CN105250231B - 一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法。其中，本发明药物组合物中含有10%（重量）~60%（重量）依托考昔、24%（重量）~80%（重量）填充剂、2%（重量）~12%（重量）崩解剂、1%（重量）~8%（重量）润滑剂以及其他药学上可接受的赋形剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，本发明解决了目前依托考昔制剂溶出度低的问题，通过特定的技术方案，获得了具有高溶出度的依托考昔药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法。
背景技术
依托考昔（Etoricoxib）是一种高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，化学名：[5-氯-2-（6-甲基吡啶-3-基）-3-（4-甲基磺酰苯基）吡啶]，其结构式如下：
依托考昔具有抗炎、退热、和镇痛的作用，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药，与传统抗炎药相比起性能有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。依托考昔已被美国风湿病学会痛风诊治指南推荐用于急性痛风性关节炎的治疗，我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见也推荐有胃肠道风险的患者使用选择性COX-2抑制剂，可选用依托考昔。
中国专利（CN200580037915）公开了一种Wurster造粒方法，用于制备依托考昔的口服颗粒制剂，未能有效提高生物利用度。中国专利（CN201410212618）公开了依托考昔片及其制备方法，该发明采用粉末直接压片法制备依托考昔片，简化了操作，但是直接压片会导致所制得的片剂硬度不一，限制了制剂的崩解时效，降低了药物的溶出度。国际专利（WO2014033526）公开了含有依托考昔的药物组合物，与标准品相比，药物溶出度低。
本领域技术人员可知，依托考昔原料的水溶性差，溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，粉末直接压片制备的片剂虽然操作简便，但片剂的硬度不能有效保证，片剂硬度低，容易破损，不利于储藏和运输，若硬度过大，不利于制剂的崩解，严重影响药物的溶出效果。。而采用湿法制粒制备的片剂崩解较慢，药物释放到溶出介质的速度较慢。
本发明提供了一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法，该方法采用干法制粒工艺，加入特定的崩解剂，有效促进药物崩解，加快溶出，提高了生物利用度，同时干法制粒减少了原材料的使用，所用辅料简单易得，生产工艺简单，有效降低了生产成本。
发明内容
为了提高依托考昔的溶出速度，提高生物利用度，获得稳定的依托考昔片，本发明通过深入的实验研究，对制剂处方的组成进行了大量筛选，采用了干法制粒的制备工艺，严格控制每一步的制备条件，得到了具有高溶出度的依托考昔药物组合物。
一种含有依托考昔的药物组合物，该药物组合物为片剂，其包含10% （重量）- 60%（重量）依托考昔 ，2% （重量）- 12%（重量）崩解剂及其他药学上可接受的赋形剂。
其中该药物组合物除了含有10% （重量）- 60%（重量）依托考昔 ，2% （重量）- 12%（重量）崩解剂，还可以含有24%（重量） - 80%（重量）填充剂，1%（重量） - 8%（重量）润滑剂及其他药学上可接受的赋形剂。
其中依托考昔与崩解剂的重量比为5:1-15:1，其中优选10:1。
其中崩解剂可选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮（PVPP）、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种。
其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
其中所述制剂的崩解剂可选甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
其中所述崩解剂羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1-1:5，优选1:3。
其中所用述填充剂为无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉，优选无水磷酸氢钙、微晶纤维素中一种或者两种。
其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅，优选硬脂酸镁。
合物的制备方法如下：
a)称量：将处方量依托考昔、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合，再加入内加的硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制在7-12kp；
e)包衣：按9%-15%（w/w）的比例配制包衣液，包衣至增重为1%-5%。
其中在该组合物的制备工艺中，压片硬度范围为9-11kp，配制包衣液的比例为12%-14%（w/w），包衣增重范围为2%-4%。
本发明人员经过大量的试验研究发现，使用羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠不仅能使片剂更加稳定，同时能有效促进药物的崩解，提高药物的生物利用度。后经研究人员发现，羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的钠原子与原料药依托考昔中的氧原子通过化学键和，能行成稳定的空间结构，保证了原料药的稳定性，同时羧甲基淀粉钠与交联羧甲基纤维素钠极易溶于水，遇水迅速崩解，有效促进了原料药的崩解速率，提高其生物利用率。
本领域技术人员可知，制剂配方中辅料种类的增加、减少或变更、制剂工艺的改变都可能导致药物自身性质的变化。本发明所述依托考昔药物组合物的原辅料重量比例是经过大量严格筛选试验、工艺验证、稳定性研究后所得，并非通过制剂教材或其他参考资料就可直接得到，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂质量稳定，符合制剂学及国家食品药品监督管理局对分散片的制剂指导原则要求。
附图说明
图1位实施例1~8、比较例1~4和对照原研药物的依托考昔片溶出释药曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 25.0% | 50.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 35.0% | 70.0 |
| 微晶纤维素 | 35.0% | 70.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.5% | 3.0 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.5% | 1.0 |
| 硬脂酸镁（内） | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.5% | 3.0 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0.5% | 1.0 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将50g依托考昔、70g无水磷酸氢钙、3g交联羧甲基纤维素钠、1g羧甲基淀粉钠和70g微晶纤维素混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制9-11kp；
e)包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例2
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 30.0% | 60.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 16.5% | 33.0 |
