CN102885775B - 一种炎琥宁无菌粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种炎琥宁无菌粉及其制备方法。本发明所述方法在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得。本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉稳定性较高，无需添加辅料，增加了临床用药的安全性，能够直接分装成粉针剂，利于炎琥宁在临床上的应用。

Description

一种炎琥宁无菌粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种炎琥宁无菌粉及其制备方法。

背景技术

炎琥宁，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，由穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。炎琥宁具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，适用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中药“抗生素”之称。目前，临床上炎琥宁使用的剂型为注射剂，包括溶液型注射剂与冻干粉针注射剂。

溶液型注射剂制备方法通常是将炎琥宁原料药溶解于过量的注射用水或生理盐水中，然后加碱调节至规定的pH值，或者再加入枸橼酸钠(pH值稳定剂)、L-半胱氨酸盐酸盐(抗氧化剂)、羟丙基-β-环糊精(增溶剂)等辅料，经脱炭过滤后，灌装于玻璃安培瓶中，经灭菌、封口等程序即得炎琥宁溶液型注射剂。但是，采用此种方法制备的炎琥宁溶液型注射剂最大的缺陷主要是将炎琥宁溶解于大量水中，而灌装后需使用100～120℃的流动蒸汽进行30分钟左右的灭菌，由于炎琥宁稳定性较差，尤其是在较高温度下与大量介质水存在情况下，产品非常容易降解、变色，即使加入各种稳定剂或氧化剂也无法阻止产品在水中降解。不仅如此，此类产品在存储期内，大量介质水的存在和溶液的偏碱性，也会出现炎琥宁降解的问题。此外，炎琥宁溶液型注射剂体积大，存放要求相对较高，直接增加了的运输成本。

因此，为避免出现上述溶液型注射剂的问题，从注射剂的安全性、有效性及质量稳定性考虑，当前阶段普遍采用冻干技术来制备炎琥宁粉针注射剂。

炎琥宁冻干粉针注射剂的制备方法普遍是将炎琥宁原料药溶解于大量注射用水或生理盐水中，加碱调节至规定的pH值，加入甘露醇、锰盐、L-半胱氨酸盐酸盐等辅料，经无菌过滤、分装后，采用冻干制备技术进行干燥，压塞、扎盖即得到炎琥宁冻干粉针剂。然而，即使采用冻干技术制备的炎琥宁粉针注射剂，在质量稳定性等方面仍然存在不少不足，主要表现在：

(1)由于冻干制备技术的限制，在制备粉针剂时需要保持溶液很稀，因此制备炎琥宁粉针剂仍然需使用大量的水，以确保冻干制备及分装剂量的需要。这样不但容易导致产品在溶解时发生降解，而且在干燥时也容易导致炎琥宁降解、变色，进而导致产品的纯度与含量下降。此外，由于产品是从单一介质-水中析出，产品干燥很难彻底，含水量较大使得产品在储存时极易变质。

(2)炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中，往往会加入了诸如甘露醇，抗氧剂(锰盐，L-半胱氨酸盐酸盐)，pH稳定剂(枸橼酸钠或磷酸盐缓冲液)等辅料，以缓解各种因素对炎琥宁的影响，从而增强炎琥宁的稳定性。然而过多种类或过量的辅料加入，增加了处方的复杂性和不确定性，加大了临床上使用此类制剂的风险。同时，由于多种因素影响，炎琥宁同一批产品或批与批之间的产品的pH值、含量均一性很难达到稳定，造成临床用药的个体差异性出现。

此外，炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中能耗高、周期长、效率低，导致成本较高，不利于炎琥宁冻干粉针剂产业化的发展。

综上所述，提供一种稳定性较高的炎琥宁产品及其制备方法，对相关疾病的临床治疗具有十分重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种炎琥宁无菌粉及其制备方法，使得该炎琥宁无菌粉稳定性较高。

为实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种炎琥宁无菌粉的制备方法，包括：

在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；

其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20～80％，优选为40～60％；所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为1g∶3～10mL，优选为1g∶5～8mL；所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为1∶0.02～0.05，优选为1∶0.03；所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述溶解的温度优选为30℃。

由于炎琥宁原料药都是非无菌的，所以不能直接分装成注射剂，而注射剂对无菌的要求较高，现有技术缺少直接对固体灭菌的方法，即使采用紫外灭菌把炎琥宁原料药(固体)直接分装后进行灭菌也达不到注射剂无菌要求。此外，灭菌条件通常比较苛刻，对炎琥宁原料药的质量不利。故现在多是利用冻干技术制成粉针剂，但是由于在制备冻干粉针剂过程中存在大量的水和添加剂，造成炎琥宁冻干粉针剂的稳定性较差。

