CN105919967A - 一种盐酸阿考替胺制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺制剂及其应用,它是由盐酸阿考替胺、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的盐酸阿考替胺制剂，从而适合工业化大生产。本发明的治疗功能性消化不良（FD）的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种盐酸阿考替胺制剂及其应用

技术领域

本发明涉及盐酸阿考替胺用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。

盐酸阿考替胺（Acotiamide），分子式: C21H30N4O5S•HCL•3H2O，分子量: 541.06,化学名称:N-{2 - [双（1 - 甲基乙基）氨基]乙基} -2 - [（2 - 羟基-4,5 - 二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4 - 甲酰胺盐酸盐三水合物

是用于治疗功能性消化不良（FD）的三类新药，目前正在进行临床前研究。

背景技术

功能性消化不良(FD)是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等上腹部症状一年内累计超过12周，而各种客观检查未能发现器质性疾病。它是一种全球性多发病、常见病，西方国家医院就诊患者的统计资料表明，FD患者为内科病人总数的2%-3% 患者，约占消化门诊的20%-40%。病人主诉症状较多，客观指标较少，一般根据1999年罗马Ⅱ标准诊断。其发病机制目前尚不明了，一般认为上消化道运动功能障碍、精神心理因素是其发病的重要因素，另外，胃十二指肠慢性炎症、幽门螺杆菌感染、神经激素因素等在FD发病中的作用难以定论，推测其发病是上述多种因素共同作用的结果。治疗FD缺乏特异性手段，西医治疗一般采取对症处理、抑酸、保护胃粘膜、促胃肠动力、抗幽门螺杆菌、抗焦虑和抗抑郁等治疗。虽然有一定的疗效，但是疗效短暂，长期服用相关药物副作用较多，且价格较贵，病人依从性较差。由于本病病因和发病机理尚未明了，限制了临床治疗学的进展。FD无特征性的临床表现，主要有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等。可单独或以一组症状出现。

1.早饱是指进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少。

2.上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。

3.早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。

4.不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。

5.在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等诱发因素。

发明内容

本发明涉及含有盐酸阿考替胺的药物组合物及这类组合物用于安全有效治疗功能性消化不良（FD）的应用。

本发明还涉及含有盐酸阿考替胺与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。

本发明涉及含有约10mg--300 mg盐酸阿考替胺的药物组合物，该组合物每日给药三次用于治疗功能性消化不良（FD）。优选的药物组合物含有约10mg--200 mg的盐酸阿考替胺，最优选的药物组合物含有约10mg--150 mg的盐酸阿考替胺。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药三次用于治疗功能性消化不良（FD）。

用于每日给药的上述盐酸阿考替胺药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。例如，对通过每日服用盐酸阿考替胺药物组合物进行治疗而使他们的功能性消化不良（FD）得到控制的患者可施行维持治疗方案以使其免受进一步的感染。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用盐酸阿考替胺药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。

本发明的盐酸阿考替胺药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，盐酸阿考替胺药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。

含有约10mg—100mg盐酸阿考替胺的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将盐酸阿考替胺沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成盐酸阿考替胺和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。

干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。

上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。

粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。

终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。

终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。

具体实施方式

下列实施例说明本发明的盐酸阿考替胺组合物

实施例1

采用上述方法制备25毫克盐酸阿考替胺胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/粒
			盐酸阿考替胺	5	10mg
微晶纤维素	47.00	94 mg
			乳糖	30.00	60 mg
聚维酮	5.00	10 mg
			低取代羟丙甲纤维素	10.00	20.0mg
硬脂酸镁	0.90	1.8mg
			二氧化硅	2.1	4.0 mg
纯化水	适量	适量
			总计	100.00	200.00 mg

实施例2

采用上述方法制备50毫克盐酸阿考替胺胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/粒
			盐酸阿考替胺	16.03	50 mg
微晶纤维素	32.05	100 mg
			乳糖	32.05	100 mg
聚维酮	9.60	30mg
			交联聚维酮	9.60	30.0mg
二氧化硅	0.60	2.00mg
			纯化水	适量	适量
总计	100.00	312.00 mg

实施例3

采用上述方法制备100毫克盐酸阿考替胺胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			盐酸阿考替胺	25.50	100 mg
微晶纤维素	25.50	100 mg
			乳糖	38.30	150 mg
聚维酮	2.50	10 mg
			交联聚维酮	5.00	20 mg
低取代羟丙甲纤维素	2.50	10 mg
			硬脂酸镁	0.4	1.5 mg
纯化水	适量	适量
			总计	100.00	391.50 mg

实施例4

采用上述方法制备100毫克盐酸阿考替胺片

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			盐酸阿考替胺	25.00	100 mg
微晶纤维素	25.00	100 mg
			乳糖	37.50	150 mg
聚维酮	2.50	10 mg
			低取代羟丙甲纤维素	5.00	20 mg
硬脂酸镁	2.5	10 mg
			二氧化硅	2.5	10 mg
纯化水	适量	适量
			总计	100.00	401.50 mg

实施例5

采用上述方法制备10毫克盐酸阿考替胺片

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			盐酸阿考替胺	5.00	10 mg
微晶纤维素	40.00	80 mg
			乳糖	50.00	100 mg
聚维酮	3.00	6mg
			低取代羟丙甲纤维素	1.50	3 mg
硬脂酸镁	0.5	1 mg
			二氧化硅	0.5	1 mg
纯化水	适量	适量
			总计	100.00	200.00 mg

Claims (10)

1.盐酸阿考替胺用于制备口服给药每日3次用于治疗功能性消化不良（FD）以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有0.3mg—2000mg的盐酸阿考替胺。

2.权利要求1的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为10mg—300mg。

3.权利要求1的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为10mg—200mg。

4.权利要求3的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为10mg。

5.权利要求3的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为30mg。

6.权利要求3的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为100mg。

7.权利要求3的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为150mg。

8.权利要求3的用途，其中所述盐酸阿考替胺的含量为200mg。

9.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。

10.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述盐酸阿考替胺是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。