RU2541807C2 - Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства - Google Patents
Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2541807C2 RU2541807C2 RU2011145436/15A RU2011145436A RU2541807C2 RU 2541807 C2 RU2541807 C2 RU 2541807C2 RU 2011145436/15 A RU2011145436/15 A RU 2011145436/15A RU 2011145436 A RU2011145436 A RU 2011145436A RU 2541807 C2 RU2541807 C2 RU 2541807C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hpmc
- ibuprofen
- dose
- k100lv
- ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title abstract description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 47
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 37
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 33
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 37
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 28
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 28
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 24
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 19
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 9
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- -1 elixir Substances 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 5
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methoxyamino)butanedioic acid Chemical compound CON[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dimethylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=C(C)C(=O)OC=2C=C1OCCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950010674 picumast Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate (anhydrous) Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- SEEXPXUCHVGZGU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate Chemical compound [Na+].C1=C(CC([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C SEEXPXUCHVGZGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
Abstract
Предложена группа изобретений, включающая твердую дозированную композицию и способ её получения. Твердая дозированная композиция содержит по меньшей мере один прессованный слой, содержащий ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) K100LV, HPMC K4M и их комбинации, где НРМС присутствуют в количестве от 10 до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас. раствора K100LV, HPMC K4M и их комбинации составляет от 100 до 1414 сП, и где ибупрофен подвергнут влажному гранулированию. Способ изготовления указанной композиции включает предварительное смешивание ибупрофена с использованием влажного гранулирования с указанными ингредиентами. Техническим результатом изобретения является минимизация немедленного высвобождения ибупрофена благодаря созданию более устойчивой гелевой матрицы. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 24 пр.
Description
Немедленное высвобождение лекарственного средства из таблеток с гидрофильной матрицей для длительного высвобождения является развивающейся областью фармацевтики. В фармацевтической промышленности используют разные способы смешивания фармацевтических агентов в композициях в виде таблеток. Помимо активных ингредиентов композиции включают другие эксципиенты, такие как агенты контролируемого высвобождения, разбавители, связывающие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества, красители, вещества для нанесения покрытия, сурфактанты и многие другие исходные вещества, которые придают разные свойства конечному дозированному продукту в твердой форме.
Кроме того, для приготовления, точного приготовления в виде препарата и/или изготовления твердых дозированных продуктов используют определенные стадии обработки. Самые обычные стадии обработки, связанные с получением твердых дозированных композиций, обобщены ниже.
Способы «влажного гранулирования» можно использовать при плохих характеристиках текучести соединения, такого как активный фармацевтический ингредиент («API»), которые приводят к проблемам однородности содержимого при приготовлении в виде сухой смеси. Влажное гранулирование обычно используют для улучшения технологических характеристик порошковой смеси, включая улучшенную текучесть, однородность содержимого и более однородный размер частиц.
Влажное гранулирование используют для улучшения текучести, прессуемости, биодоступности, гомогенности, электростатических свойств и стабильности твердых лекарственных форм. Гранулирование часто необходимо для улучшения текучести порошковых смесей и механических свойств таблеток. Гранулы обычно получают путем добавления жидкостей (растворы связывающего вещества или растворителей). Большие количества жидкости для гранулирования дают более узкий интервал размера частиц и более крупные и твердые гранулы, т.е. доля мелких частиц гранулята уменьшается. Размер частиц гранулята определяется количеством и скоростью подачи жидкости для гранулирования.
Способы влажного гранулирования можно использовать при плохих характеристиках текучести соединения, такого как активный фармацевтический ингредиент («API»), которые приводят к проблемам однородности содержимого при приготовлении в виде сухой смеси. Влажное гранулирование обычно используют для улучшения технологических характеристик порошковой смеси, включая улучшенную текучесть, однородность содержимого и более однородный размер частиц. Применение воды и нагревания при влажном гранулировании может вызывать химическую деградацию или изменение физической формы.
Переменные, с которыми сталкиваются при переработке гранул, могут приводить к значительным проблемам при таблетировании. На свойства образующихся гранул могут влиять вязкость раствора для гранулирования, скорость добавления раствора для гранулирования, тип используемого смесителя и продолжительность смешивания, способ и скорость сухого и влажного смешивания. Приведенные выше переменные могут изменять плотность и размер частиц образующихся гранул и могут иметь большое влияние на массу содержимого и качество прессования. Сушка может приводить к неблагоприятному разделению, так как растворимый API мигрирует к поверхности сохнущих гранул.
«Прямое прессование» определяют как способ, посредством которого таблетки прессуют непосредственно из порошковой смеси API и подходящих эксципиентов. Не требуется предобработка порошковой смеси посредством влажного или сухого гранулирования. Оно включает только смешивание и прессование. Это обеспечивает преимущество быстрого производства, так как требуется меньше однократных операций, меньше оборудования и обычно меньше технологического времени, в некоторых случаях, наряду с повышенной стабильностью продукта.
В случае таблеток, полученных прямым прессованием, после распада высвобождается каждая частица основного лекарственного средства. В то время как в случае таблеток, полученных прессованием гранул, маленькие частицы лекарственного средства с большей площадью поверхности слипаются в большие скопления, снижая, таким образом, площадь поверхности, доступной для растворения.
