CN104188930B - 一种阿西美辛三层控释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿西美辛三层控释片，由一层含药速释层，一层含药缓释层和一层不含药物的阻滞层组成，所述的阻滞层与缓释层相连，三层片的中间层为缓释层或阻滞层。本发明可以实现药物服用后速释层快速崩解，阿西美辛产生疼痛抑制作用。之后，阻滞层和缓释层共同作用，控制阿西美辛的释放速度和单位释放量，有效维持治疗效果，增加病患的顺应性，降低毒副作用，维持治疗效果达12小时以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿西美辛三层控释片及其制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术
阿西美辛(Acemetacin)在临床上常用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、肩周炎、腰背痛、扭伤、劳损及其它软组织损伤，是首次在原联邦德国上市的新一代非甾体抗炎药，被认为是提高抗炎效果和改善耐受方面最好的一个。阿西美辛是黄色粉末，不溶于水，略溶于乙醇、氯仿、乙醚，易溶于丙酮。阿西美辛是吲哚美辛的前体药物，口服后大部分经小肠吸收，再经肝脏转化成吲哚美辛发挥疗效，通过多个环节发挥抗炎作用，抑制炎症组织蛋白变性，抑制前列腺素合成，抑制透明质酸酶和炎症介质释放等发挥抗炎止痛作用。
药动学研究表明：健康成人口服阿西美辛后，阿西美辛吸收半衰期0.86h，消除半衰期2.62h，达峰时间2.72h，达峰浓度1.49μg/mL经尿排泄的代谢物达99％以上，排泄的主要代谢物是消炎痛，去对氯苯甲酰基阿西美辛以及去对氯苯甲酰基消炎痛，尿排泄率约为40％(0～24小时)。
多层片释药系统由含药片芯及多层阻滞层(barriers)组成。阻滞层为释药调节层，通过减少药物释放表面积及限制溶剂的渗透速度，延缓溶出介质对片芯的作用，达到控释的目的及所需的释药行为。
阿西美辛的主要优点：镇痛效果强，疗效确切，与吲哚美辛相比，副作用少。长期应用对人体造血系统和全身组织器官均无影响。本品的主要缺点是：阿西美辛血浆半衰期短，吸收快，血药浓度波动大，因而需要每日多次服用，给患者带来不便。
目前阿西美辛在国内上市的剂型主要由普通的胶囊和缓释胶囊，规格有30mg和90mg两种，暂无片剂上市。有研究将阿西美辛制成脂质体凝胶剂和涂膜剂进行体外透皮给药，另外也有将阿西美辛做成凝胶微丸进行缓释研究的。
现有技术主要包括以下几种：
CN100563636C发明专利公开了一种阿西美辛缓释胶囊及制备方法，利用黄原胶-壳聚糖混合作为缓释材料，通过增加控释层的层数或包裹率使药物释放速度减慢，该制备方法耗时较长，技术难度较高。
CN102961354A发明公开了一种阿西美辛三层控释片及其制备方法，该制剂由含药中间层和上下阻滞层构成，利用聚合物羟丙甲基纤维素作为缓释材料，实现24h缓释并呈零级释放。这里的三层控释片在药物服用的初期，药物释放量没有达到治疗窗，即治疗效果有延迟。
因此本领域需要一种能够快速释放抑制疼痛，并能长时间缓慢释放有效的速释-缓释制剂。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种阿西美辛三层控释片及其制备方法。
本发明的阿西美辛三层控释片，由一层含药速释层，一层含药缓释层和一层不含药物的阻滞层组成，所述的阻滞层与缓释层相连，三层片的中间层为缓释层或阻滞层，不能是速释层。
所述的阿西美辛三层控释片中，所述的速释层按照重量百分比由以下组分组成：
阿西美辛 1～20％
填充剂 67～87％
粘合剂 5～7％
崩解剂 3～6％
润滑剂 1％
助流剂 1％；
所述的缓释层按照重量百分比由以下组分组成：
阿西美辛 23.33～29.67％
缓释聚合物 10～25％
填充剂 45～64.67％
润滑剂 0.33％
助流剂 0～1％；
所述的阻滞层按照重量百分比由以下组分组成：
缓释聚合物 25～60％
填充剂 39～74％
润滑剂 0.8或1％
助流剂 0～0.5％，
所述的填充剂为甘露醇、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或组合物；
所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙级纤维素HPC-EXF、聚维酮PVP、聚维酮K90、HPMC E4和羟丙甲基纤维素HPMC E5中的一种或组合物；
所述的崩解剂为交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮PVPP或低取代羟丙级纤维素L-HPC；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；
所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉；
所述的缓释聚合物为羟丙甲基纤维素HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、乙基纤维素EC和羟丙级纤维素HPC EXF中的一种或组合物。
制备阿西美辛三层控释片的方法，包括如下步骤：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释间或阻滞层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层或缓释层置于冲模内，压制成片。
本发明的三层片的中间层为缓释层或阻滞层，不能是速释层。当缓释层有一面被阻滞层覆盖时，药物的溶出速度会变慢，且溶出曲线呈直线，即零级释放。而单独使用缓释层，一般溶出的曲线呈上凸的弧形，即1级释放。
阻滞层与缓释层相连接，含药缓释层就会有一个表面不能有药溶出释放，即阻滞层改变了缓释层的药物释放面积。根据Higuchi方程，即扩散方程Q/A＝2Co(Dt/π)1/2
其中，Q/A＝:单位扩散面积药物扩散进入接收池的量(mg/cm2),A：药物扩散的面积，Co:凝胶中药物初始浓度(mg·ml-1),D:药物表观扩散系数(cm2/min),t:药物扩散的时间(min)，当药物释放面积变小以后，即A变小时，药物的扩散时间会变长。当聚合物已定时，Q、Co、D都是固定不变的。
本发明具有如下技术效果：本发明可以实现药物服用后速释层快速崩解，阿西美辛产生疼痛抑制作用。之后，阻滞层和缓释层共同作用，控制阿西美辛的释放速度和单位释放量，有效维持治疗效果，增加病患的顺应性，降低毒副作用，维持治疗效果达12小时以上。
附图说明
图1为实施例1-6的阿西美辛三层控释片的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明更详细地进行解释和说明，应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。
