CN116159052A - 联合用药应用以及一种药用组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，公开了西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物在制备治疗代谢异常疾病药物中或在治疗代谢异常疾病中联合用药的应用。本发明通过动物模型药理实验证明了西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物在治疗糖尿病、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症等代谢异常疾病中联合用药，具备协同增效作用，与单独用药相比具有更好地治疗代谢异常疾病的应用潜力，适用于单独使用其中一种药物不能达到有效控制代谢异常疾病的患者。

Description

联合用药应用以及一种药用组合物及其应用
本申请为申请日为2019年3月18日，申请号为CN201910203978.0，发明创造名称为“联合用药应用以及一种药用组合物及其应用”的分案申请
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及联合用药应用以及一种药用组合物及其应用。
背景技术
盐酸二甲双胍为双胍类降血糖药，具有多种作用机制，包括：(1)作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低FFA,提高IS，增加对葡萄糖的摄取和利用；(3)作用于肠道,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP-1水平。作为当前全球应用最广泛的口服降糖药之一，二甲双胍具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性，在预防糖尿病心血管并发症方面亦有明确的临床证据，是世界范围内糖尿病治疗的核心用药。
尽管二甲双胍作为2型糖尿病降糖治疗的一线用药，已经得到国内外指南的一致认可，但二甲双胍单独使用不能够针对糖尿病所有致病环节，部分患者用二甲双胍血糖控制不够理想，更多患者在使用二甲双胍一段时间后，随着疾病进展，单药的血糖控制也逐渐变差。因此临床往往采用两种或多种药物联用的方式，以更好地控制血糖、减少药物的副作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物在制备治疗代谢异常疾病药物中或在治疗代谢异常疾病中联合用药的应用，使得西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物具有协同增效作用，适用于单独使用其中一种药物不能达到有效控制代谢异常疾病的患者；
本发明的另外一个目的在于提供包含西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物的药用组合物，对控制代谢异常疾病具有协同增效作用，并可应用于相关药物的制备中。
本发明所述应用中，既可以仅由西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物制备治疗代谢异常疾病药物或在治疗代谢异常疾病中联合用药，也可以在两者基础上添加一种或两种以上(例如两种、三种、四种等)的其他活性成分。
本发明中所述类似物包括但不限于立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐；
西格列羧是西格列他钠的活性产物，结构式如下：
Figure BDA0004138208200000021
其药学上可接受的盐可选择为西格列他钠或西格列他钾，两者的结构式如下：
Figure BDA0004138208200000022
所述二甲双胍药学上可接受的盐可选择为二甲双胍盐酸盐，也称为盐酸二甲双胍。
本发明的相关药效研究结果显示，在糖尿病db/db小鼠模型中，单独给予西格列他钠和二甲双胍对db/db小鼠的血糖值均有显著降低作用(P＜0.05)，而当西格列他钠联合二甲双胍给药时血糖降低作用更为明显(P＜0.0001)。西格列他钠联合二甲双胍可显著降低葡萄糖耐量试验(OGTT)中模型小鼠的血糖浓度；可显著降低胰岛素耐量试验(ITT)中模型小鼠的血糖浓度；对实验小鼠TG有显著降低作用，同时相对于单独给予西格列他钠和二甲双胍也具备显著的优势。试验结果表明西格列他钠与二甲双胍对糖尿病模型动物有显著的降糖、降脂(TG)的协同作用。
根据上述试验效果，本发明所述代谢异常疾病包括但不限于糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、脂肪肝和冠心病中的一种或两种以上。
本发明还提出了一种治疗代谢异常疾病的药物组合物，包含西格列羧或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐，以及二甲双胍或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐。
其中，所述西格列羧或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐的制剂单位剂量为5-50mg，所述二甲双胍或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐的制剂单位剂量为200-1000mg。所述制剂单位剂量指药物组合物制成具体制剂时的一片、一包、一粒等的剂量。
