CN102030731A - 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术 - Google Patents

一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术 Download PDF

Info

Publication number
CN102030731A
CN102030731A CN 201010608848 CN201010608848A CN102030731A CN 102030731 A CN102030731 A CN 102030731A CN 201010608848 CN201010608848 CN 201010608848 CN 201010608848 A CN201010608848 A CN 201010608848A CN 102030731 A CN102030731 A CN 102030731A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dehydroandroan drographolide
potassium sodium
drographolide succinate
solution
succinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010608848
Other languages
English (en)
Other versions
CN102030731B (zh
Inventor
范宁
王敬伟
俄丽丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd., Hayao Group
Original Assignee
HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN2010106088484A priority Critical patent/CN102030731B/zh
Publication of CN102030731A publication Critical patent/CN102030731A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102030731B publication Critical patent/CN102030731B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤如下：(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；(2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；(3)将步骤(1)所得的氢氧化钠水溶液滴加到(2)中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；(4)反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。本发明人发现，通过使用氢氧化钠溶液，以及控制反应温度，可以在降低炎琥宁有关物质的同时使其钾钠离子的比例控制在理论范围内，并严格的达到1∶1。与现有技术相比，其对质量的提高显而易见。

Description

一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术 
技术领域
本发明涉及一种炎琥宁制备技术，特别涉及一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。 
背景技术
随着传统中药提取技术的发展，提炼药材中的单一有效成分已是现代中药理论界和研究的重要课题，在CO2超临界流体萃取、超声提取、微波提纯等现代提取技术的推动影响下，穿心莲下游产品生产工艺水平的提高促使其原料药、制剂全面改观。经过多年的发展，不但从最早的片剂、胶囊剂扩展到多种释药技术生产的制剂，而且在中草药提取浸膏的基础上进行了深入的开发，从而形成了一个以穿心莲内酯为基础原料、以合成技术和高通量筛选模式生产的系列化品种。 
炎琥宁是1996年詹姆斯-安迪制药(通化)公司开发的药物。随着企业的发展，目前注射用炎琥宁已是巴里莫尔制药(通化)有限公司和阿尔贝拉制药(通化)有限公司的品种。1997年重庆药友公司的炎琥宁原料药及其注射、液粉针剂也获准生产。 