因此，本发明在无菌条件下，将炎琥宁原料药溶解于有机溶媒中，然后通过无菌处理，最后加入有机溶剂进行结晶，获得炎琥宁无菌粉。无菌药品的制备需要严格的无菌环境，现行的无菌条件分为A级、B级、C级、D级，A级无菌条件最为严格，接着依次为B级、C级、D级，原理上讲无菌条件越高，对产品质量越有利，但综合考虑成本、质量等因素，在相应的操作采取相应的无菌要求即可，因此本发明在溶解、加活性炭、压滤脱碳以及无菌过滤步骤采取D级无菌条件，而在结晶、洗涤、干燥步骤采取大范围B级无菌条件、局部采用A级无菌条件，即在整个大环境下是B级无菌条件，而涉及到操作区域是A级无菌条件，这样一来既保证本发明产品的质量，又在一定程度上节约了成本。

本发明将炎琥宁原料药在醇水混合液或酮水混合液(有机溶媒)中溶解，可以增加炎琥宁原料的稳定性。此外，炎琥宁原料药可以溶于单纯的水中，但不能溶于单纯的醇或酮中。如果单独用水溶解，溶液粘度较大，不利于后续的无菌过滤，且高含水量易使炎琥宁原料药发生降解，故本发明采用混合液来溶解炎琥宁原料药，既能保证炎琥宁在混合液中完全溶解，又能降低溶液粘度，利于过滤。同时，由于溶媒不再是单纯的水介质，使得含水量减少，而较低的水含量对炎琥宁原料药的稳定性是极为有利的。其中，所述醇水混合液中的醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮水混合液中的酮优选为丙酮、丁酮或戊酮。

本发明在后续的结晶过程中，利用炎琥宁原料药不溶于有机溶剂的性质，逐步向其中加入有机溶剂，降低炎琥宁原料药在混合体系中的溶解度从而让其结晶析出。而本发明提前用有机溶媒溶解，一方面除了上述作用外，还可以加快结晶速度，提高效率，既方便了结晶工艺操作又有利于提高产品稳定性；另一方面，在能满足溶解的情况下，可循环利用上一周期重结晶所余的混合有机溶剂进行下一周期的溶解操作，极大的节约了溶剂成本，简化了工艺环节和环境压力，对节能环保有积极意义。其中，所述有机溶剂的用量为炎琥宁原料药质量的5～10倍。

另外，本发明还加入活性炭，活性炭起脱色作用，还可以吸附细菌、内毒素、热源等一些容易被炎琥宁原料药吸附的其它杂质或微粒，避免这些物质降低其稳定性。同时，活性炭的加入可以提高产品的很多指标，比如颜色，澄清度等。

本发明还提供一种由本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉，本发明所述炎琥宁无菌粉与市售冻干粉针剂的稳定性试验结果显示，在高温、长期试验中，本发明所述炎琥宁无菌粉的有关物质的总量明显低于市售冻干粉针剂，同时在含量上也高于市售冻干粉针剂。

试验结果表明本发明所述炎琥宁无菌粉稳定性较高，故无需添加任何添加剂，降低了产品的复杂性和不确定性，使得不同批次之间的产品在含量和pH值上保持均一性，增加了临床用药的安全性，消除了临床用药的个体差异性。因此，本发明所述炎琥宁无菌粉能够直接分装成治疗有效量的炎琥宁粉针剂，为炎琥宁的使用提供了极大便利。

此外，由于本发明制备工艺未采用像冷冻干燥这样的高能耗技术，因此本发明所述制备方法能耗低，且周期短、效率高，有利于炎琥宁产品产业化。

由以上技术方案可知。本发明所述制备方法制备的炎琥宁无菌粉稳定性较高，无需添加辅料，增加了临床用药的安全性，能够直接分装成粉针剂，利于炎琥宁在临床上的应用。

具体实施方式：

本发明公开了一种炎琥宁无菌粉及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面就本发明提供的一种炎琥宁无菌粉及其制备方法作进一步说明。

实施例1：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入30Kg炎琥宁原料药，150L 60％的乙醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在30℃左右，加入0.9Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在-10℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的300Kg丙酮进行结晶，丙酮滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg丙酮洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉26.7Kg，收率89％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉26.5Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂132480瓶，产率99.9％。

实施例2：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入40Kg炎琥宁原料药，320L 80％的丙酮水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在40℃左右，加入0.8Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在20℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的280Kg乙醇进行结晶，乙醇滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg乙醇洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉37.2Kg，收率93％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉37Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为160mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂229400瓶，产率99.2％。

实施例3：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入30Kg炎琥宁原料药，90L 40％的甲醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在20℃左右，加入0.6Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在-5℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的150Kg异丙醇进行结晶，异丙醇滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg异丙醇洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉27.1Kg，收率90％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉26.8Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为80mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂332320瓶，产率99.2％。