| 微晶纤维素 | 49.5% | 99.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.125% | 2.25 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.375% | 0.75 |
| 硬脂酸镁(内) | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.125% | 2.25 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0.375% | 0.75 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将60g依托考昔、33g无水磷酸氢钙、2.25g交联羧甲基纤维素钠、0.75g羧甲基淀粉钠和99g微晶纤维素混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
e)包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例3
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 40.0% | 80.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 42.0% | 84.0 |
| 微晶纤维素 | 14.0% | 28.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 0.975% | 1.95 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.325% | 0.65 |
| 硬脂酸镁(内) | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 0.975% | 1.95 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0.325% | 0.65 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将80g依托考昔、84g无水磷酸氢钙、2.25g交联羧甲基纤维素钠0.75g羧甲基淀粉钠和28g微晶纤维素混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
e)包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例4
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 30.0% | 60.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 33.0% | 66.0 |
| 微晶纤维素 | 33.0% | 66.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 0.75% | 1.5 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.75 | 1.5 |
| 硬脂酸镁(内) | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 0.75 | 1.5 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0.75 | 1.5 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将60g依托考昔、66g无水磷酸氢钙、1.5g交联羧甲基纤维素钠、1.5g羧甲基淀粉钠和66g微晶纤维素混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
e)包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例5
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 30.0% | 60.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 33.0% | 97.5 |
| 微晶纤维素 | 33.0% | 32.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.125% | 2.5 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁(内) | 1.0% | 2.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.125% | 2.5 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0.25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁（外） | 1.0% | 2.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将60g依托考昔、97.5g无水磷酸氢钙、2.5g交联羧甲基纤维素钠、0.5g羧甲基淀粉钠和32.5g微晶纤维素混合，再加入内加的2g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁2.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例6
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 40.0% | 80.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 40.5% | 81.0 |
| 微晶纤维素 | 13.5% | 27.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.5% | 3.0 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.5% | 1.0 |
| 硬脂酸镁(内) | 1.0% | 2.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.5% | 3.0 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0. 5% | 1.0 |
| 硬脂酸镁（外） | 1.0% | 2.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将80g依托考昔、81g无水磷酸氢钙、3g交联羧甲基纤维素钠、1g羧甲基淀粉钠和27g微晶纤维素混合，再加入内加的2g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁2.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例7
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 10.0% | 20.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 40.0% | 80.0 |