炎琥宁是从中药穿心莲叶中提取的穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的精制所得抗病毒活性药物，化学名为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，穿心莲性寒，味苦。能清热解毒，消炎止痛。具有明显的抗炎解热作用，对病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染及急性细菌性痢疾等均有较好的疗效。现已成为全国中医 医院急诊科(室)首批必备中成药之一。 
炎琥宁毒性小、无刺激性，它对细菌内毒素引起的发热有较强的解热作用，作用迅速并且维持4h以上，它能对抗由二甲苯或组织胺所引起的毛细血管壁通透性增高，并对肾上腺素急性肺水肿有明显的对抗作用，有明显镇静作用，增加机体对病原体感染的应对能力；对流感病毒甲型、甲III型、肺炎腺病毒III、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒均有灭活作用。广泛用于病毒性肺炎、病毒性上呼道感染等。临床观察表明，炎琥宁除有清热解毒、抗菌消炎的作用外，与同类药物相比还具有以下四个优点：(1)不需做皮试，对抗生素过敏的患者可优先考虑；(2)制剂稳定、疗效可靠，在退热与改善症状方面作用较为迅速，可缩短病程、促进疾病痊愈，且具有免疫调节作用，特别适合用于上呼吸道感染的患儿。(3)抑菌抗病毒双重功效，纯中药制剂副作用小，成分稳定安全可靠。(4)作用迅速，平均退热时间短，体内分布迅速，消除速度快。 
近年来，利用现代技术开发的抗菌消炎中药被广泛用于临床，取得确切临床疗效的同时，还具有抗菌抗病毒双重作用，且抗菌谱广、无耐药性，避免了化药抗菌素使用过程中存在的严重缺点。穿琥宁注射液作为我国首批中医医院急症必备中成药之一，临床疗效确切，临床基础坚实。具有广阔的市场前景。 
炎琥宁为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，钾钠离子含量的理论比值应为1∶1，但钾钠离子含量的比例很难控制，目前的市售产品均有钾高钠低或钠高钾低的现象。临床显示，若药物中钾离子过高对心脏产生激动作用，易造成心动过速等现象；若药物中钠离子过高，则对心脑血管的刺激较大，造成血压升 高现象。目前市售的炎琥宁钾钠离子几乎都不能达到严格的1∶1。我公司生产工艺经过多年的摸索，和工艺改进、创新，通过技术手段可严格控制产品的钾钠离子比例，我公司产品经过国家权威机构天津药物研究院结构确证，检测钾钠离子的比例为1∶1。 
发明内容：
本发明的目的在于提供一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。 
现有炎琥宁的制备技术中主要有以下两种种合成方案 
1、溶媒结晶法 
溶媒结晶法有两种合成路线 
①为穿琥宁与NaHCO3或Na2CO3为原料在常温或加热下反应，本发明以NaOH代替NaHCO3或Na2CO3与穿琥宁反应，具有反应液碱性强的特点，本发明的优势在于选用碱性更强的NaOH，更有利于反应的进行，碱性越强，反应越完全，更有利于K、Na离子的平衡，但炎琥宁在强碱性条件下容易水解，因此本发明采用低温反应，降低反应温度，在低温条件下控制水解副反应的产生。 
②以穿心莲内酯为原料制备半酯，再以半酯为原料与NaHCO3和KHCO3反应制备炎琥宁。本发明为一步合成反应，相比现有制备技术具有反应步骤简单，成本低、反应完全等特点，而且本发明所使用的试剂、反应物用量、反应时间与现有技术有明显不同，比现有技术更简单、更合理。 
2、溶剂蒸发法 
溶剂蒸发法有两种工艺路线： 
①冷冻干燥法，相比于现有技术，本发明采用溶媒结晶法，结晶溶媒可以除去相关杂质，使炎琥宁纯度更高。 
②喷雾干燥法，相比于现有技术，本发明采用溶媒结晶法，结晶溶媒可以除去相关杂质，使炎琥宁纯度更高。 
本发明具有如下优势和特点： 
1、纯度高、不良反应少 
2、反应速度快 
3、大幅降低反应成本，可工业化大生产 
本发明的目的是通过以下技术方案达到的： 
1.将氢氧化钠加入水中，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠水溶液。 
2.将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温。 
3.将步骤1所得的氢氧化钠水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液。 
4.将丙酮加入反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。 
