CN1689565A - 金刚乙胺复方抗感冒制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及金刚乙胺复方抗感冒制剂，该制剂含有盐酸金刚乙胺、扑热息痛、盐酸伪麻黄碱和扑尔敏及其药学上可接受的盐的药物组合物，该组合物用于缓解和治疗感冒症状。

Description

金刚乙胺复方抗感冒制剂

技术领域：

本发明涉及含有盐酸金刚乙胺、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、盐酸伪麻黄碱和扑尔敏(马来酸氯苯那敏)及其药学上可接受的盐的药物组合物，该组合物用于缓解和治疗感冒症状。

背景技术：

流行性感冒(流感)是第一个实行全球性监测的病毒性急性呼吸道传染病，由于流感病毒抗原的易变性，目前尚无法完全加以控制。它不仅严重危害人类的身心健康，甚至可以夺走人的生命。自1997年香港报告H5Nl禽流感可感染人后，更证实禽在流感大流行株的起源作用。禽流行性感冒俗称禽流感，是由A型流感病毒引起的禽类烈性传染病。

流感一般是由病毒引起，在临床上极为常见。大部分的流行性感冒通常是由禽流感病毒传染人而引起，并常伴有不同程度喷嚏、鼻塞、流涕、发热、头痛和全身酸痛等。目前市场上缺乏治疗流感的特效药，使用较多的抗病毒药物有吗啉脒胍、金刚烷胺和KA阻断剂等，加上一些起缓解患者症状的药物，临床上常给予患者服用复方感冒药。

金刚乙胺是有效的抗A型流感病毒药物，成人为每日200mg。金刚乙胺体内半衰期长，日剂量可以是每12小时一次给予。抗病毒谱广、活性高。

伪麻黄碱为鼻腔减充血剂，能收缩鼻腔血管，减少流涕、鼻塞等。已长时间同抗组胺药合并用于治疗过敏性鼻炎。伪麻黄碱及其药学上可接受的盐如硫酸或盐酸伪麻黄碱是常用的减充血剂，它可以是普通制剂制成，或制成缓释制剂与金刚乙胺合并应用。

通常为了减轻鼻充血，伪麻黄碱硫酸盐或盐酸盐对成人给药的日剂量是120～360mg，对儿童的日剂量是60～180mg。但是，伪麻黄碱体内的半衰期明显小于金刚乙胺的半衰期。用即释制剂时，对成年患者通常一次给予60～80mg，每24小时给予3次。也可制成缓释的固体制剂，例如制成含120mg的制剂，有效超过12小时，以及含240mg药物，持续整个24小时有效的制剂，以配合金刚乙胺的半衰期长的特点。

扑热息痛为解热镇痛药物，有解热、镇痛作用。解热作用类似阿司匹林，但镇痛作用较弱。对血小板及凝血机制无影响。口服后吸收迅速，t_1/2为75～180分，吸收后可分布全身。扑热息痛用于治疗感冒发烧、关节痛、神经痛及偏头痛，癌性痛及手术后止痛。扑热息痛，成人每次0.5g～1g，每日3次～4次，儿童剂量：3个月～1岁，每次60mg～120mg；1岁～5岁，每次120mg～250mg；6岁～12岁，每次500mg，每日3次～4次。

扑尔敏，为组胺h₁受体拮抗剂，能与组胺竞争h₁受体而对抗组胺的过敏作用，其作用超过异丙嗪和苯海拉明，对中枢抑制作用较弱，本品可拮抗胆碱m受体，产生抗胆碱作用。用于治疗过敏性鼻炎，过敏性湿疹，皮肤黏膜过敏，药物及食物过敏。神经性皮炎，枯草热，虫咬、日的烧瘙痒症。与解热镇痛药组成复方制剂，用于控制感冒时的鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽等过敏症状。成人口服，每次2-4mg每日3次，小儿用量酌减。

市场上常见的有以抗病毒药物金刚烷胺和盐酸伪麻黄碱、扑热息痛、扑尔敏等不同组合组成的复方制剂，如病毒灵、泰诺、白加黑、扑感敏、快克、力克舒、感冒通、速效伤风胶囊、感冒清等，这些感冒药缺乏预防和治疗A型流感的特效成分，大部分只能起到缓解感冒症状的作用。

国内治疗A型流感的药物产品有：病毒灵片，含有盐酸吗啉脒胍(1.0g)，一次0.2g，一日3～4次；复方金刚烷胺胶囊，含有盐酸金刚烷胺(100mg)，盐酸伪麻黄碱(30mg)，对乙酰氨基酚(250mg)，扑尔敏(2mg)，人工牛黄(10mg)，咖啡因(15mg)，每日2次，本处方中含的主要抗病毒药物为盐酸金刚烷胺，其余成分起辅助的作用，但是含有咖啡因和人工牛黄。