| 微晶纤维素 | 40.0% | 80.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 0.75% | 1.5 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁(内) | 4.0% | 8.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 0.75% | 1.5 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0. 25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁（外） | 4.0% | 8.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将20g依托考昔、80g无水磷酸氢钙、1.5g交联羧甲基纤维素钠、0.5g羧甲基淀粉钠和80g微晶纤维素混合，再加入内加的8g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁8.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例8
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 60.0% | 120.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 12.0% | 24.0 |
| 微晶纤维素 | 12.0% | 24.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 4.5% | 9.0 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 1.5% | 3.0 |
| 硬脂酸镁(内) | 2.0% | 4.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 4.5% | 9.0 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 1. 5% | 3.0 |
| 硬脂酸镁（外） | 2.0% | 4.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将120g依托考昔、24g无水磷酸氢钙、9g交联羧甲基纤维素钠、3g羧甲基淀粉钠和24g微晶纤维素混合，再加入内加的4g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁4.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
比较例1（WO2014033526）
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 30.0% | 60.0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.5% | 5.0 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 3.75% | 7.5 |
| 微晶纤维素 | 30.25% | 60.5 |
| 无水磷酸氢钙 | 28.0% | 56.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.5% | 3.0 |
| 硬脂酸镁（内） | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.5% | 3.0 |
| 胶体二氧化硅 | 1.5% | 3.0 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法:
a)称量：将60g依托考昔、5g十二烷基硫酸钠、7.5g低取代羟丙基纤维素、60.5g微晶纤维素、56g无水磷酸氢钙和3g交联羧甲基纤维素钠混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的交联羧甲基纤维素钠3g、胶体二氧化硅3g和外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀，压片既得依托考昔片。
比较例2（CN201410212618.4）
处方组成
| 原辅料名称 | 原辅料用量 |
| 依托考昔 | 30g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 直压乳糖 | 100g |
| 聚维酮 | 20g |
| 羧甲基淀粉钠 | 20g |
| 硬脂酸镁 | 4g |
制备方法：
将依托考昔原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000 片处方量的依托考昔原料，备用；采用等量递加的方法，先将依托考昔原料与处方量的聚维酮充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、羟基甲基淀粉钠、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2 ～3kg，装量差异±5.0％。
比较例3
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 30.0% | 60.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 33.0% | 66.0 |
| 微晶纤维素 | 33.0% | 66.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 0.5% | 1.0 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 1.0% | 2.0 |
| 硬脂酸镁(内) | 0.5% | 1.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 0.5% | 1.0 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 1.0% | 2.0 |
| 硬脂酸镁（外） | 0.5% | 1.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将60g依托考昔、66g无水磷酸氢钙、1g交联羧甲基纤维素钠、2g羧甲基淀粉钠和66g微晶纤维素混合，再加入内加的1g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁1.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
e)包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
比较例4
处方组成：
| 原辅料名称 | 所占百分比（%w/w） | 原辅料用量（g） |
| 依托考昔 | 40.0% | 80.0 |
| 无水磷酸氢钙 | 40.5% | 81.0 |
| 微晶纤维素 | 13.5% | 27.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内） | 1.75% | 3.5 |
| 羧甲基淀粉钠（内） | 0.25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁(内) | 1.0% | 2.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外） | 1.75% | 3.5 |
| 羧甲基淀粉钠（外） | 0. 25% | 0.5 |
| 硬脂酸镁（外） | 1.0% | 2.0 |
| 制成片剂 | 200mg/ 片 | 制成1000 片 |
制备方法：
a)称量：将80g依托考昔、81g无水磷酸氢钙、3.5g交联羧甲基纤维素钠、0.5g羧甲基淀粉钠和27g微晶纤维素混合，再加入内加的2g硬脂酸镁混合，得到混合物I；
b)制粒：将混合物I用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II；
c)总混：混合物II加入外加的硬脂酸镁2.0g混合均匀；
d)压片：Φ8mm浅凹冲压片，硬度范围控制约9-11kp；
包衣：按12-14%（w/w）的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