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤1所得氢氧化钠水浓度为1mol/L。 
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤3的反应滴加速度控制在10ml/分钟以内。 
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤3的反应液PH控制在7±0.1为反应终点。 
一种优选技术方案，其特征在于：冰水浴温度为-5-5℃。 
附图说明，附图是合成路线的示意图。 
有益效果 
本发明人发现，通过使用氢氧化钠制备炎琥宁，可以严格控制炎琥宁的钾钠比例为1∶1，通过控制步骤2和3的温度可以减小炎琥宁的有关物质，本方案通过对氢氧化钠的使用以及对温度的控制，解决的目前炎琥宁存在的质量问题，与现有技术相比，能够全面提高产品的质量。 
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。 
反应合成方程式： 
Figure BDA0000041125700000051
合成路线见附图。 
实施例1 
一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤如下： 
(1)在250ml烧杯中加入100ml蒸馏水和4g氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄清透明。 
(2)在1000ml三口瓶中加入穿琥宁57g加入200ml蒸馏水搅拌，溶液为白色混悬液。 
(3)冰盐浴降温至-5℃，将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液滴加至步骤(2)的穿琥宁混悬液中，控制滴加速度在10min内滴加完毕，保持该温度，滴加完毕后，加入适量活性炭脱色搅拌30-60min。抽滤，弃去活性炭，保留黄色澄清液，得炎琥宁溶液。 
(4)将2750ml丙酮加入反应瓶中，室温下加入步骤(3)所得的炎琥宁溶液，结晶反应30mi n，抽滤，以无水乙醇洗涤，干燥4小时得类白色结晶性粉末，称重得炎琥宁52.6g，收率86.2％，PH7.1，有关物质0.42％，钾离子含量6.12％，3.61％。 
实施例2 
一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤如下： 
(1)在250ml烧杯中加入100ml蒸馏水和4g氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄清透明。 
(2)在1000ml三口瓶中加入穿琥宁57g加入250ml蒸馏水搅拌，溶液为白色混悬液。 
(3)冰水浴降温至5℃，将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液滴加至步骤(2)的穿琥宁混悬液中，控制滴加速度在10min内滴加完毕，保持该温度，滴加完毕后，加入适量活性炭脱色搅拌60min。抽滤，弃去活性炭，保留黄色澄清液，得炎琥宁溶液。 
(4)将3000ml丙酮加入反应瓶中，室温下加入步骤(3)所得的炎琥宁溶液，结晶反应30min，抽滤，以无水乙醇洗涤，干燥4小时得类白色结晶性粉末，称重得炎琥宁51.8g，收率84.9％，PH6.8，有关物质0.45％，钾离子含量6.10％，钠离子含量3.61％。 
实施例3 
一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤如下： 
(1)在250ml烧杯中加入100ml蒸馏水和4g氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄清透明。 
(2)在1000ml三口瓶中加入穿琥宁57g加入300ml蒸馏水搅拌，溶液为白色混悬液。 
(3)冰水浴降温至0℃，将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液滴加至步骤(2)的穿琥宁混悬液中，控制滴加速度在10min内滴加完毕，保持该温度，滴加完毕后，加入适量活性炭脱色搅拌45min。抽滤，弃去活性炭，保留黄色澄清液，得炎琥宁溶液。 
(4)将3300ml丙酮加入反应瓶中，室温下加入步骤(3)所得的炎琥宁溶液，结晶反应30min，抽滤，以无水乙醇洗涤，干燥4小时得类白色结晶性粉末，称重得炎琥宁53.7g，收率88.03％，PH7.3，有关物质0.43％，钾离子含量6.12％，钠离子含量3.62％。 