Имея все преимущества, которые может обеспечить способ гранулирования, такие как улучшение характеристик текучести вещества и однородности содержимого, «вальцевание» обеспечивает уникальные преимущества над влажным гранулированием для соединений, чувствительных к действию влаги, растворителей или нагревания.
При вальцевании порошок подается к двум валикам, вращающимся в противоположные стороны, которые затягивают порошок между собой из-за трения, что приводит к прессованию порошка. Вальцевание кажется простым способом, но фундаментальные механизмы являются сложными из-за большого числа участвующих свойств материалов и переменных установки, таких как свойства текучести материала, трение относительно поверхности валика, прессуемость, формуемость, эластические свойства, проницаемость для воздуха, поверхность валика, размер валика, давление валика, рабочий зазор между валиками, скорость валика, способ подачи и условия.
Обычно в способе вальцевания есть три контролируемых параметра: давление валика, рабочий зазор между валиками и скорость валика. Поскольку результатом механического напряжения (нормальное напряжение и напряжение сдвига) в порошке во время вальцевания является отверждение порошковой смеси в ленты, все параметры исследуют путем проверки их корреляции с нормальным напряжением (напряжение сжатия) и напряжением сдвига.
Вязкость представляет собой другую характеристику, которая является релевантной для твердых дозированных фармацевтических композиций, несмотря на то, что вязкость чаще всего рассматривают как свойство, которое характеризует природу потока жидкости. В фармацевтических областях вязкость становится релевантной в отношении твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, как только их принимают перорально, и они подвергаются действию жидкостей в пищеварительном тракте, включая рот, глотку, желудок и кишечник.
В фармацевтические композиции в качестве эксципиентов обычно включают агенты контролируемого высвобождения. Такие агенты замедленного высвобождения, предпочтительно замещенное производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), облегчают отложенное высвобождение фармацевтически активных ингредиентов из композиции так, что композицию можно вводить пациенту реже, как, например, один раз в сутки. Агент предпочтительно присутствует в количестве, которое обеспечивает образование гелевой матрицы, из которой постепенно высвобождается активный ингредиент. Кроме того, рассматриваемая здесь композиция может содержать дополнительные агенты замедленного высвобождения, предпочтительно агенты, которые набухают при контакте с водой, такие как поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, другие простые эфиры и сложные эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат, поливинилацетат, микрокристаллическая целлюлоза, декстраны или их смеси.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения обнаружили, что определенные виды обработки ингредиентов в композициях, включающих фармацевтически активные вещества и агенты контролируемого высвобождения с определенными кажущимися вязкостями, имеют заметный эффект на растворение активных ингредиентов. В фармацевтических науках управление скоростью растворения активных ингредиентов может быть решающим для желательных сроков высвобождения и функциональности активного ингредиента(ов). Раскрытые здесь изобретения и композиции как таковые предлагают новые подходы для управления растворением активных ингредиентов через уникальные комбинации ингредиентов и применение подвергнутого специфичной обработке активного ингредиента(ов) в композициях.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Признаки, проиллюстрированные на Фигурах, изображены не для оценки, если иное не указано однозначно, и относительный размер некоторых признаков может быть преувеличен для лучшей иллюстрации признаков. Воплощения будут описаны со ссылкой на следующие Фигуры, на которых одинаковые числительные обозначают одинаковые позиции на всех Фигурах.
На Фиг.1 приведены обобщенные сравнительные данные высвобождения API и вязкости композиции в композициях, полученных способами влажного гранулирования, вальцевания и прямого прессования.
На Фиг.2 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии А.
На Фиг.3 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии Б.
На Фиг.4 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии В.
На Фиг.5 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии Г.
На Фиг.6 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии Д.
На Фиг.7 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии Е.
На Фиг.8 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии Ж.
На Фиг.9 приведены обобщенные данные сравнения композиций с использованием премикса партии З.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
Одним конкретным результатом исследований и преимуществом раскрытых здесь изобретений является то, что способ влажного гранулирования смеси фармацевтически активных ингредиентов и агентов контролируемого высвобождения обеспечил неожиданные результаты в твердых композициях в отношении характеристик немедленного высвобождения фармацевтически активных ингредиентов при определенных значениях вязкости. Например, композиции с более высокой вязкостью, где смесь фармацевтически активных ингредиентов и агентов контролируемого высвобождения перерабатывали с использованием влажного гранулирования, имели постоянно более высокие значения скорости немедленного высвобождения.
Напротив, другим конкретным результатом исследований и преимуществом раскрытых здесь изобретений является то, что способы прямого прессования и вальцевания показали аналогичные друг другу характеристики в том, что касается характеристик немедленного высвобождения фармацевтически активных ингредиентов при определенных вязкостях. Конкретно композиции с более высокой вязкостью, где смесь фармацевтически активных ингредиентов и агентов контролируемого высвобождения подвергали обработке с использованием прямого прессования и вальцевания, имели постоянно меньшие скорости немедленного высвобождения, чем композиции, которые подвергали обработке с использованием влажного гранулирования.
Изобретение позволит получить композицию фармацевтических агентов, где профили высвобождения можно корректировать для создания композиций с характеристиками как немедленного высвобождения (IR), так и длительного высвобождения (ER). В качестве предпочтительного воплощения, в отношении продуктов для лечения боли, критической потребностью является наличие начальной дозы, высвобождаемой в первую очередь для обеспечения аналгезии, наряду с эффективными уровнями в крови в течение длительных периодов времени. Композиции, приведенные здесь в качестве примеров, обеспечивают такие полезные характеристики.