发明内容：

本发明提供了一种克服上述感冒药不足之处的复方感冒药制剂。

本发明的制剂含有以下四种药物作为活性成分：

金刚乙胺或其药物可接受的盐，如盐酸金刚乙胺，伪麻黄碱或其药物可接受的盐，如伪麻黄碱硫酸盐或盐酸盐，扑热息痛和扑尔敏。

四种活性成分的配比可以是，每单位制剂中含有10～600mg的盐酸金刚乙胺，6～500mg的盐酸伪麻黄碱，30～2000mg的扑热息痛，0.5～20mg的扑尔敏。

优选的是每单位制剂中含有100mg的盐酸金刚乙胺，250mg的扑热息痛，30mg的盐酸伪麻黄碱，3mg的扑尔敏。

本发明的制剂以盐酸金刚乙胺为主，配以盐酸伪麻黄碱、扑热息痛、扑尔敏，即达到有效预防和治疗A型流感引起的病毒性感冒的作用，又能缓解感冒引起的其他症状，具有联合治疗感冒的作用。

本发明的制剂，用四种活性成分作为原料，这四种活性成分都可以从市场上买到，其来源如：盐酸金刚乙胺：浙江康裕制药有限公司；扑热息痛：湖州合成化工厂；盐酸伪麻黄碱：浙江康裕制药有限公司；扑尔敏：河南省新乡市常乐制药厂。

本发明的制剂是将上述配比的四种活性成分与药学上可接受的载体(辅料)混合在一起，制备而成的。

本发明的制剂可以是任何可服用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。优选的是口服制剂。

本发明的制剂，其口服给药的片剂和胶囊通常为一种单位剂量，并含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性成分分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性成分配方和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性成分溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

用基本相同的方式制备胃肠外悬浮液，除了是将活性化合物悬浮在载体而不是将其溶解，而且在将其悬浮于无菌载体之前，用环氧乙烷对其进行消毒。表面活性剂或湿润剂可包括在此组合物中，以利于这种活性化合物的均匀分布。

本发明的制剂，在制备成制剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体(辅料)，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的制剂优选的是口服制剂。这些口服制剂可以是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、混悬剂、粉剂、缓释微丸制剂、丸剂。

本发明的药物制剂可以采用以下方法制备：

如片剂：将处方量的盐酸伪麻黄碱，盐酸金刚乙胺，扑热息痛，扑尔敏和医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80-100度干燥4小时，冷却后加入硬脂酸镁，预胶化淀粉混合，整粒，压片，包薄膜衣，包装，即得片剂。

如缓释片剂和缓释胶囊，如此的缓释制剂可以通过缓释微丸制得，缓释微丸外层含盐酸金刚乙胺、中心核层含有对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱和扑尔敏以及制成缓释制剂所需得高分子化合物及辅料。该缓释微丸可以制成胶囊，也可以制成片剂。如此，感冒病人可以每日只服一次或两次。

本发明优选的是微丸制剂，可用以下方法制备：

将盐酸金刚乙胺、扑热息痛、盐酸伪麻黄碱过筛，按比率混合好，以0.1～1.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂，起母和放大；

起母：投料量为200～2000g，将喷浆速度调到5～60r/min，0.5～2分钟后调到10～60r/min，主机转速：50～450r/min，鼓风0.5～5l/min，喷气减压：0.08～2Mpa，等到出现初始丸核后，马上停止喷浆和喷气，主机再滚转1～5分钟，停止主机转速，取出丸核，干燥，过筛。将24～120目的初始丸核放大；

放大：制备的粒径在24～60目和60～120目的初始丸核分别拿来放大，粘合剂为0.1～1.5％羧甲基纤维素钠溶液，放大速度要慢，喷浆速度在5～30r/min左右，供粉加入速度在5～40r/min，因为物料很容易形成粒子，所以填充剂加入的速度要高于喷浆速度，但是要经常观察微丸大小，主机转速：50～350r/min，鼓风：0.5～5l/min，喷气减压：0.08～2Mpa，微丸大小差不多时，停止喷浆，主机滚转1～5分钟左右取出微丸，干燥。

b.微丸包衣：将干燥的微丸先称量，放到离心包衣造粒机内，然后按比率称量扑尔敏的量，主机转速50～400r/min，喷浆转速2～15r/min，鼓风10～60l/min左右，进风温度25～60℃，包衣溶液为温州小伦包衣粉，红色醇水型包衣液浓度3～16％，将扑尔敏溶解在包衣液中，包衣过程时刻监视，防止喷浆过多，导致微丸粘连，发生粘连时将喷浆关闭，其余不变，过会儿等到微丸干燥时再开喷浆，包衣增重约1～10％，颜色均匀，过筛，将16～24目微丸干燥，检测含量后灌装胶囊。