Claims (6)

1.一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术，其步骤如下：
(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠水溶液。
(2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温。
(3)将步骤1所得的氢氧化钠水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液。
(4)将丙酮加入反应器中，室温下加入步骤3所得的炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。
2.根据权利要求1所述的一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术其特征在于：所述步骤(1)所得的氢氧化钠浓度为1mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术其特征在于：步骤(2)、(3)的温度控制在-5-5℃。
4.根据权利要求1所述的一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术其特征在于：控制反应溶液的PH在7±0.1之间。
5.根据权利要求1所述的一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术其特征在于：结晶溶媒为丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术其特征在于：结晶完毕抽滤的固体用无水乙醇洗涤。
CN2010106088484A 2010-12-28 2010-12-28 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法 Active CN102030731B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010106088484A CN102030731B (zh) 2010-12-28 2010-12-28 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010106088484A CN102030731B (zh) 2010-12-28 2010-12-28 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102030731A true CN102030731A (zh) 2011-04-27
CN102030731B CN102030731B (zh) 2012-07-11

Family

ID=43884242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010106088484A Active CN102030731B (zh) 2010-12-28 2010-12-28 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102030731B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102382082A (zh) * 2011-09-07 2012-03-21 周晓东 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物
CN102643255A (zh) * 2012-03-27 2012-08-22 黄金秀 一种炎琥宁化合物
CN102885775A (zh) * 2011-07-19 2013-01-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种炎琥宁无菌粉及其制备方法
CN104744412A (zh) * 2015-04-07 2015-07-01 重庆药友制药有限责任公司 一种炎琥宁化合物
CN108239052A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 四川文龙药业有限公司 穿心莲内酯及其提取方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927854A (zh) * 2005-09-06 2007-03-14 黄金秀 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法
CN101260097A (zh) * 2008-04-18 2008-09-10 长春迈灵生物工程有限公司 以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927854A (zh) * 2005-09-06 2007-03-14 黄金秀 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法
CN101260097A (zh) * 2008-04-18 2008-09-10 长春迈灵生物工程有限公司 以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《黑龙江科技信息》 20100725 许荣臻等 炎琥宁的合成 4 1-6 , 第21期 2 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102885775A (zh) * 2011-07-19 2013-01-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种炎琥宁无菌粉及其制备方法
CN102885775B (zh) * 2011-07-19 2014-03-26 重庆莱美药业股份有限公司 一种炎琥宁无菌粉及其制备方法
CN102382082A (zh) * 2011-09-07 2012-03-21 周晓东 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物
CN102382082B (zh) * 2011-09-07 2012-07-18 周晓东 一种炎琥宁化合物及其药物组合物
CN102643255A (zh) * 2012-03-27 2012-08-22 黄金秀 一种炎琥宁化合物
CN104744412A (zh) * 2015-04-07 2015-07-01 重庆药友制药有限责任公司 一种炎琥宁化合物
CN108239052A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 四川文龙药业有限公司 穿心莲内酯及其提取方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102030731B (zh) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102030731B (zh) 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法
CN101870668B (zh) 从三孢布拉霉菌发酵液中制备β-胡萝卜素的方法
CN103054907B (zh) 一种蜂胶总黄酮提取物及其制备方法
US9308216B2 (en) Rutin-rich extract and method of making same
CN100475828C (zh) 一种从枇杷核中分离纯化苦杏仁苷的方法
CN101391951A (zh) 高纯度莽草酸的生产制备工艺
CN101555235B (zh) 一种阿魏酸哌嗪的制作工艺
CN103145670A (zh) 一种半合成制备木犀草素的新工艺
CN102391336B (zh) 一种化合物、其制备方法及用途
CN104447789B (zh) 一种盐霉素钠精品的制备方法
CN103145668A (zh) 一种橙皮苷制备木犀草素的新技术
CN109369733A (zh) 一种从苦荞叶中同时提取多种黄酮类化合物的方法
CN103610762B (zh) 一种塞北紫堇总生物碱提取物及其提取方法
CN103012518A (zh) 一种从杜仲叶中同时提取车叶草苷和绿原酸的生产工艺
CN105079085A (zh) 一种镰形棘豆总黄酮的提取工艺
CN104586904B (zh) 一种同步分离制备锁阳多糖和锁阳黄酮的方法
CN101805391B (zh) 一种供注射用丹参酮ⅱa磺酸钠的制备方法
CN104945357B (zh) 一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制方法
CN102786418B (zh) 绿原酸晶ii型表征及制备方法与在药品和保健品中应用
Hou et al. Study on optimisation of extraction process of Tanshinone IIA and its mechanism of induction of gastric cancer SGC7901 cellapoptosis
CN102603819A (zh) 一种洛塞维的制备方法
CN103623066B (zh) 一种用于制备抗癌药物的塞北紫堇总生物碱提取物及其应用
CN112898358B (zh) 一个从牛蒡叶中提取的具有抗炎活性的新化合物nby-4及其制备方法与应用
CN103833768A (zh) 一种脱水双氢青蒿素的合成工艺
CN103933122B (zh) 一种厚朴总酚提取物的吸附分离制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20110427

Assignee: HARBIN PHARM. GROUP SANJING MINGSHUI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Assignor: Harbin Pharmaceutical Group, Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd.

Contract record no.: 2013230000195

Denomination of invention: Technique for preparing high-purity potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate at low temperature by solvent crystallization

Granted publication date: 20120711

License type: Exclusive License

Record date: 20130313

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SANJING PHARMACEUTICAL CO., LTD., HAYAO GROUP

Free format text: FORMER OWNER: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20150623

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150623

Address after: 150000 No. 76, Nangang concentration area, Hengshan Road District, Harbin, Heilongjiang

Patentee after: Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd., Hayao Group

Address before: 150069 Heilongjiang Province, Harbin city Xiangfang District haping Road No. 233

Patentee before: Harbin Pharmaceutical Group, Sanjing Pharmaceutical Co., Ltd.