Дополнительным преимуществом композиций, представленных в воплощениях данного изобретения, является то, что IR/ER композиции могут быть созданы по единому, цельному образцу. В отличие от обычно используемых многослойных подходов в отношении IR/ER композиций, цельные модели имеют значительные преимущества с точки зрения изготовления. Пресс для таблеток/капсул может работать быстрее, так как операции прессования, которые происходят, являются менее сложными. Дополнительно скорости производства могут быть удвоены с таблеточными прессами, которые являются двухсторонними. Также параметры таблеток являются более простыми, поскольку приходится иметь дело лишь с одиночным слоем. В связи с этим меньше сложностей возникает со слипанием слоев друг с другом, что может происходить с двойными слоями. Кроме того, двухслойные таблетки могут иметь более высокую истираемость.
Что касается активных ингредиентов, предпочтительное воплощение включает NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), присутствующие в количествах, индуцирующих аналгезию или облегчающих боль. Из ингибиторов циклооксигеназы-1, полезных при воплощении настоящего изобретения на практике, включая ингибиторы, которые упомянуты как предпочтительные, ибупрофен может присутствовать в заявленных композициях в количествах, варьирующих от примерно 50 до примерно 800 мг. Предпочтительно он присутствует в количествах, варьирующих от примерно 200 до примерно 600 мг. Наиболее предпочтительно он присутствует в количестве примерно 600 мг. Предложенные здесь термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» активного ингредиента определены как количество агента, по меньшей мере достаточное для обеспечения желательного терапевтического эффекта. Как отмечено выше, настоящее изобретение основано на открытии того, что эффективную дозу противоотечного средства и/или антигистаминного средства можно снизить при введении с нормальной дозой NSAID. Точное требующееся количество будет варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста, общего состояния субъекта, тяжести состояния, которое лечат и конкретного активного агента, который вводят, и тому подобного.
Предложенный здесь термин «стандартная одобренная доза» активного агента определен как количество агента, которое было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США как безопасное и эффективное для введения людям в конкретной лекарственной форме. Одобренная доза, таким образом, представляет собой дозу, находящуюся в фармацевтическом продукте, количество активного агента на стандартную лекарственную форму. В настоящем изобретении ссылка на соотношение одобренных доз означает дозы, одобренные для такой же популяции пациентов (например, взрослой относительно взрослой или детской относительно детской) и одобренные для такой же лекарственной формы (например, эликсир, таблетка, капсула, каплет, лекарственная форма контролируемого высвобождения и т.д.).
При практическом применении данного изобретения обычный специалист в данной области может взять одобренную лекарственную форму любого безрецептурного (ОТС) или продаваемого по рецепту противоотечного и/или антигистаминного средства, уменьшить его дозу, например, на 25-50% или более и ввести его совместно с одобренным количеством (дозой) NSAID для достижения эффективного облегчения ринита с меньшими побочными эффектами. В одном воплощении, в настоящем изобретении рассмотрено применение одного или более чем одного из противоотечного, противокашлевого или антигистаминного средства в количестве, которое меньше чем или равно примерно 75% и больше чем 1% от присутствующего в одобренной дозе, относительно количества NSAID, соответствующего примерно 100% количества, присутствующего в стандартной лекарственной форме NSAID. Альтернативный интервал составляет от примерно 10% до примерно 65%. Другой интервал составляет от примерно 30% до примерно 55%. Также возможны интервалы от примерно 35% до примерно 50%.
В настоящем изобретении рассмотрены композиции, содержащие либо один, либо несколько фармацевтически активных ингредиентов (т.е. противоотечное, антигистаминное средства и NSAID).
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) для применения в фармацевтических композициях и способах применения по настоящему изобретению могут быть выбраны из любой из следующих категорий:
(1) производные пропионовой кислоты;
(2) производные уксусной кислоты;
(3) производные фенаминовой кислоты;
(4) производные бифенилкарбоновой кислоты;
(5) оксикамы и
(6) ингибиторы Сох-2 (циклооксигеназа-2).
Соответственно, подразумевают, что термин "NSAID" при использовании здесь означает любое нестероидное противовоспалительное соединение, включая его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, которое подпадает под одну из шести структурных категорий, приведенных выше.
Конкретные соединения, подпадающие под вышеупомянутое определение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для применения в настоящем изобретении, хорошо известны специалистам в данной области, и в разных литературных источниках можно найти ссылку относительно их химических структур, фармакологических активностей, побочных эффектов, интервалов стандартных дозировок и т.д. Смотри, например, Physician's Desk Reference и The Merck Index.
Из производных пропионовой кислоты для применения здесь конкретно рассматривают ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, супрофен, фенбуфен и флупрофен. Из производных уксусной кислоты типичные соединения включают толметин натрий, зомепирак, сулиндак и индометацин. Из производных фенаминовой кислоты типичные соединения включают мефенамовую кислоту и меклофенамат натрия. Типичные производные бифенилкарбоновой кислоты для применения в настоящем изобретении включают дифлунизал и флуфенизал. Типичные оксикамы включают пироксикам, судоксикам и изоксикам. Типичные ингибиторы Сох-2 включают целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам и нимесулид. Из вышеупомянутых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств ибупрофен приводится в качестве примера при воплощении на практике типичных воплощений настоящего изобретения.
