RU2201754C2 - Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности - Google Patents
Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201754C2 RU2201754C2 RU98123601/14A RU98123601A RU2201754C2 RU 2201754 C2 RU2201754 C2 RU 2201754C2 RU 98123601/14 A RU98123601/14 A RU 98123601/14A RU 98123601 A RU98123601 A RU 98123601A RU 2201754 C2 RU2201754 C2 RU 2201754C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- group
- composition according
- hydroxypropyl methylcellulose
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 60
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 48
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 hydroxypropoxy groups Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 32
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Фармацевтический состав замедленного выделения предназначен для лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного. Состав включает 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо[b,f] [1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гелеобразующего агента. Замедленное выделение обеспечивает одинаковую и постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени. За указанный период времени достигается стабильный и желаемый уровень активного ингредиента в плазме крови без необходимости частого приема лекарства. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 11 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, в частности к фармацевтическому составу замедленного выделения, включающему 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо[b, f] [1,4] тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.
При лечении ряда заболеваний как терапевтически, так и профилактически желательно, чтобы активный фармацевтический ингредиент был замедленного выделения. Желательно, чтобы замедленное выделение в основном обеспечивало одинаковую и постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени, за который достигается стабильный и желаемый уровень активного ингредиента в плазме крови без необходимости частого приема лекарства.
Несмотря на то, что известно много составов замедленного выделения, в которых используют гелеобраэующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, было обнаружено, что по нескольким причинам трудно получить составы замедленного выделения из растворимых лекарств и гелеобразующих агентов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза. Прежде всего, активные ингредиенты, которые растворимы в воде, склонны вырабатывать продукт замедленного выделения, который чувствителен к явлению, известному как "сброс" дозы. То есть, действие активного ингредиента задерживается в течение некоторого времени, но в определенный момент выделение начинается, причем скорость выделения очень высока. Более того, склонны возникать флуктуации концентрации активного ингредиента в плазме крови, которые повышают вероятность токсичности. Кроме того, также была обнаружена некоторая степень ежедневного отклонения концентрации активного ингредиента в плазме крови. Наконец, было обнаружено, что трудно достигнуть желаемых профилей растворения или контролировать скорость выделения растворимого лекарства.
Таким образом, существует необходимость в составах замедленного выделения на основе растворимых лекарств, таких как 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензo[b, f][1,4]тиазепин или фармацевтически приемлемая соль, которые преодолеют или по крайней мере облегчат (снизят) одну или более из описанных выше трудностей, и которые, кроме того, обеспечат благоприятное свойство: сделают возможным прием (назначение) активного лекарства менее частым, например один раз в день, при достижении уровней активного ингредиента в плазме крови, сходных с уровнями, которых добиваются при назначении меньших доз лекарства более часто, например два или более раз в день.
Фиг. 1 показывает профили выделения (растворения) составов замедленного выделения примеров 8, 9 и 10, которые получают путем погружения подходящей таблетки в 750 мл 0,1 N раствора соляной кислоты на 2 ч при 37oС и при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту и затем путем добавления 250 мл 0,2 М буферного раствора фосфата натрия к среде растворения с тем, чтобы получить рН 6,2.
Фиг. 2 показывает профили концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени для составов замедленного выделения примеров 1 и 2 и для состава мгновенного выделения примера 12.
Соединение 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил]дибензо[b,f] [1,4] тиазепин (смотри формулу 1) и его фармацевтически приемлемые соли показывают антидопаминергическую активность и могут быть использованы, например, в качестве антипсихотического агента (например, для "управления" проявлений психотических расстройств) или для лечения гиперактивности. Это соединение представляет особый интерес, поскольку оно может быть использовано в качестве антипсихотического агента с существенным снижением возможности вызывать побочные эффекты, такие как острая дистония, острая дискинезия, псевдо-Паркинсонизм и поздняя дискинезия, которые могут возникать при использовании других антипсихотических или нейролептических средств.
Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина и его фармацевтически приемлемых солей описаны в опубликованных Европейских Патентах ЕР 240228 и 282236, а также в Патенте США 4879288, полное содержание которых включено в описание в качестве ссылки.
Согласно настоящему изобретению обеспечивается состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b, f] [1,4] тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Предпочтительно, чтобы состав замедленного выделения включал гидрофильную матрицу, содержащую гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо[b, f] [1,4] тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Термин "гелеобразующий агент" означает любое вещество, особенно гидрофильное вещество, которое образует гель при контакте с водой и, следовательно, включает такие вещества, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон и тому подобные или их смеси. Гелеобразующий агент - это предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза.
