CN1557812A - 穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂，由于穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐不稳定，在制成制剂过程中，容易有沉淀析出，导致制剂储存时间不长，使用过程中曾出现副作用，对患者产生了一些不利的影响，本发明在穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐的基础上，通过形成钠钾盐，解决了制剂中存在的缺陷，制备出一种副作用小，稳定性好的穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐，并将其制成注射液、粉针剂和其他剂型。
Description
技术领域：
本发明涉及一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂。
背景技术：
穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐(又名：穿琥宁)，主要成分为穿心莲内酯，是一种具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用的药物。其注射剂市场已有销售。
由于穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐不稳定，在制成制剂过程中，容易有沉淀析出，导致制剂储存时间不长，使用过程中曾出现副作用，对患者产生了一些不利的影响。
本发明在穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐的基础上，通过形成钠钾盐，解决了制剂中存在的缺陷，制备出一种副作用小，稳定性好的穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐，并将其制成注射液、粉针剂和其他剂型。
发明内容：
本发明提供穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐或其溶剂化物或其任意的结晶形态，本发明的穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐，其化学名称为：14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钠钾盐，又名：炎琥宁，是纯中药经半合成后制成新形药物，该产品有着优良的纯度和溶解度。具有辛凉解表，清凉解毒功效，具有抗病毒，抗菌双重量作用。临床应用中未发现明显毒副作用。质量较同类产品稳定，临床疗效好，是目前临床上较为理想的抗病毒，抗细菌感染的中药制剂。
本发明的炎琥宁药物制剂，以炎琥宁或其溶剂化物或其任意的结晶形态为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的炎琥宁药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有炎琥宁的量为5-500mg，优选的是20-200mg。所述炎琥宁的溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的炎琥宁制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：输液剂、注射液、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂等，更优选的是注射用冻干粉针剂。
本发明的炎琥宁制剂是将炎琥宁或其溶剂化物或其有利于制剂的、具有稳定形态的任意结晶体与药学上可接受的载体(辅料)混合在一起，制备而成的。
本发明的炎琥宁制剂，其口服给药的片剂和胶囊通常为一种单位剂量，并含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性成分分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的炎琥宁和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将炎琥宁溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
用基本相同的方式制备胃肠外悬浮液，除了是将活性化合物悬浮在载体而不是将其溶解，而且在将其悬浮于无菌载体之前，用环氧乙烷对其进行消毒。表面活性剂或湿润剂可包括在此组合物中，以利于这种活性化合物的均匀分布。
本发明的炎琥宁制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如：1-20针或粒或片。
本发明的炎琥宁药物制剂，以炎琥宁为药物活性成分，此外，制剂中还可含有其他可与炎琥宁合用共同起治疗作用的具有协同功效的药物，如抗菌素、解热镇痛药物、抗病毒药物、葡萄糖溶液、生理盐水、营养药物等，这些药物可与炎琥宁一起组成复方药物制剂，增加药物的功效。
本发明的炎琥宁冻干粉针剂，含有重量百分比为20％-80％的炎琥宁。其制备方法为：将炎琥宁的药粉与甘露醇加水溶解制成一定的溶液，再经过脱炭、过滤、冻干而制成的冻干粉针剂。具体操作如：取处方量的炎琥宁加80％总体积注射用水溶解，测pH，用2-4％的NaHCO3溶液调节PH至6.5～7.5，加注射用水至全量，加活性炭脱色后过滤除炭，测PH，含量，合格后，无菌过滤，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥。出箱，压盖，轧盖，灯检，包装。该产品具有明显的解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，可促进中性粒细胞巨噬细胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒灭活试验表明，炎琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道细胞病毒有灭活作用，体外抑菌试验揭示对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等11种细菌有抑菌作用。临床上广泛应用于上呼吸道感染、支气管炎、扁桃体炎、腮腺炎、肺炎、胃肠道、泌尿道及胆道感染等症。
本发明还包括炎琥宁注射液，它是将炎琥宁加上药学上可接受的辅料和载体制备而成，该制剂含有重量百分比为0.05-20％的炎琥宁，PH调节剂0.01％-0.3％，其他为药物可接受的载体。其制备方法为，将炎琥宁的药粉溶于注射用水后，以PH调节剂调节PH，脱炭、过滤、灌装、灭菌即得。PH调节剂可以是酸性物质、也可以是碱性物质，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、有机酸等。本发明的炎琥宁注射液可以制成多种规格的制剂产品，如输液用的大输液、中输液、小输液剂型、也可制成浓缩液，在病人输液使加入到输液瓶中，也可制成直接静脉注射的注射液或肌肉注射液。