实施例1制备1000片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、乳糖、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K4M、甘露醇、硬脂酸镁和微粉硅胶，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K4M、甘露醇、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层置于冲模内，压制成片。
实施例2制备1000片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、微晶纤维素、聚维酮K90、L-HPC、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K15M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K4M、乳糖和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的阻滞层置于冲模内，再次预压；最后将缓释层置于冲模内，压制成片。
实施例3制备1000片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、预胶化淀粉、羟丙级纤维素HPC-EXF、交联聚维酮PVPP、硬脂酸镁和微粉硅胶，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K4M、乳糖、硬脂酸镁和微粉硅胶，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K4M、乳糖、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层置于冲模内，压制成片。
实施例4制备100片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、乳糖、羟丙甲基纤维素HPMCE5、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K15M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K4M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层置于冲模内，压制成片。
实施例5制备100片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、微晶纤维素、PVPK90、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K100M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K100M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的阻滞层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的缓释层置于冲模内，压制成片。
实施例6制备100片阿西美辛三层控释片
速释层组成：
缓释层组成：
阻滞层组成：
制备方法：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、甘露醇、HPMCE4、L-HPC、硬脂酸镁和滑石粉，都过80目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、羟丙甲基纤维素K100M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的羟丙甲基纤维素K100M、甘露醇和硬脂酸镁，都过80目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层置于冲模内，压制成片。
实施例7阿西美辛三层控释片剂释放曲线
按中国药典2010年版溶出度测定法第二法测定，溶出介质为pH7.2磷酸盐缓冲液900mL，转速为50rpm，溶液温度为37℃，检测实施例1-6阿西美辛三层控释片的释放情况，释放曲线如图1所示，结果表明阿西美辛三层控释片剂具有快速释放并持续12小时以上释放的优点。
Claims (2)
1.一种阿西美辛三层控释片，其特征在于，由一层含药速释层，一层含药缓释层和一层不含药物的阻滞层组成，所述的阻滞层与缓释层相连，三层片的中间层为缓释层或阻滞层；
所述的速释层按照重量百分比由以下组分组成：
阿西美辛 1~20%
填充剂 67~87%
粘合剂 5~7%
崩解剂 3~6%
润滑剂 1%
助流剂 1%；
所述的缓释层按照重量百分比由以下组分组成：
阿西美辛 23.33~29.67%
缓释聚合物 10~25%
填充剂 45~64.67%
润滑剂0.33%
助流剂0~1%；
所述的阻滞层按照重量百分比由以下组分组成：
缓释聚合物 25~60 %
填充剂 39~74%
润滑剂 0.8或1%
助流剂 0~0.5%，
所述的填充剂为甘露醇、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或组合物；
所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素HPC-EXF、聚维酮PVP、HPMC E4和羟丙甲基纤维素HPMC E5中的一种或组合物；
所述的崩解剂为交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮PVPP或低取代羟丙基纤维素L-HPC；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；
所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉；
所述的缓释聚合物为羟丙甲基纤维素HPMC K4M 、HPMC K15M、HPMC K100M、乙基纤维素EC和羟丙基纤维素HPC EXF中的一种或组合物。
2.制备如权利要求1所述的阿西美辛三层控释片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、称取制备速释层所需处方量的阿西美辛、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂，都过80 目筛充分混合，备用；
b、称取制备缓释层所需处方量的阿西美辛、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂，都过80 目筛充分混合，备用；
c、称取制备阻滞层所需处方量的缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂，都过80 目筛充分混合，备用；
d、压制三层片：将处方量的速释层置于单冲压片机的冲模内，预压；再将处方量的缓释层或阻滞层置于冲模内，再次预压；最后将处方量的阻滞层或缓释层置于冲模内，压制成片。
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