本发明的制剂可用于治疗和缓解由流感病毒引起的感冒症状。体外抗流感病毒A3株和呼吸道合胞病毒E6株试验结果显示：正常对照组细胞均不出现圆缩、脱落等细胞病变(CPE)，流感病毒、呼吸道合胞病毒感染对照组均在病毒作用后4～5d出现明显的CPE。完全抑制流感病毒CPE的药物最低浓度，金刚乙胺、金刚乙胺复合剂、吗啉脒胍分别为2、2、10μg/ml，完全抑制呼吸道合胞病毒CPE的药物最低浓度分别为4、4、20μg/ml。低于上述浓度的金刚乙胺、金刚乙胺复合剂、吗啉脒胍也能使CPE有所下降。

用本发明的制剂(四种药物按比率混合成的金刚乙胺复合剂)对216只感染流感病毒的NIH小鼠进行了体内研究。其中，以金刚乙胺复合剂给药的有48只，以金刚乙胺给药的有48只，以对照抗病毒药物吗啉脒胍给药的48只，以前面提到的市场上买到的复方金刚烷胺胶囊给药的有48只，感染对照组12只，正常对照组12只，雌雄各半。各药物体内抗流感病毒试验结果见表1。

                        表1体内抗流感病毒的效果比较

组别	药物	剂量(mg/kg)	受试小鼠数(n)	小鼠死亡数(n)	小鼠存活数(n)	存活率(％)
							试验组	金刚乙胺复合剂	1248	12121212	4200	8101212	66.783.3100.0100.0
对照组1	金刚乙胺	1248	12121212	5310	791112	58.375.091.7100.0
							对照组2	吗啉脒胍	5102040	12121212	6200	6101212	50.083.3100.0100.0
对照组3	复方金刚烷胺胶囊	1248	12121212	6410	681112	50.066.791.7100.0
							感染对照			12	12	0	0
正常对照			12	0	12	100.0

结果表明，本发明的制剂与现有技术相比具有更优良的效果。

本发明的制剂中不含有咖啡因，可以消除因咖啡因而带来的中枢神经系统的刺激和过多摄入引起的其他副作用。本发明的制剂中不加人工牛黄，克服了加入人工牛黄带来的缺陷，研究表明，人工牛黄虽有味甘性凉，入心，肝经，有清心、豁痰、开窍、凉肝、熄风、解毒作用，用治热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、痛肿等火邪实热之症，但其不是清外感的表热，解感冒的咽痛。而且人工牛黄成分复杂，治病机理不清楚。

本发明比起以往的感冒症状缓解药，具有以下优点：

成分合理，配比科学，用量少，各成分作用机理明确，又相互协同，具有优良的的预防和治疗由流感病毒引起的感冒作用。本发明的制剂，特别是采用缓释剂型的制剂，易制成每日服用一次的制剂，具有更少的不良反应。

具体实施方式：

以下是本发明药物制备实施例，但本发明的范围不限于实施例：

实施例1：普通片剂

盐酸金刚乙胺    100mg

扑热息痛        250mg

伪麻黄碱盐酸盐  30mg

扑尔敏          3mg

将1000倍处方量的盐酸伪麻黄碱，盐酸金刚乙胺，扑热息痛，扑尔敏和500g医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80-100度干燥4小时，冷却后加入50g硬脂酸镁，50g预胶化淀粉混合，整粒，压片，包薄膜衣，包装，即得1000片剂。

实施例2：普通胶囊剂

盐酸金刚乙胺     100mg

扑热息痛         250mg

伪麻黄碱盐酸盐   30mg

扑尔敏           3mg

将1000倍处方量的盐酸伪麻黄碱，盐酸金刚乙胺，扑热息痛，扑尔敏和500g医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80-100度干燥4小时，冷却后加入50g硬脂酸镁，50g预胶化淀粉混合，整粒，装胶囊，包装，即得1000粒胶囊。

实施例3：口服液

盐酸金刚乙胺     100mg

扑热息痛         250mg

伪麻黄碱盐酸盐   30mg

扑尔敏           3mg

将1000倍处方量的盐酸伪麻黄碱，盐酸金刚乙胺，扑热息痛，扑尔敏和200g蔗糖混合，加入助溶剂，防腐剂和水到10000ml，混合均匀，灌装到10ml玻璃安瓶中，灭菌，包装。得到1000瓶口服液。

实施例4：微丸

复方盐酸金刚乙胺微丸处方：

盐酸金刚乙胺：    100g

扑热息痛：        250g

盐酸伪麻黄碱：    30g

扑尔敏：          3g

羧甲基纤维素钠：  适量

制成微丸包衣后，套胶囊1000粒。

工艺：先将盐酸金刚乙胺、扑热息痛、盐酸伪麻黄碱过4#筛，按比率混合好，以0.6％羧甲基纤维素钠(溶剂为酒精∶水＝50∶50)为粘合剂，起母和放大。

起母：投料量为400g，将喷浆速度调到30r/min，1min后调到20r/min，主机转速：100～250r/min，鼓风2l/min，喷气减压：0.1Mpa。等到出现初始丸核后，马上停止喷浆和喷气，主机再滚转2min，停止主机转速，取出丸核，干燥，过筛。将24～80目的初始丸核放大。