本发明还包括炎琥宁口含片，用于治疗口腔局部炎症。该制剂是将炎琥宁加上药学上可接受的辅料和载体，制备成治疗咽炎的口腔局部给药的药物组合物，该药物组合物含有重量百分比为25％-40％的炎琥宁，调味剂0.001％-27.9％，其余为药物可接受的载体。该制剂的制备方法为：将炎琥宁的药粉与调味剂混匀后，加入乳糖和甘露醇混匀，过筛，加入聚维酮K30溶液，制粒，干燥，再与调味剂混合调口感，加入硬脂酸镁、胶性SiO2，混匀压片即得炎琥宁含片。该含片具有用药方便，对急慢性咽喉炎等咽部的局部炎症起到了局部给药的作用并具有明显的效果，为患者提供了另外一种用药方式的选择；另外，炎琥宁含片还具有一般片剂易贮存、便于携带等优点。所述调味剂可以是糖类物质或代糖类物质，如，蔗糖、焦糖、淡焦糖、蜂蜜、乳糖、葡萄糖、甜叶菊等。
本发明的炎琥宁的制备可以通过穿琥宁与含有钠的碱性物质反应得到，含有钠的碱性物质可以是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，反应条件可以是在室温下，在水溶液中进行，具体操作可以如：
1、取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液。
2、2-4％NaHCO3溶液的配制：称处方量的NaHCO3，加注射用水配成6500ml的NaHCO3溶液。
3、将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，并用NaHCO3溶液调PH至6.5-7.5范围内，继续通N2.测定溶液PH值，然后用注射用水定容，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装药液于冻干盘中，冷冻干燥，粉碎，装桶，密封。
以下通过药理实验数据说明本发明的有益效果：
炎琥宁的体外抗病毒作用
细胞毒性试验结果和体外抗病毒试验结果见表1：
表1细胞毒性试验结果
| 药物 | 细胞 | 药液浓度(mg/ml) | 细胞对照 | ||||
| 20 | 10 | 5 | 2.5 | 1.25 | |||
| 炎琥宁 | Z-HL16C | 1+ | -- | -- | -- | -- | -- |
| HeLa | 1+ | -- | -- | -- | -- | -- | |
| 病毒唑 | Z-HL16C | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| HeLa | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
| Hanks液 | Z-HL16C | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| HeLa | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
注：“-”表示细胞无毒性，1+表示细胞轻度毒性。
受试药炎琥宁含片20mg/ml药液可致细胞轻度园缩外，10mg/ml-1.25mg/ml药液对HeLa、Z-HL16C细胞均无任何毒性、阳性对照病毒唑20mg/ml-1.25mg/ml药对HeLa、Z-HL16C细胞均无任何毒性。
表2炎琥宁含片的MIC与MBC比较
| 细菌(菌号) | 炎琥宁含片 | |
| MIC(mg/ml) | MBC(mg/ml) | |
| 金葡球菌992 | 20 | ＞80 |
| 金葡球菌ATCC25923 | 20 | ＞80 |
| 表葡球菌MSSE9910 | 80 | ＞80 |
| 表葡球菌MSSE9911 | ＞80 | ＞80 |
| 肺炎链球菌998 | 10 | ＞80 |
| 链球菌9914 | 80 | ＞80 |
| 链球菌9915 | 10 | ＞80 |
| 大肠杆菌9915 | 20 | ＞80 |
| 大肠杆菌ATCC25992 | ＞80 | ＞80 |
| 绿脓杆菌993 | 10 | ＞80 |
| 绿脓杆菌ATCC27853 | 10 | ＞80 |
| 痢疾柑菌9841 | ＞80 | ＞80 |
| 痢疾柑菌9842 | 10 | ＞80 |
| 产气杆菌991 | ＞80 | ＞80 |
| 克氏肺炎杆菌998 | ＞80 | ＞80 |
| 克氏肺炎杆菌999 | ＞80 | ＞80 |
| 克氏肺杆菌9921 | ＞80 | ＞80 |
以上试验表明：本发明的炎琥宁含片对235株临床分离致病菌的体外抑菌试验结果表明，本品体外对所试革兰氏阳性细菌具有抑菌活力，对金黄色葡萄的MIC50、MIC90分别为5mg/ml和10mg/ml，对表皮葡萄球菌的MIC50为5mg/ml，对溶血性链球菌、肺炎链球菌、卡他布兰氏球菌的MIC50依次为10、10、2.5mg/ml，对嗜血流感杆菌呈现出一定抑菌作用，MIC50、MIC90分别为5mg/ml和10mg/ml。
本发明的药物制剂，特别是注射用的药物制剂具有非常优良的特性，该制品较与之类似的产品具有稳定性好，生物利用度高，疗效优异，适合大规模生产，病人依从性好，质量可控，副作用少，可抑制细菌，病毒，支原体，依原体，立次克体等病原体，该产品还可用于儿童，老年人，体弱者，爱滋病人，肿瘤病人，孕妇等。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
炎琥宁的制备，原料用量如下：
穿琥宁 0.956g
碳酸氢钠 注射用 0.17g
活性炭 注射用 33g
注射用水 9L
甘露醇 98g
1kg
1、取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液。
2、2-4％NaHCO3溶液的配制：称处方量的NaHCO3，加注射用水配成6500ml的NaHCO3溶液。
3、将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，加入甘露醇混匀，并用NaHCO3溶液调PH至6.5-7.5范围内，继续通N2.测定溶液PH值，然后用注射用水定容，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装药液于冻干盘中，冷冻干燥，粉碎，装桶，密封。
实施例2
冻干粉针剂的制备
取的200g炎琥宁加500ml约80％总体积注射用水溶解，测pH，用4％的NaHCO3溶液调节PH至6.5～7.5，加注射用水至全量，加活性炭脱色后过滤除炭，测PH，含量，合格后，无菌过滤，澄明度合格后，灌装成1000瓶，半压塞，进箱冷冻干燥。出箱，压盖，轧盖，灯检，包装
实施例3
注射液的制备