此外，本发明所述药物组合物还包括：
与西格列羧或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐，以及二甲双胍或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐不发生不良反应的用于治疗代谢异常疾病和/或其他疾病的活性成分；和/或
药学上可接受的辅料。
本发明所述药物组合物可以制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂或混悬剂，所述药学上可接受的辅料可根据需要制备的剂型进行调整选择；在本发明中所述辅料可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂中的一种或两种以上。填充剂的量可以是0％～80％，优选5％～20％；崩解剂的量可以是0％～10％，优选3％～8％；粘合剂的量可以是0％～20％，优选0％～5％；pH调节剂的量可以是0％～20％，优选0％～5％；润滑剂的量可以是0％～5％，优选0.2％～1％；
其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、乙基纤维素、预胶化淀粉、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸钙、胶体二氧化硅等中的一种或两种以上；
所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维度、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等中的一种或两种以上；
所述粘合剂选自水、乙醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；
所述中pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸钠中的一种或两种以上；
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上；
此外，为了改善二甲双胍可压性差的情况(片剂)，可添加0-5％的聚乙二醇4000-8000。
基于本发明所述药物组合物中包含了西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物，故其同样可以应用于治疗所述代谢异常疾病药物中。
由以上技术方案可知，本发明通过动物模型药理实验证明了西格列羧或其类似物以及二甲双胍或其类似物在治疗糖尿病、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症等代谢异常疾病中联合用药，具备的协同增效作用，与单独用药相比具有更好地治疗代谢异常疾病的应用潜力，适用于单独使用其中一种药物不能达到有效控制代谢异常疾病的患者。
附图说明
图1所示为西格列他钠联合二甲双胍对糖尿病db/db小鼠模型的血糖影响；
图2所示为西格列他钠联合二甲双胍的葡萄糖耐量试验(OGTT)结果；
图3所示为西格列他钠联合二甲双胍的胰岛素耐量试验(ITT)结果；
图4所示为西格列他钠联合二甲双胍对小鼠甘油三酯(TG)的影响。
具体实施方式
本发明公开了联合用药应用以及一种药用组合物及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用和药用组合物已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用和药用组合物进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的联合用药应用以及一种药用组合物及其应用做进一步说明。
实施例1：复方西格列他钠二甲双胍包衣片的制备
处方
Figure BDA0004138208200000051
制备方法如下：
(1)颗粒1的制备
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛，加入聚维酮K30、聚乙二醇6000，用70％的乙醇水溶液作为润湿剂流化床制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(2)颗粒2的制备
向西格列他钠中加入微晶纤维素、聚维酮K30、碳酸氢钠，用水作为润湿剂流化床制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(3)压片
分别将颗粒1、颗粒2及处方量羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅于三维混合机中混合10min，加入处方量硬脂酸镁于三维混合机中混合3min，进行压片。
(4)包衣
将欧巴代加至水中，搅拌一小时，对上述药片进行包衣，即得包衣片。
实施例2：复方西格列他钠二甲双胍颗粒剂的制备
处方
Figure BDA0004138208200000061
制备方法如下：
(1)颗粒1的制备