Количество гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, выбирают предпочтительно такое, что, когда активный ингредиент выделяется из состава лекарственного средства регулируемым образом в течение периода времени 4 ч или более, предпочтительно за период времени 8 ч или более и особенно предпочтительно за период времени между 8 и 24 ч, то в конце этого периода выделяется по крайней мере 60% активного ингредиента.
Гелеобразующий агент предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве приблизительно от 5 до 50 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 40%, наиболее предпочтительно приблизительно от 8 до 35% и в особенности предпочтительно приблизительно от 10 до 35%. Вообще предпочтительно, чтобы гелеобразующий агент предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза присутствовал в количестве приблизительно от 10 до 30%, более предпочтительно от приблизительно 15 до 30%.
Гидроксипропилметилцеллюлоза может содержать более одного "сорта" полимера и коммерчески доступна под несколькими товарными знаками, например METHOCEL®E, F, J и К от Dow Chemical Co., США, и METALOSEТМ SH от Shin-Etsu, Ltd., Япония. Различные сорта, доступные под данными товарными знаками, имеют различия в содержании метокси- и гидроксипропоксигрупп, а также отличаются по вязкости. Содержание метоксигрупп варьируется от 16,5 до 30 вес.%, содержание гидроксипропоксигрупп варьируется от 4 до 32 вес.%, и вязкость 2%-ного водного раствора при 20oС варьируется от 3 сантипуаз до 100000 сантипуаз. Например, гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно включает (а) полимер с вязкостью приблизительно от 40 до 60 сантипуаз (в особенности предпочтительно около 50 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес.%; или (b) полимер с вязкостью приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз (особенно предпочтительно около 4000 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.%; или (с) полимер с вязкостью приблизительно от 80 до 120 сантипуаз (особенно предпочтительно около 100 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес. %; или (d) полимер с вязкостью приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз (особенно предпочтительно около 4000 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.%, или смеси этого. Более предпочтительно, чтобы гидроксипропилметилцеллюлозу выбирали из группы, состоящей из полимеров (а)-(d) или их смесей, описанных выше, с условием, что, если фармацевтический состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанную выше под (d), общее количество гидроксипропилметилцеллюлозы, присутствующей в смеси, должно быть более чем 25,8 вес.%.
В одном варианте настоящего изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза включает от 8 до 12% полимера, имеющего вязкость около 4000 сантипуаз, и предпочтительно приблизительно от 5 до 10% полимера. В другом варианте настоящего изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза включает от 10 до 35% полимера, имеющего вязкость около 50 сантипуаз, и предпочтительно приблизительно от 10 до 15% полимера.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза включает 15% полимера, имеющего вязкость около 50 сантипуаз, и необязательно около 5% полимера гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющего вязкость около 4000 сантипуаз.
В частности, 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f] [1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемая соль (предпочтительно гемифумарат) присутствует в количестве приблизительно от 10 до 90 вес.%, предпочтительно приблизительно от 20 до 80 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 35 до 65 вес.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 40 до 60 вес.% и особенно предпочтительно приблизительно от 43,2 до 57,6 вес.%.
В общем состав будет содержать один или более наполнителей. Такие наполнители будут включать разбавители такие, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, маннит, сахароза, сорбит, желатин, смола акации, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, фосфат монокальция, фосфат натрия, карбонат натрия и тому подобное, предпочтительно лактоза и микрокристаллическая целлюлоза; смазочные вещества такие, как стеариновая кислота, стеарат цинка, кальция или магния и тому подобное, предпочтительно стеарат магния; связывающие вещества такие, как сахароза, полиэтиленгликоль, повидон (поливинилпирролидон), кукурузный или маисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и тому подобное, предпочтительно повидон (поливинилпирролидон); красящие вещества такие, как оксиды железа, FD&C красители, краски и тому подобное; корригенты, регуляторы рН, которые включают подходящие органические кислоты или соли щелочных металлов (например, лития, натрия или калия) на основе этих кислот таких, как бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, сукциновая (янтарная) кислота, адипиновая кислота и тому подобные или их соответствующие соли щелочных металлов, предпочтительно соли щелочных металлов на основе таких кислот и, в частности, натриевая соль лимонной кислоты (т.е. цитрат натрия). Наполнитель(и) в общем будет (будут) присутствовать в количестве приблизительно от 10 до 90 вес. %, предпочтительно приблизительно от 20 до 80 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 20 до 45 вес.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до 40 вес.% и особенно предпочтительно приблизительно от 22,4 до 36,8 вес.%. Фармацевтический состав предпочтительно может содержать один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата магния, цитрата натрия и повидона. В частности, состав лекарственного средства может содержать один или более из следующих наполнителей: (а) микрокристаллическую целлюлозу, предпочтительно в количестве приблизительно от 4 до 20 вес.%, (b) лактозу, предпочтительно в количестве приблизительно от 5 до 20 вес.%, (с) стеарат магния, предпочтительно в количестве приблизительно от 1 до 3 вес.%, (d) цитрат натрия в количестве приблизительно от 10 до 30 вес.%, предпочтительно в количестве приблизительно от 12,5 до 25 вес.% и в особенности предпочтительно в количестве около 12,5 вес.%, и (е) повидон (поливинилпирролидон) в количестве приблизительно от 1 до 15 вес.%, предпочтительно в количестве приблизительно от 4 до 6 вес.% и особенно предпочтительно в количестве около 5 вес.%
Согласно настоящему изобретению также обеспечивается фармацевтический состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил] дибензо[b, f] [1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, где один из наполнителей является рН модификатором (регулятором).