实施例4：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入40Kg炎琥宁原料药，200L 20％的异丙醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在10℃左右，加入2.0Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在0℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的400Kg甲醇进行结晶，甲醇滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg甲醇洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉37.4Kg，收率99.5％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉37.1Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂184572瓶，产率99.5％。

实施例5：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入30Kg炎琥宁原料药，150L 60％的异丙醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在30℃左右，加入1.5Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在5℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的180Kg异丙醇进行结晶，异丙醇滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用45Kg异丙醇洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉26.4Kg，收率88％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉26.2Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂130476瓶，产率99.6％。

实施例6：

在D级无菌环境下，向500L反应釜中加入40Kg炎琥宁原料药，240L 60％的甲醇水溶液，开启搅拌溶解，控温温度在30℃左右，加入2.0Kg活性炭，用N₂置换出体系内的空气，使体系处于氮气保护下，搅拌脱色30min后，用氮气压滤脱炭，无菌过滤后，滤液在B级无菌条件、局部A级无菌的条件下，在10℃缓缓加入经脱炭无菌过滤的320Kg丙酮进行结晶，丙酮滴加完毕后，析晶2h。然后抽滤，滤饼使用60Kg丙酮洗涤，固体转移至单锥干燥器中，在真空度-0.095Pa，温度30±2℃进行减压干燥。干燥结束后，转入至无菌容器中，称重得炎琥宁无菌粉37.2Kg，收率93.5％。

在A级无菌、相对湿度小于60％的环境下，准确称取上述无菌容器中的炎琥宁无菌粉37.0Kg置于经灭菌处理的粉碎机中，进行粉碎，粉碎结束后，再置于混合机中混合均匀后，将经粉碎，混合均匀的炎琥宁无菌粉置于分装机料斗中，按每瓶剂量为200mg分装于无菌西林瓶中，压盖，加塞，经内、外包装即得炎琥宁粉针剂184075瓶，产率99.5％。

实施例7：

将实施例1中炎琥宁无菌粉以及市售炎琥宁冻干粉针剂进行高温试验，于60℃条件下放置10天，于第0天，第5天，第10天取样检测，以产品颜色，有关物质(总)与含量为考察指标，评价本发明所述炎琥宁无菌粉与市售炎琥宁冻干粉针剂的稳定性情况，具体结果见表1。

表1高温稳定性试验结果

由表1可知，本发明所述炎琥宁无菌粉在高温下放置10天后，颜色依然呈类白色，有关物质的总量小于0.59％，含量大于99％，而市售炎琥宁冻干粉针剂颜色随放置天数增加而逐渐变黄，有关物质的总量也高达2.0％，含量均小于99％。实施例2-6的炎琥宁无菌粉的高温稳定性试验结果也均优于市售炎琥宁冻干粉针剂。由此表明，在高温下本发明所述炎琥宁无菌粉的稳定性较高。

实施例8：

将实施例1中炎琥宁无菌粉以及市售炎琥宁冻干粉针剂进行长期稳定性试验，于25±2℃，RH60％±10％条件下进行试验，放置3年，于第0天，第3个月末，第6个月末，第9个月末，第12个月末，第18个月末，第24个月末和第36个月末取样检测，以产品颜色，有关物质总量与含量为考察指标，评价本发明所述炎琥宁无菌粉与市售炎琥宁冻干粉针剂的稳定性情况，具体结果见表2。

表2长期稳定性试验结果

通过36个月长期稳定性试验，数据表明在36个月内，本发明所述炎琥宁无菌粉的质量一直保持稳定，有关物质总量以及含量无明显变化，而市售冻干粉针的外观、有关物质、含量指标均出现明显变化，实施例2-6的炎琥宁无菌粉的试验结果也均优于市售炎琥宁冻干粉针剂。由此所说明本品由于具备更低的水分含量且成分单一，稳定性更佳，使得有效期可以到达更长，而不局限于常规粉针剂的2年有效期。可从某种程度上减少制剂产品的批生产周期，减少过期报废的风险。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种炎琥宁无菌粉的制备方法，其特征在于，包括：

在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；

其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20～80%，所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为1g:3～10mL，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为1:0.02～0.05，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述醇水混合液中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮水混合液中的酮为丙酮、丁酮或戊酮。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为40～60%。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为1g:5～8mL。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为1:0.03。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为炎琥宁原料药质量的5～10倍。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述溶解的温度为30℃。

7.一种由权利要求1～6所述任意一项制备方法制备的炎琥宁无菌粉。

8.一种炎琥宁粉针剂，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求7所述的炎琥宁无菌粉。