В том, что касается количества дозировки нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в композициях по изобретению, несмотря на то, что конкретная доза будет варьировать, в зависимости от возраста и массы пациента, тяжести симптомов, частоты побочных эффектов и тому подобного, для людей типичные эффективные аналгетические количества NSAID составляют примерно 200-1000 мг дифлунизала, примерно 50-200 мг зомепирака натрия, примерно 100-800 мг ибупрофена, более предпочтительно 600 мг ибупрофена, примерно 250-1000 мг напроксена, примерно 50-200 мг флурбипрофена, примерно 100-400 мг фенопрофена, примерно 20-40 мг пироксикама, примерно 250-500 мг мефанаевой кислоты, примерно 200-800 мг фенбуфена или примерно 50-100 мг кетопрофена; однако, можно использовать большие или меньшие количества, если это желательно или необходимо.
Термин «антигистаминное средство», используемый в связи с лечением назальных симптомов, связанных с аллергией или простудой, обычно относится к антагонистам Н1-рецептора гистамина. Известно, что многочисленные химические вещества имеют активность антагонистов Н1-рецептора гистамина. Многие полезные соединения можно классифицировать как этаноламины, этилендиамины, алкиламины, фенолтиазины или пиперидины. Типичные антагонисты Н1-рецептора включают, без ограничения: астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратадин (также известный как SCH-34117), дезлоратадин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин. Другие соединения можно легко оценить на предмет определения активности Н1-рецепторов известными способами, включая специфичную блокаду сократительного ответа на гистамин изолированной подвздошной кишки морской свинки.
Здесь конкретно рассматривают хлорфенирамин. Обычная взрослая дозировка хлорфенирамина составляет 4 мг перорально каждые 4-6 часов по необходимости, вплоть до максимум 24 мг в сутки. Обычная педиатрическая дозировка хлорфенирамина составляет 2 мг перорально каждые 4-6 часов, вплоть до максимум 12 мг в сутки. Предпочтительной солью является хлорфенирамина малеат. Согласно настоящему изобретению обычную взрослую дозировку, таким образом, снижают до 3 мг или далее до 2 мг перорально каждые 4-6 часов при необходимости, вплоть до максимум 12-18 мг в сутки. Аналогично в воплощении изобретения педиатрическая дозировка составляет 1,5 мг или 1 мг перорально каждые 4-6 часов, вплоть до максимум 6-9 мг в сутки. В дополнительном воплощении изобретение обеспечивает комбинацию педиатрической дозировки хлорфенирамина со взрослой дозировкой NSAID, такого как ибупрофен.
Противоотечные средства для применения в фармацевтических композициях и способах применения по настоящему изобретению включают, но не ограничены, псевдоэфедрин, фенилэфедрин, фенилпропаноламин. Специалисту в данной области известны множество других подходящих противоотечных средств и их одобренных дозировок.
Здесь конкретно рассматривают псевдоэфедрин и фенилэфедрин. Обычная взрослая доза псевдоэфедрина составляет 60 мг каждые 4-6 часов, вплоть до максимум 240 мг в сутки. Обычная педиатрическая доза псевдоэфедрина составляет 15 мг каждые 6 часов, вплоть до максимум 60 мг в сутки для возраста 2-5 лет и 30 мг каждые 6 часов, вплоть до максимум 120 мг в сутки для возраста 6-12 лет. Таким образом, в конкретных воплощениях настоящего изобретения на практике взрослую дозу можно снижать до 45 или 30 мг каждые 4-6 часов, максимум до 120-180 мг в сутки, и педиатрическую дозу можно снижать до примерно 11 или 7,5 мг каждые 6 часов, вплоть до максимум 30-45 мг в сутки. Из вышеизложенного очевидно, что в изобретении рассматривают введение взрослому двойной педиатрической дозы со стандартной взрослой дозой NSAID.
Противокашлевые средства действуют на мозг для подавления кашлевого рефлекса. Такие препараты для подавления кашля используют для облегчения видов сухого непрекращающегося кашля. Чаще всего используемыми лекарственными средствами являются декстрометорфан (антагонист рецептора NMDA (N-метил-O-аспартат)), кодеин и фолкодин, которые являются опиоидами. Однако специалисту в данной области понятно, что существует множество других хорошо известных и обычных противокашлевых средств, которые можно использовать. Настоящее изобретение возможно направлено на применение противокашлевых средств. Противокашлевые средства можно использовать в количествах, меньших чем или равных 75% одобренной дозировки.
Композиции по изобретению готовят в твердой стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, капсулы, саше, пастилки и тому подобное. Твердые соединения типично будут вводить перорально.
Типичные композиции по настоящему изобретению относятся к твердым лекарственным формам, таким как нерасфасованные порошки, таблетки, каплеты, драже, капсулы, саше, гранулы и любые другие лекарственные формы, подходящие для перорального введения. Для целей этого описания и сопутствующей формулы изобретения термин «таблетка» равным образом относится к таблетке, каплете или любой другой твердой лекарственной форме, которая подходит для перорального введения.