Согласно настоящему изобретению также обеспечивается фармацевтический состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил] дибензо[b, f] [1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, где один из наполнителей является рН модификатором (регулятором).
Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и от 5 до 40% гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно настоящему изобретению также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и приблизительно от 5 до 40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно настоящему изобретению также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и приблизительно от 15 до 30% гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с приблизительно от 20 до 45% одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно от 5 до 40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно от 4 до 12% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 8 до 20% лактозы и остаток, представляющий собой один или более дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей. Такие дополнительные наполнители могут включать компоненты, которые действуют как смазывающие агенты (например, стеарат магния) во время изготовления фармацевтического состава или изготовления лекарственных форм.
Согласно настоящему изобретению также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 5 до 40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из (а) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 40 до 60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес.%, (b) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.%, (с) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес.% и (d) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.% или их смесей; приблизительно от 35 до 65 вес.% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f]-[1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли; и приблизительно от 20 до 45 вес.% одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей, при условии, что, если состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанную выше под (d), то общее количество гидроксипропилметилцеллюлозы, присутствующей в составе, должно быть более чем 25,8 вес.%.
Другие фармацевтические составы в пределах указанной последней группы - это составы, включающие приблизительно от 8 до 35 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из (а) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость около 40-60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес.%, (b) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.%, (с) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее 9 вес.% и (d) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12 вес.% или их смесей; приблизительно от 35 до 65 вес.% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f] [1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли; и приблизительно от 20 до 45 вес.% одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей.
Другие фармацевтические составы в пределах этой последней группы представляют собой составы, включающие приблизительно от 10 до 30 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из соединений (а)-(d) или их смесей, как описано выше; приблизительно от 40 до 60 вес.% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f]-[1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 20 до 40 вес.% одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей.
Предпочтительными фармацевтическими составами в пределах этой последней группы являются составы, включающие приблизительно от 15 до 30 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из групп (а)-(d) или их смесей, описанных выше; приблизительно от 43,2 до 57,6 вес.% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 22,4 до 36,8 вес.% одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей.
Особенно предпочтительными фармацевтическими составами в пределах этой последней группы являются составы, включающие приблизительно от 15 до 30 вес. % гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из групп (а)-(d) или их смесей, описанных выше; приблизительно от 43,2 до 57,6 вес.% 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо[b,f]-[1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 22,4 до 36,8 вес.% одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из (а) приблизительно от 4 до 12 вес.% микрокристаллической целлюлозы, (b) приблизительно от 5 до 20 вес.% лактозы, (с) приблизительно от 1 до 3 вес. % стеарата магния, (d) приблизительно от 10 до 30 вес.% цитрата натрия и (е) приблизительно от 1 до 15 вес.% повидона (поливинилпирролидона).
В вышеописанных фармацевтических составах 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин находится предпочтительно в виде гемифумаратной соли, которая имеет равновесную растворимость в воде 3,29 мг/мл при 20oС.
Фармацевтические составы, представляющие особый интерес, включают составы, описанные в примерах, и, таким образом, составы, определенные в примерах, по существу обеспечивают дополнительный признак настоящего изобретения.