放大：制备的粒径在24～40目和40～80目的初始丸核分别拿来放大，粘合剂为0.6％羧甲基纤维素钠(溶剂为酒精∶水＝50∶50)溶液，放大速度要慢，喷浆速度在15r/min左右，供粉加入速度在25r/min左右，因为物料很容易形成粒子，所以填充剂加入的速度要高于喷浆速度，但是要经常观察微丸大小，主机转速：150r/min，鼓风：2l/min，喷气减压：0.1Mpa，微丸大小差不多时，停止喷浆，主机滚转1min左右取出微丸，干燥。

微丸包衣：将干燥的微丸(18～24目)先称量，放到离心包衣造粒机内，然后按比率称量扑尔敏的量(因为粘合剂的量很少，所以暂时可以忽略不计)，主机转速100r/min，喷浆转速小于5r/min，鼓风20左右，进风温度37℃左右。包衣溶液为温州小伦包衣粉，红色醇水型(乙醇∶水＝50∶50)，包衣液浓度6％，将扑尔敏溶解在包衣液中，包衣过程时刻监视，防止喷浆过多，导致微丸粘连，发生粘连时将喷浆关闭，其余不变，过会儿等到微丸干燥时再开喷浆。包衣增重约1.5％。颜色均匀，过筛，将18～24目微丸干燥。检测含量后灌装胶囊。

Claims (10)

1.一种复方药物制剂，其活性成分由以下四种药物组成，金刚乙胺或其药物可接受的盐，伪麻黄碱或其药物可接受的盐，扑热息痛和扑尔敏。

2.权利要求1的药物制剂，单位制剂中含有10～600mg的盐酸金刚乙胺，6～500mg的盐酸伪麻黄碱，30～2000mg的扑热息痛，0.5～20mg的扑尔敏。

3.权利要求1的药物制剂，单位制剂中含有100mg的盐酸金刚乙胺，30mg的盐酸伪麻黄碱，250mg的扑热息痛，3mg的扑尔敏。

4.权利要求1的药物制剂，含有药物可接受的载体。

5.权利要求1的药物制剂，是任何可服用的剂型。

6.权利要求5的药物制剂，是经口服用的剂型。

7.权利要求6的药物制剂，是微丸制剂。

8.权利要求1的药物制剂在制备治疗和缓解由流感病毒引起的感冒症状的药物中的应用。

9.权利要求1的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括将金刚乙胺或其药物可接受的盐，伪麻黄碱或其药物可接受的盐，扑热息痛和扑尔敏与药物可接受的载体混合的步骤。

10.权利要求9的制备方法，其特征在于，所述混合包括以下步骤，

a.将盐酸金刚乙胺、扑热息痛、盐酸伪麻黄碱过筛，按比率混合好，过筛，以0.1～1.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂，起母和放大；

起母：投料量为200～2000g，将喷浆速度调到5～60r/min，0.5～2分钟后调到10～60r/min，主机转速：50～450r/min，鼓风0.5～5l/min，喷气减压：0.08～2Mpa，等到出现初始丸核后，马上停止喷浆和喷气，主机再滚转1～5分钟，停止主机转速，取出丸核，干燥，过筛。将24～120目的初始丸核放大；

放大：制备的粒径在24～60目和60～120目的初始丸核分别拿来放大，粘合剂为0.1～1.5％羧甲基纤维素钠溶液，放大速度要慢，喷浆速度在5～30r/min左右，供粉加入速度在5～40r/min，因为物料很容易形成粒子，所以填充剂加入的速度要高于喷浆速度，但是要经常观察微丸大小，主机转速：50～350r/min，鼓风：0.5～5l/min，喷气减压：0.08～2Mpa，微丸大小差不多时，停止喷浆，主机滚转1～5分钟左右取出微丸，干燥。

b.微丸包衣：将干燥的微丸先称量，放到离心包衣造粒机内，然后按比率称量扑尔敏的量，主机转速50～400r/min，喷浆转速2～15r/min，鼓风10～60l/min左右，进风温度25～60℃，包衣溶液为温州小伦包衣粉，红色醇水型包衣液浓度3～16％，将扑尔敏溶解在包衣液中，包衣过程时刻监视，防止喷浆过多，导致微丸粘连，发生粘连时将喷浆关闭，其余不变，过会儿等到微丸干燥时再开喷浆，包衣增重约1～10％，颜色均匀，过筛，将16～40目微丸干燥，检测含量后灌装胶囊。