Также рассматривают включение в композиции по настоящему изобретению одного или более чем одного эксципиента, не имеющего фармацевтической активности. Они включают, но не ограничены, агенты контролируемого высвобождения, разбавители, связывающие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества, сурфактанты и многие другие исходные вещества, которые придают различные свойства конечному твердому дозированному продукту.
Агенты контролируемого высвобождения обычно включают в фармацевтические композиции в качестве эксципиентов. Такие агенты длительного высвобождения, предпочтительно замещенные производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), облегчают отложенное высвобождение фармацевтически активных ингредиентов из композиции так, что композицию можно вводить пациенту реже, например один раз в сутки. Агент предпочтительно присутствует в количестве, которое обеспечивает образование гелевой матрицы, из которой постепенно высвобождается активный ингредиент. Кроме того, рассматриваемая здесь композиция может содержать дополнительные агенты замедленного высвобождения, предпочтительно агенты, которые набухают при контакте с водой, такие как поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, другие простые и сложные эфиры целлюлозы, например метилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат, поливинилацетат, микрокристаллическая целлюлоза, декстраны или их смеси. Обычно агенты контролируемого высвобождения присутствуют в количестве от примерно 0,5% до примерно 50% от массы конечной композиции и более конкретно от примерно 10% до примерно 30% от массы конечной композиции.
Связывающие вещества представляют собой агенты, используемые для придания порошкообразному веществу когезивного качества. Связывающие вещества придают когезивность композиции таблетки, что обеспечивает сохранение интактности таблетки после прессования, а также улучшение качеств свободной текучести путем получения гранул желательной твердости и размера. Подходящие связывающие вещества включают, но не ограничены, крахмал (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, например аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, и синтетические полимеры, такие как полиметакрилаты и поливинилпирролидон.
Смазывающие вещества выполняют целый ряд функций при изготовлении таблеток. Они предотвращают адгезию вещества таблетки с поверхностью пресс-форм и пуансонов, снижают трение между частицами, облегчают выброс таблеток из полости пресс-формы и могут увеличивать скорость хода гранулирования таблеток. Примеры подходящих смазывающих веществ включают, но не ограничены, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, тальк, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат, полиэтиленгликоль или их смеси. Обычно смазывающее вещество присутствует в количестве от примерно 0,25% до примерно 5% от массы конечной композиции и более конкретно от примерно 0,5 до примерно 1,5% от массы конечной композиции.
Разрыхлитель представляет собой вещество или смесь веществ, добавленных в таблетку для облегчения ее распада или разложения после введения. Вещества, служащие в качестве разрыхлителей, классифицируются химически как крахмалы, глина, целлюлозы, альгины, камеди и поперечно связанные полимеры. Примеры подходящих разрыхлителей включают, но не ограничены, натрий кроскармелозу, натрия крахмала гликолят, крахмал, магния алюминия силикат, коллоидный диоксид кремния, метилцеллюлозу, агар, бентонит, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовый жом, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси. Обычно разрыхлитель присутствует в количестве от 0% до примерно 30% от массы конечной композиции и более конкретно от примерно 0% до примерно 15% от массы конечной композиции.
Скользящие вещества представляют собой вещества, которые улучшают характеристики текучести порошковой смеси. Примеры скользящих веществ включают, но не ограничены, коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси. Обычно скользящее вещество присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% от массы конечной композиции и более конкретно от примерно 0,1% до примерно 5% от массы конечной композиции.
Адсорбент может представлять собой, например, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикат кальция или их смеси. Обычно адсорбент присутствует в количестве от примерно 0,05% до примерно 42% от массы конечной композиции и более конкретно от примерно 0,05% до примерно 37% от массы конечной композиции.
Если это желательно, в настоящие композиции могут быть включены другие ингредиенты, такие как разбавители, стабилизаторы и антиадгезивные средства, традиционно используемые для фармацевтических препаратов. Возможные ингредиенты включают красители и корригенты, которые хорошо известны в данной области.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем изобретении, может быть приготовлена в виде препарата для высвобождения активных ингредиентов замедленным способом. Для лекарственных форм этих компонентов рассматривают разные композиции.
Изобретение дополнительно описано посредством следующих примеров, которые не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничивать объем заявленного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Следующие воплощения демонстрируют преимущества изобретений.