实施例7本发明依托考昔片的溶出释药试验
溶出度的检测方法：取本品6 片，照溶出度测定法( 中国药典2005 版二部附录XC第三法) 采用桨法，以500ml 水为溶出介质，转速为每分钟50 转进行操作，经45 分钟时，取溶液100μl 注入液相色谱进样。另取利马前列素对照品适量，用无水乙醇制成0.5μg/ml的溶液，精密量取此溶液1ml 置于10ml 容量瓶中，加水稀释至刻度即得对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％。试验结果如表1所示，释药曲线见图1。
表1市售产品与实施例1 ～8和比较例1～4的依托考昔片的体外释药试验
| 时间（min） 样品 | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 市售品 | 0.0% | 23.2% | 35.2% | 42.5% | 55.7% | 61.2% | 66.5% | 72.6% | 79.8% |
| 比较例1 | 0.0% | 25.5% | 40.6% | 48.7% | 54.2% | 65.3% | 69.1% | 73.0% | 80.2% |
| 比较例2 | 0.0% | 29.1% | 37.2% | 44.4% | 55.1% | 62.5% | 70.3% | 75.4% | 79.0% |
| 比较例3 | 0.0% | 30.4% | 42.1% | 52.6% | 60.5% | 65.4% | 72.0% | 78.7% | 83.1% |
| 比较例4 | 0.0% | 30.8% | 43.4% | 53.7% | 61.4% | 68.3% | 71.9% | 79.0% | 84.1% |
| 实施例1 | 0.0% | 40.3% | 54.0% | 68.5% | 74.5% | 78.7% | 82.4% | 86.1% | 92.4% |
| 实施例2 | 0.0% | 45.4% | 63.3% | 72.3% | 84.1% | 89.8% | 91.8% | 94.0% | 95.9% |
| 实施例3 | 0.0% | 42.5% | 56.2% | 67.4% | 75.6% | 80.3% | 83.1% | 87.5% | 94.5% |
| 实施例4 | 0.0% | 41.2% | 60.4% | 70.1% | 81.9% | 86.3% | 88.8% | 91.2% | 93.1% |
| 实施例5 | 0.0% | 43.0% | 57.4% | 69.2% | 80.1% | 83.5% | 87.9% | 90.5% | 92.8% |
| 实施例6 | 0.0% | 42.6% | 59.1% | 71.2% | 82.5% | 84.9% | 88.4% | 92.7% | 93.8% |
| 实施例7 | 0.0% | 41.5% | 55.7% | 68.2% | 79.1% | 83.4% | 84.6% | 88.3% | 91.7% |
| 实施例8 | 0.0% | 40.9% | 56.4% | 67.7% | 78.5% | 83.1% | 85.0% | 87.2% | 91.5% |
表1中百分号为依托考昔片的溶出百分比。由表1和图1 可知本发明制备的依托考昔片，药物起效快，此后能够保持平稳的释药曲线，药物浓度达到稳态，可以提高体内的生物利用度，与原研药及比较例获得的产品相比，其药物溶出释药度有显著提高。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
Claims (8)
1.一种含有依托考昔的药物组合物，其特征在于该药物组合物，以重量计，由10% -60%依托考昔 ，2% - 12%崩解剂，24% - 80%填充剂，1% - 8%润滑剂组成，
其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，填充剂为无水磷酸氢钙和微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁；
崩解剂羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1-1:5；
该组合物的制备方法包括如下步骤：将处方量的依托考昔、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合，内加硬脂酸镁，得混合物Ⅰ；将混合物Ⅰ干法制粒得混合物Ⅱ；外加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣即得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于依托考昔与崩解剂的重量比为5:1-15:1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于依托考昔与崩解剂的重量比为10:1。
4.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:3。
5.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于，其制备方法如下：
称量：将处方量依托考昔、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合，再加入内加的硬脂酸镁混合，得到混合物I ；
制粒：将混合物I 用压辊式干法制粒机制粒得到混合物II ；
总混：混合物II 加入外加的硬脂酸镁混合均匀；
压片：Φ8mm 浅凹冲压片，硬度范围控制在7-12kp ；
包衣：按9%-15%（w/w）的比例配制包衣液，包衣至增重为1%-5%。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于压片硬度范围为9-11kp。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于配制包衣液的比例为12%-14%。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于包衣增重范围为2%-4%。
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Families Citing this family (8)
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| CN111419815B (zh) * | 2020-04-23 | 2022-03-11 | 永信药品工业（昆山）股份有限公司 | 依托考昔片及其优化方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101076318A (zh) * | 2004-11-04 | 2007-11-21 | 默克公司 | 造粒方法 |
| CN103976965A (zh) * | 2014-05-20 | 2014-08-13 | 朱金强 | 依托考昔片及其制备方法 |
| CN104382872A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-04 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种依托考昔分散片及其制备方法 |
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| CN103976965A (zh) * | 2014-05-20 | 2014-08-13 | 朱金强 | 依托考昔片及其制备方法 |
| CN104382872A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-04 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种依托考昔分散片及其制备方法 |
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