将炎琥宁的药粉200g溶于注射用水1800ml后，用4％的NaHCO3溶液调节PH至6.5～7.5，脱炭、过滤、加水到2000ml，灌装成1000瓶、灭菌即得
实施例4
口含片的制备
将炎琥宁的药粉200g与蔗糖混匀后，加入乳糖和甘露醇混匀，过筛，加入聚维酮K30溶液，制粒，干燥，再与蔗糖混合调口感，加入硬脂酸镁、胶性SiO2，混匀压片即得炎琥宁含片。
实施例5
片剂的制备
【处方】 炎琥宁的药粉 200g 微晶纤维素 200g
羧甲基纤维素钠 2.5g 硬脂酸镁 10g
【制法】 取炎琥宁的药粉，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。即得约1000片片剂。
实施例6
颗粒剂的制备
【处方】 炎琥宁的药粉 80g 微晶纤维素 200g
羧甲基纤维素钠 2.5g 蔗糖 10g
【制法】 取布炎琥宁的药粉80g，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素和蔗糖混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，装入250袋小包。
实施例7
胶囊的制备
【处方】 炎琥宁的药粉 40g 微晶纤维素 200g
羧甲基纤维素钠 2.5g
【制法】 取炎琥宁的药粉40g，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，填充1#胶囊，即得约1000粒胶囊。
实施例8
冻干粉针剂的制备
方法同实施例2
注射用炎琥宁80mg
处方： 炎琥宁 880g
碳酸氢钠 300g
甘露醇 530g
活性炭 20g
制成10000支
实施例9
冻干粉针剂的制备
方法同实施例2
注射用炎琥宁80mg
处方： 炎琥宁 880g
碳酸氢钠 300g
甘露醇 530g
活性炭 20g
1万支
实施例10
冻干粉针剂的制备
方法同实施例2
注射用炎琥宁40mg
处方： 炎琥宁 460g
碳酸氢钠 200g
活性炭 20g
1万支
实施例11
冻干粉针剂的制备
方法同实施例2
注射用炎琥宁200mg
处方： 炎琥宁 210g
碳酸氢钠 350g
活性炭 40g
1万支
实施例12
冻干粉针剂的制备
方法同实施例2
注射用炎琥宁20mg
处方： 炎琥宁 240g
碳酸氢钠 100g
活性炭 10g
1万支
实施例13
口含片的制备
炎琥宁含片
处方： 炎琥宁 1200g
乳糖 2000g
甘露醇 1200g
薄荷脑 2g
5％PVP乙醇液 适量
1万片
实施例14
炎琥宁注射液
处方： 炎琥宁 800g
丙二醇 200ml
稀醋酸5％ 适量
注射用水加至 1000L
1万瓶
Claims (15)
1.14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐或其水合物。
2.权利要求1的盐或其水合物的制备方法，其特征在于，经过14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾盐和含有钠的碱性物质反应的步骤。
3.权利要求2的制备方法，其特征在于，所述含有钠的碱性物质选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
4.权利要求2的制备方法，其特征在于，所述含有钠的碱性物质是碳酸氢钠。
5.权利要求2的制备方法，其特征在于，是以水为溶剂进行的。
6.权利要求2的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
a.取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液；
b.取处方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml；
c.将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液调PH至6.5-7.5范围内。
7.以权利要求1的盐或其水合物为活性成分的药物组合物。
8.权利要求7所述的组合物，是药物制剂形式，是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
9.权利要求7所述的组合物是输液剂、注射溶液剂、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂。
10.权利要求7所述的组合物，其中活性成分在制剂中所占重量百分比是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
11.权利要求7所述的组合物，以单位剂量形式存在，每单位剂量中，含有权利要求1的盐或其溶剂化物5-500mg。
12.权利要求7所述的组合物，每10000单位剂量由以下重量配比的物质制成：
炎琥宁 200-900g
碳酸氢钠 200-400g
甘露醇 300-600g
活性炭 10-50g
13.权利要求7所述的组合物，每10000单位剂量由以下重量配比的物质制成：
炎琥宁 200-900g
碳酸氢钠 200-400g
活性炭 10-50g
14.权利要求7的组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，
a、取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液；
b、取处方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml溶液；
c、将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，并用NaHCO3溶液调PH至6.5-7.5范围内，继续通N2，测定溶液PH值，然后用注射用水定容，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装，冷冻干燥。
15.权利要求7的组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，
a、取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液；
b、取处方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml溶液；
c、将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其完全溶解至澄明，加入甘露醇混匀，用NaHCO3溶液调PH至6.5-7.5范围内，继续通N2，测定溶液PH值，然后用注射用水定容，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装，冷冻干燥。
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