Для исследования эффектов способов получения готовили лабораторные партии цельных образцов в малом масштабе посредством влажного гранулирования (WG), вальцевания (RC) и прямого прессования (DC). Для исследования эффектов полимеров оценивали матрицы с разными категориями вязкости (K100LV и К4М) и уровнями гидроксипропилметилцеллюлозы (20 и 25% НРМС). Препараты премиксов, используемых в конкретных примерах ниже, указаны в Таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Препараты премиксов, используемых в примерах | |||
| Премикс партии А: 20% НРМС (100:0 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (фармакопея США) (BASF) | 67,26 | 600,00 | |
| МСС (микрокристаллическая целлюлоза), NF (Avicel pH 102) | 12,56 | 112,00 | |
| НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), USP K100LV Premium CR | 20,18 | 180,00 | |
| НРМС, USP K4М Premium CR | 0,00 | 0,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 892,00 | |
| Премикс партии Б: 20% НРМС (67:33 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 67,26 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 12,56 | 112,00 | |
| НРМС, USP K100LV Premium CR | 13,45 | 120,00 | |
| HPMC, USP K4M Premium CR | 6,73 | 60,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 892,00 | |
| Премикс партии В: 20% НРМС (33:67 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 67,26 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 12,56 | 112,00 | |
| НРМС, USP K100LV Premium CR | 6,73 | 60,00 | |
| НРМС, USP K4M Premium CR | 13,45 | 120,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 892.00 | |
| Премикс партии Г: 20% НРМС (0:100 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 67,26 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 12,56 | 112,00 | |
| НРМС, USP K100LV Premium CR | 0,00 | 0,00 | |
| НРМС, USP K4M Premium CR | 20,18 | 180 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 892.00 | |
| Премикс партии Д: 25% НРМС (100:0 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 63,06 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 11,72 | 111,50 | |
| НРМС, USP K100LV Premium CR | 25,22 | 240,00 | |
| НРМС, USP K4M Premium CR | 0,00 | 0,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 951,50 | |
| Премикс партии Е: 25% НРМС (67:33 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 63,06 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 11,72 | 111,50 | |
| HPMC, USP K100LV Premium CR | 16,82 | 160,00 | |
| HPMC, USP K4M Premium CR | 8,41 | 80,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 951,50 | |
| Премикс партии Ж: 25% HPMC (33:67 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 63,06 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 11,72 | 111,50 | |
| HPMC, USP K100LV Premium CR | 8,41 | 80,00 | |
| HPMC, USP K4M Premium CR | 16,82 | 160,00 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 951,50 | |
| Премикс партии З: 25% HPMC (0:100 K100LV:K4M) | |||
| ~ Объем партии | 4 | Килограммы | |
| ~ Доза API | 600,00 | мг | |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу | |
| Ибупрофен класса 90 USP (BASF) | 63,06 | 600,00 | |
| MCC, NF (Avicel pH 102) | 11,72 | 111,50 | |
| HPMC, USP K100LV Premium CR | 0,00 | 0,00 | |
| HPMC, USP K4M Premium CR | 25,22 | 240 | |
| ВСЕГО | 100,00 | 951,50 | |
Затем готовили в виде препаратов следующие композиции. Премиксы А-З (в Таблице 1) смешивали и части каждого премикса распределяли для трех способов изготовления. Премикс для прямого прессования смешивали с диоксидом кремния и стеариновой кислотой и прессовали (как описано ниже). Премиксы для вальцевания гранулировали и размалывали на оборудовании лабораторного масштаба, затем смешивали с экстрагранулярным диоксидом кремния и стеариновой кислотой и прессовали. Премиксы для влажного гранулирования гранулировали, сушили и размалывали на оборудовании лабораторного масштаба, затем смешивали с экстрагранулярным диоксидом кремния и стеариновой кислотой и прессовали.
Пример 1: партия А для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь А премикса ибупрофена | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 2: партия Б для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь Б премикса ибупрофена | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 3: партия В для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь В премикса ибупрофена | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 4: партия Г для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь Г премикса ибупрофена | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 5: партия Д для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь Д премикса ибупрофена | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 6: партия Е для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь Е премикса ибупрофена | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 7: партия Ж для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь Ж премикса ибупрофена | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 8: партия З для прямого прессования
| ~ Объем партии | 2 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Смесь З премикса ибупрофена | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 9: партия А для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC А | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 10: партия Б для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC Б | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 11: партия В для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC В | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 12: партия Г для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC Г | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 13: партия Д для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC Д | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 14: партия Е для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC Е | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 15: партия Ж для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC Ж | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 16: партия З для вальцевания
| ~ Объем партии | 0,9 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен RC З | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 17: партия А для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG А | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 18: партия Б для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG Б | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 19: партия В для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG В | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 20: партия Г для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG Г | 98,67 | 892,00 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,00 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,00 |
| ВСЕГО | 100,00 | 904,00 |
Пример 21: партия Д для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG Д | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 22: партия Е для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG E | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 23: партия Ж для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG Ж | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF erosol 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Пример 24: партия З для влажного гранулирования
| ~ Объем партии | 1 | Килограммы |
| ~ Доза API | 600,00 | мг |
| Ингредиент | % мас./мас. | мг/дозу |
| Размолотый ибупрофен WG З | 98,67 | 951,50 |
| Коллоидный диоксид кремния NF Aerosil 200 | 0,88 | 8,53 |
| Стеариновая кислота, NF порошок пищевого качества | 0,44 | 4,27 |
| ВСЕГО | 100,00 | 964,30 |
Вязкость* конкретных Примеров определена и обобщена в Таблице 2, приведенной ниже.
*Вязкость 2%-ного мас./мас. раствора НРМС в воде, сП (сантипуаз)
| Таблица 2 | |||||
| результаты по вязкости для примеров НРМС | |||||
| Примеры | K100LV | % мас. | K4М | % мас. | Вязкость 2%-ного мас./мас. раствора |
| 1, 5, 9, 13, 17, 21 | 100 | 1 | 4000 | 0 | 100 |
| 2, 6, 10, 14, 18, 22 | 100 | 0,67 | 4000 | 0,33 | 411 |
| 3, 7, 11, 15, 19, 23 | 100 | 0,33 | 4000 | 0,67 | 1414 |
| 4, 8, 12, 16, 20, 24 | 100 | 0 | 4000 | 1 | 4000 |
Количество препарата, которое высвобождается немедленно, выражали в виде соотношения, как показано ниже, где знаменатель рассчитывают из скорости линейного высвобождения в интервале от 60 до 720 мин. На Фиг.2-9 показаны профили и сравнения композиций, полученных путем влажного гранулирования, вальцевания и прямого прессования.