Как указано выше, соединение 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин и его фармацевтически приемлемые соли показывают антидопаминергическую активность и могут быть использованы, например, в качестве антипсихотического агента (например, для "управления" проявлениями психотических расстройств) или для лечения гиперактивности. Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения психотических состояний, например психоз у теплокровного животного, как, например, у человека, который включает введение эффективного количества фармацевтического состава настоящего изобретения указанному теплокровному животному.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения гиперактивности у теплокровного животного, который включает введение указанному теплокровному животному эффективного количества фармацевтического состава настоящего изобретения.
Фармацевтические составы настоящего изобретения могут быть приготовлены согласно общепринятой технологии, хорошо известной специалистам в данной области исследований, такой как мокрое гранулирование, непосредственное прессование, сухое плотное прессование (путем ударов) и тому подобное. Так, например, активный ингредиент 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил] дибензо[b, f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и другие наполнители смешивают вместе с тем, чтобы получить фармацевтические составы настоящего изобретения. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и другие наполнители смешивают вместе, чтобы получить смесь, пригодную для прессования в таблетки, которую затем прессуют для формирования таблеток или которой заполняют капсулы.
Процесс смешивания предпочтительно выполняют путем смешивания компонентов, мокрого гранулирования смешанных компонентов, высушивания смеси, измельчения высушенной смеси, смешивания смеси со смазывающим агентом, таким как стеарат магния, и прессования смеси для формования таблеток или заполнения капсул полученной смесью.
Предпочтительный способ получения фармацевтических составов настоящего изобретения включает следующие стадии:
(a) смешивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b, f] [1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, и других наполнителей;
(b) мокрое гранулирование смешанных компонентов;
(c) высушивание смеси;
(d) измельчение высушенной смеси;
(e) смешивание смеси со смазывающим агентом, таким как стеарат магния; и
(f) прессование высушенной смеси для формирования таблеток.
(a) смешивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b, f] [1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, гелеобразующего агента, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, и других наполнителей;
(b) мокрое гранулирование смешанных компонентов;
(c) высушивание смеси;
(d) измельчение высушенной смеси;
(e) смешивание смеси со смазывающим агентом, таким как стеарат магния; и
(f) прессование высушенной смеси для формирования таблеток.
Дозированные формы могут быть покрыты одной или более оболочками, хорошо известными в данной области, такими как, например, шеллак, зеин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиметакрилаты, поливинилацетатфталат, ацетатфталат целлюлозы, триацетин, дибутилсебацат, смесь полиэтиленгликоля, диоксида титана и гидроксипропилметилцеллюлозы и тому подобное.
Такое свойство, как замедленное выделение фармацевтического состава настоящего изобретения может быть продемонстрировано путем наблюдения за растворением активного ингредиента. Растворение активного ингредиента можно проконтролировать, используя стандартные методики, хорошо известные специалистам данной области исследований (например, тестовые методики растворения: такие, как метод вращающейся корзины (Прибор I) или метод гребка (Прибор II), раскрытые в U.S. Pharmacopeia (USP)). Такие методики включают способы, в которых фармацевтический состав погружают в водную среду, такую как вода или соляная кислота, и в различные моменты времени в течение 24 ч равные количества среды изымаются. Эти равные количества анализируют, используя жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) с УФ детектированием для определения концентрации растворенного активного ингредиента при использовании стандартной методики. В одном примере таблетку погружают приблизительно в 900 мл воды и определяют профиль растворения. В другом примере профиль растворения определяют с помощью метода вращающейся корзины путем погружения таблетки в 750 мл 0,1 N раствора соляной кислоты на 2 ч при вращении со скоростью 100 оборотов в минуту и затем добавления к среде растворения 250 мл 0,2 М фосфатного буфера для достижения рН 6,2.
Фармацевтический состав предпочтительно выделяет активный ингредиент регулируемым образом в течение 8 ч или более. Например, состав, описанный в примере 2 выделял около 90% активного ингредиента за 16 ч, и состав, описанный в примере 1, выделял около 90% активного ингредиента за 8 ч.
