州市天源生物科技有限公司 | 一种合成脱水双氢青蒿素的工艺方法 |
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2012
- 2012-11-27 CN CN201210489787.3A patent/CN103833768A/zh active Pending
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Application publication date: 20140604 |