На Фиг.1 приведены обобщенные сравнительные данные высвобождения API и вязкости композиции в композициях, полученных способами влажного гранулирования, вальцевания и прямого прессования.
Результаты: более высокие значения содержания полимера были связаны с более низкими значениями скорости высвобождения и более низкими уровнями немедленного высвобождения лекарственного средства. По мере увеличения содержания полимера, скорость высвобождения API и скорость немедленного высвобождения снижается, так как это создает более устойчивую гелевую матрицу.
Вязкость полимера также имеет сильную корреляцию с уровнями немедленного высвобождения. Увеличение доли полимера высокой вязкости увеличивает количество немедленного высвобождения, что является функцией скоростей гидратации НРМС. Этот пониженный уровень гидратации полимера обеспечивает высвобождение API до формирования гелевой матрицы.
Самый впечатляющий эффект на скорость немедленного высвобождения имели факторы способа изготовления. Сухие способы обеспечивали более низкие уровни немедленного высвобождения по сравнению с влажной грануляцией. Эти результаты свидетельствуют о том, что стадии гидратации/дегидратации способа влажного гранулирования увеличивают количество препарата, которое высвобождается немедленно.
Выводы: этот набор класса II BCS, модели с высокой загрузкой лекарственного средства показали, что немедленное высвобождение можно минимизировать, используя более высокие уровни НРМС, выбирая сорта полимеров с меньшей вязкостью и используя способы сухой обработки.
Claims (3)
1. Твердая дозированная композиция, содержащая по меньшей мере один прессованный слой, содержащий фармацевтически активный ингредиент, состоящий из ибупрофена, микрокристаллическую целлюлозу и НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу) K100LV, НРМС К4М и их комбинации, где указанная НРМС K100LV, НРМС К4М и их комбинации присутствуют в количестве от 10% до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас. раствора НРМС K100LV, НРМС К4М и их комбинации составляет от 100 до 1414 сантипуаз, и где ибупрофен подвергнут влажному гранулированию.
2. Способ изготовления твердой дозированной композиции, содержащей по меньшей мере один прессованный слой, содержащий фармацевтически активный ингредиент, состоящий из ибупрофена, микрокристаллическую целлюлозу и НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу) K100LV, НРМС К4М и их комбинации, где указанная K100LV, НРМС К4М и их комбинации присутствуют в количестве от 10% до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас. раствора НРМС K100LV, НРМС К4М и их комбинации составляет от 100 до 1414 сантипуаз, при котором ибупрофен подвергают предварительному смешиванию с использованием влажного гранулирования перед таблетированием.
3. Твердая дозированная композиция по п.1, дополнительно содержащая два слоя, где указанные слои растворяются с разной скоростью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17794309P | 2009-05-13 | 2009-05-13 | |
| US61/177,943 | 2009-05-13 | ||
| PCT/US2010/034660 WO2010132635A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | Burst drug release compositions |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146936A Division RU2014146936A (ru) | 2009-05-13 | 2014-11-24 | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011145436A RU2011145436A (ru) | 2013-06-20 |
| RU2541807C2 true RU2541807C2 (ru) | 2015-02-20 |
Family
ID=42647324
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011145436/15A RU2541807C2 (ru) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
| RU2014146936A RU2014146936A (ru) | 2009-05-13 | 2014-11-24 | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146936A RU2014146936A (ru) | 2009-05-13 | 2014-11-24 | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100311839A1 (ru) |
| EP (2) | EP2429501B1 (ru) |
| JP (2) | JP5740396B2 (ru) |
| KR (1) | KR101471240B1 (ru) |
| CN (2) | CN102458375A (ru) |
| AR (1) | AR076907A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010248979A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI1010987B8 (ru) |
| CA (1) | CA2761795C (ru) |
| CO (1) | CO6390100A2 (ru) |
| ES (1) | ES2707275T3 (ru) |
| HU (2) | HUE042857T2 (ru) |
| IL (1) | IL216186B (ru) |
| MX (1) | MX336065B (ru) |
| NZ (1) | NZ596275A (ru) |
| PL (1) | PL2429501T3 (ru) |
| PT (1) | PT2429501T (ru) |
| RU (2) | RU2541807C2 (ru) |
| SG (2) | SG175892A1 (ru) |
| TR (1) | TR201900220T4 (ru) |
| TW (1) | TWI478733B (ru) |
| WO (1) | WO2010132635A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201109084B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| BR112018071908A2 (pt) * | 2016-04-26 | 2019-02-05 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | forma de administração tipo filme para a liberação transmucosa de peptídeos antidiabéticos e método para produção da mesma |
| CN117017932B (zh) * | 2023-08-24 | 2024-05-24 | 浙江和沐康医药科技有限公司 | 一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871548A (en) * | 1987-04-06 | 1989-10-03 | Alza Corporation | Controlled release dosage form comprising different cellulose ethers |
| RU2201754C2 (ru) * | 1996-05-31 | 2003-04-10 | Зенека Лимитед | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности |