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛，加入聚维酮K30、聚乙二醇6000，用70％的乙醇水溶液作为润湿剂湿法制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(2)颗粒2的制备
向西格列他钠中加入微晶纤维素、聚维酮K30、碳酸氢钠，用水作为润湿剂湿法制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(3)混合包装
分别将颗粒1、颗粒2及处方量胶体二氧化硅于三维混合机中混合10min，进行包装，即得颗粒剂。
实施例3：复方西格列他钠二甲双胍片的制备
处方
Figure BDA0004138208200000071
制备方法如下：
(1)颗粒1的制备
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛，加入聚维酮K30、聚乙二醇6000，用70％的乙醇水溶液作为润湿剂流化床制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(2)颗粒2的制备
向西格列他钠中加入微晶纤维素、聚维酮K30、碳酸氢钠，用水作为润湿剂湿法制粒，干燥，使用20目进行整粒。
(3)压片
分别将颗粒1、颗粒2及处方量羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅于三维混合机中混合10min，加入处方量硬脂酸镁于三维混合机中混合3min，进行压片，即得素片。
实施例4：复方西格列他钠二甲双胍包衣片的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000081
制备方法如下：
(1)粉碎
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛。
(2)粘合剂的配制：
将西格列他钠、碳酸钠、水配制成含西格列他钠的黏合剂溶液。
(3)湿法制粒
将粉碎后的盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，用上述粘合剂进行湿法制粒，干燥，20目整粒。
(4)总混、压片
向以上颗粒中加入处方量硬脂酸镁于三维混合机中混合3min，进行压片。
(5)包衣
将欧巴代加至水中，搅拌一小时，对上述药片进行包衣，即得包衣片。
实施例5：复方西格列他钠二甲双胍颗粒剂的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000082
Figure BDA0004138208200000091
制备方法如下：
(1)粉碎
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛。
(2)粘合剂的配制：
将羟丙基纤维素和水配制成黏合剂溶液。
(3)湿法制粒
将粉碎后的盐酸二甲双胍和其他原辅料加入流化床制粒机中，用上述粘合剂进行制粒，干燥，20目整粒。
(4)混合包装
将步骤3所得颗粒，进行包装，即得颗粒剂。
实施例6：复方西格列他钠二甲双胍片的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000092
制备方法如下：
(1)粉碎
将盐酸二甲双胍粉碎至过100目筛。
(2)粘合剂的配制：
将羟丙基纤维素、碳酸钠、水配制成黏合剂溶液。
(3)湿法制粒
将粉碎后的盐酸二甲双胍和西格列他钠加入湿法粒机中，用上述粘合剂进行制粒，干燥，20目整粒。
(4)总混、压片
向以上颗粒中加入处方量硬脂酸镁于三维混合机中混合3min，进行压片，即得素片。
实施例7：载药微丸胶囊的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000101
制备方法如下：
(1)含药丸芯的制备
将微晶纤维素和盐酸二甲双胍混合，加水制得软材，使用挤出滚圆法制得含二甲双胍的丸芯。将丸芯置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，即得盐酸二甲双胍含药丸芯。
(2)包衣液的制备
向适当浓度乙醇水溶液中加入西格列他钠、羟丙甲基纤维素溶解，制得含西格列他钠的包衣液。
(3)载药微丸胶囊的制备
将盐酸二甲双胍含药丸芯置于流化床中，用上述包衣液在含药丸芯表面包衣，得到载药微丸。40℃干燥30分钟。将所得组合药物微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。
实施例8：载药微丸胶囊的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000111
制备方法如下：
(1)含药丸芯的制备
将微晶纤维素和盐酸二甲双胍混合，加水制得软材，使用挤出滚圆法制得含二甲双胍的丸芯。将丸芯置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，即得盐酸二甲双胍含药丸芯。
(2)包衣液的制备
向适当浓度乙醇水溶液中加入西格列他钠、羟丙甲基纤维素溶解，制得含西格列他钠的包衣液。
(3)载药微丸胶囊的制备
将盐酸二甲双胍含药丸芯置于流化床中，用上述包衣液在含药丸芯表面包衣，得到载药微丸。40℃干燥30分钟。将所得组合药物微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。