| RU2302855C2 (ru) * | 2002-11-26 | 2007-07-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзионные поверхности зубов |
| RU2323006C2 (ru) * | 2001-06-21 | 2008-04-27 | Астразенека Аб | Фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| JPH01319416A (ja) * | 1988-06-21 | 1989-12-25 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | 放出制御可能な錠剤結合剤 |
| JPH05255125A (ja) * | 1992-02-29 | 1993-10-05 | Upjohn Co:The | 徐放性製剤およびその製法 |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| US20040265373A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | David Wynn | Soft tablet containing high molecular weight cellulosics |
| US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| US20060068009A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
-
2010
- 2010-05-12 TW TW099115137A patent/TWI478733B/zh active
- 2010-05-12 AR ARP100101650A patent/AR076907A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-13 EP EP10720087.5A patent/EP2429501B1/en active Active
- 2010-05-13 US US12/779,130 patent/US20100311839A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-13 CA CA2761795A patent/CA2761795C/en active Active
- 2010-05-13 WO PCT/US2010/034660 patent/WO2010132635A1/en active Application Filing
- 2010-05-13 SG SG2011081312A patent/SG175892A1/en unknown
- 2010-05-13 HU HUE10720087A patent/HUE042857T2/hu unknown
- 2010-05-13 PL PL10720087T patent/PL2429501T3/pl unknown
- 2010-05-13 CN CN2010800301511A patent/CN102458375A/zh active Pending
- 2010-05-13 RU RU2011145436/15A patent/RU2541807C2/ru active
- 2010-05-13 BR BRPI1010987A patent/BRPI1010987B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-13 SG SG10201402285XA patent/SG10201402285XA/en unknown
- 2010-05-13 HU HUE18199791A patent/HUE053202T2/hu unknown
- 2010-05-13 NZ NZ596275A patent/NZ596275A/en unknown
- 2010-05-13 ES ES10720087T patent/ES2707275T3/es active Active
- 2010-05-13 TR TR2019/00220T patent/TR201900220T4/tr unknown
- 2010-05-13 EP EP18199791.7A patent/EP3459530B1/en active Active
- 2010-05-13 MX MX2011012045A patent/MX336065B/es unknown
- 2010-05-13 AU AU2010248979A patent/AU2010248979A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-13 JP JP2012510998A patent/JP5740396B2/ja active Active
- 2010-05-13 KR KR1020117029675A patent/KR101471240B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-13 CN CN201710268720.XA patent/CN107028909A/zh active Pending
- 2010-05-13 PT PT10720087T patent/PT2429501T/pt unknown
-
2011
- 2011-11-07 IL IL21618611A patent/IL216186B/en active IP Right Grant
- 2011-11-15 CO CO11155173A patent/CO6390100A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-09 ZA ZA2011/09084A patent/ZA201109084B/en unknown
-
2012
- 2012-10-26 US US13/661,890 patent/US20130116327A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-24 RU RU2014146936A patent/RU2014146936A/ru not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-04-27 JP JP2015090130A patent/JP2015155452A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871548A (en) * | 1987-04-06 | 1989-10-03 | Alza Corporation | Controlled release dosage form comprising different cellulose ethers |
| RU2201754C2 (ru) * | 1996-05-31 | 2003-04-10 | Зенека Лимитед | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности |
| RU2323006C2 (ru) * | 2001-06-21 | 2008-04-27 | Астразенека Аб | Фармацевтическая композиция |
| RU2302855C2 (ru) * | 2002-11-26 | 2007-07-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жевательная твердая форма и способ введения активных агентов в окклюзионные поверхности зубов |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIOENTS 5-th Ed. Pharmaceutical Press 2006 §; Hypromellose, рзд (7), табл.2. * |
| HIREMATH P.S. et al. Controlled release hydrophilic matrix tablet formulation of isoniazid: design and in vitro studies. AAPS PharmSciTech. 2008 Dec.9(4):1171-1178. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201815384A (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
| WO2006022996A2 (en) | Dosage form containing multiple drugs | |
| CN105250231B (zh) | 一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法 | |
| KR20100063090A (ko) | 알리스키렌 및 발사르탄의 생약 제제 | |
| JP5208729B2 (ja) | 徐放性錠剤の製造方法 | |
| JP2020114834A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| RU2541807C2 (ru) | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства | |
| EA030982B1 (ru) | Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения | |
| GR1009644B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| JP2007119453A (ja) | 塩酸ブロムヘキシン含有量低下の防止方法 | |
| TWI731846B (zh) | 超高速崩解錠劑及其製造方法 | |
| WO2013189305A1 (zh) | 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 | |
| KR20110063684A (ko) | 알리스키렌을 포함하는 생약 제형 및 용융 압출 과립화에 의한 그의 제조 방법 | |
| US20200297642A1 (en) | Burst drug release compositions | |
| AU2014201094B2 (en) | Burst drug release compositions | |
| JP2010001242A (ja) | レバミピド固形製剤及びその製造方法 | |
| JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
| CN104000821B (zh) | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法 | |
| KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
| JP4658306B2 (ja) | 錠剤用医薬組成物 | |
| EP2749271A1 (en) | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib | |
| JP2012520895A (ja) | バルサルタンおよびアリスキレンの一定用量の組合せのガレヌス製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210804 |