实施例9：载药微丸胶囊的制备
处方：
Figure BDA0004138208200000112
Figure BDA0004138208200000121
制备方法如下：
(1)含药丸芯的制备
将西格列他钠、盐酸二甲双胍、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素，制得软材，使用挤出滚圆法制得含药的丸芯。将丸芯置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，即得组合药物丸芯。
(2)包衣液的制备
将欧巴代加至水中，搅拌1小时，对上书述微丸进行包衣，即得包衣丸芯。
(3)载药微丸胶囊的制备
将所得微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。
实施例10：本发明药用组合物溶出度测定
通过《中国药典》2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法(第二法)进行测定，以磷酸盐缓冲液(1000mL，37℃，pH6.8)评价了前述实施例中获得的制剂的二甲双胍与西格列他钠的溶出性，结果示于表1。
表1不同剂型中活性成分的释放特征
Figure BDA0004138208200000122
表1结果可以看出，本发明所述药用组合物具备较佳的活性成分释放度。
实施例11：西格列他钠联合二甲双胍对db/db小鼠中的血糖浓度影响
西格列他钠联合二甲双胍可有效降低db/db小鼠中的血糖浓度。每组实验中的小鼠数目为10只。图1所示是给药17天后，测定小鼠血糖的实验结果。药物剂量按mg/kg体重表示，西格列他钠给药剂量为10mg/kg，二甲双胍给药剂量为200mg/kg。每组实验中的小鼠数目为10只。试验结果表明，西格列他钠和二甲双胍均可显著降低试验动物的血糖浓度(P＜0.05)，而西格列他钠联合二甲双胍组降低血糖的作用更为明显(P＜0.0001)，这种极为显著的效果表明西格列他钠联合二甲双胍具备协同增效的作用。
实施例12：西格列他钠联合二甲双胍对葡萄糖耐量试验(OGTT)中的血糖浓度的影响
西格列他钠联合二甲双胍可显著降低葡萄糖耐量试验(OGTT)中的血糖浓度。每组实验中的小鼠数目为10只。动物过夜禁食16小时，第二天动物称重，用血糖仪测定0min血糖。腹腔给予受试物的同时立即口服给予葡萄糖溶液(1g/kg)，测定给药后15min，30min，60min，120min的血糖值。计算血糖时间曲线下面积AUC。图2试验结果表明，西格列他钠联合二甲双胍可极显著(P＜0.0001)降低试验动物的血糖浓度，而西格列他钠和二甲双胍的效果明显低于两者联合的效果。
实施例13：西格列他钠联合二甲双胍对胰岛素耐量试验(ITT)中的血糖浓度的影响
西格列他钠联合二甲双胍可显著降低胰岛素耐量试验(ITT)中的血糖浓度。每组实验中的小鼠数目为10只。动物禁食1小时，用血糖仪测定0min血糖。腹腔给予受试物的同时腹腔给予胰岛素溶液(1.0IU/kg)，测定给药后15min，30min，60min的血糖值。计算血糖时间曲线下面积AUC。图3试验结果表明，西格列他钠联合二甲双胍可显著降低试验动物的血糖浓度，而西格列他钠和二甲双胍的效果并不显著。
实施例14：西格列他钠联合二甲双胍对小鼠甘油三酯(TG)的影响
西格列他钠联合二甲双胍可显著降低试验动物的甘油三脂。每组实验中的小鼠数目为10只。动物处死当天禁食小时，采集血液于1.5ml离心管中，室温放置30min以上后离心(12000rpm，5min)吸取上清血清，自动生化仪检测血甘油三脂水平。图4试验结果表明，西格列他钠只能明显降低试验动物的甘油三脂水平，而二甲双胍并不能明显降低，西格列他钠联合二甲双胍后可极显著(P＜0.0001)降低试验动物的甘油三脂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种治疗代谢异常疾病的药物组合物，其特征在于，包含西格列他钠以及二甲双胍或其药学上可接受的盐，所述西格列他钠的制剂单位剂量为5-50mg，所述二甲双胍或其药学上可接受的盐的制剂单位剂量为200-1000mg。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍药学上可接受的盐为二甲双胍盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述药物组合物，其特征在于，还包括：
与西格列他钠以及二甲双胍或其药学上可接受的盐不发生不良反应的用于治疗代谢异常疾病和/或其他疾病的活性成分；和/或药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂中的一种或两种以上。
5.西格列他钠与二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备治疗代谢异常疾病的药物中的应用，所述代谢异常疾病为糖尿病、高甘油三酯血症和高血糖中的一种或两种以上，所述西格列他钠的制剂单位剂量为5-50mg，所述二甲双胍或其药学上可接受的盐的制剂单位剂量为200-1000mg。
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