Профили концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени, приведенные на фиг. 2, были получены с использованием следующей методики. Тридцать два пациента были распределены либо в группу А, либо в группу Б по 16 пациентов в каждой группе. После 2-дневного периода без принятия лекарств (дни 1 и 2) всем пациентам давали оральные дозы состава мгновенного выделения примера 12 дважды в день в течение 9-дневного периода (дни с 3 по 11) с точно установленными ступенчатыми увеличениями дозы от 25 до 200 мг. Начиная с 12-го дня, пациенты начинали следовать выбранному наугад порядку лечения в пределах их соответственных групп (группа А или Б). Пациенты группы А следовали порядку (последовательности) лечения, который включал один из каждых следующих фармацевтических составов активного ингредиента, назначенных согласно выбранной наугад последовательности: две таблетки по 100 мг состава мгновенного выделения примера 12 натощак принимали каждые 12 ч (лечение 1), одну таблетку 400 мг состава примера 2 - натощак (лечение 2) и одну таблетку 400 мг состава примера 2 - во время приема пищи (Лечение 3). Пациентов группы Б подвергали лечению в последовательности, которая включала один из каждых следующих составов активного ингредиента, назначенных в соответствии с выбранной наугад последовательностью: две таблетки по 100 мг состава мгновенного выделения примера 12 натощак принимали каждые 12 часов (лечение 1), одну таблетку 400 мг состава примера 1 - натощак (лечение 4) и одну таблетку 400 мг состава примера 1 - во время приема пищи (лечение 5). На 12, 16 и 20 дни пациентам назначали лечение согласно предписанному им порядку лечения. Вечером на 13 и 17 дни пациенты получали 200 мг-овые дозы состава мгновенного выделения примера 12 и на 14, 15, 18 и 19 дни пациенты получали 200 мг-овую дозу состава мгновенного выделения примера 12 дважды в день. У каждого субъекта были взяты образцы крови на 3, 10, 11, 14, 15, 18 и 19 дни до получения утренней дозы. На 12, 16 и 20 дни были взяты образцы крови у каждого субъекта непосредственно до приема дозы и через интервалы времени, точно определенные от момента непосредственно после приема дозы до момента через 36 ч после приема дозы. Концентрацию активного ингредиента в образцах крови определяли, используя экстракцию жидкость-жидкость и жидкостную хроматографию высокого разрешения с детектированием ультрафиолетового поглощения. На фиг.2 приведены профили концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени для составов примеров 1 (n=11), 2 (n=10) и 12 (n=10 для группы А и 12 для группы Б), и табл. А суммирует значения средней площади под кривой (AUC) для 24 часового интервала приема лекарства дозами и значения среднего максимума концентрации активного ингредиента в крови (Сmах) для каждого из примеров.
Дозу соединения настоящего изобретения, которую назначают, необходимо будет варьировать согласно принципам, хорошо известным в данной области, принимая во внимание путь введения лекарства, длительность лечения, тяжесть психотического состояния, вес и возраст пациента, эффективность (силу) активного компонента и, кроме того, реакцию пациента. Следовательно, эффективное дозированное количество активного компонента можно легко определить клинически после рассмотрения всех критериев и путем применения самого лучшего решения (заключения) в пользу пациента. Соединение следует назначать теплокровному животному (такому, как человек) так, чтобы получить эффективную дозу, как правило суточную дозу, в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг/кг веса тела. Например, при назначении орально его обычно назначают в диапазоне приблизительно от 0,1 до 40 мг/кг веса человека. Предпочтительно соединение настоящего изобретения назначают в количестве около 25, 50, 200, 300 или 400 мг.
Фармацевтический состав настоящего изобретения представлен в виде стандартной дозированной формы, и, в частности, фармацевтический состав представлен в виде таблетки.
Для специалиста в данной области будет очевидно то, что фармацевтический состав может быть назначен в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами и/или лекарствами, с которыми он терапевтически совместим. Фармацевтический состав настоящего изобретения обычно не дает какого-либо показания на явную токсичность у лабораторных тестовых животных при получении дозы, превышающей в несколько раз минимальную эффективную дозу активного ингредиента.
Далее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими изобретение примерами, в которых температуры выражены в градусах Цельсия. Соединение 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены так, как описано в опубликованных Европейских Патентах 240228 или 282236, а также в Патенте США 4879288, полное содержание которых включено в описание в качестве ссылки.
Пример 1.
Для изготовления таблеток, имеющих состав, определенный в табл. 1, был использован следующий технологический процесс.
Гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f] [1,4] тиазепина (3453,8 г), лактозу (1144,7 г), микрокристаллическую целлюлозу (381,5 г) и METHOCEL® E50LV (900 г) смешивали в планетарном смесителе (мешалке, миксере) в течение приблизительно 3 мин.
Смесь была подвергнута мокрому гранулированию в планетарном смесителе с использованием очищенной воды. Мокрую массу высушивали в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем при температуре около 65oС до тех пор, пока потеря воды при сушке не составила менее чем приблизительно 3%, что было измерено по оставшейся влажности.
Высушенную гранулированную массу измельчали, используя мельницу типа "молот" или подобную мельницу, действующую с высокой скоростью, с ножами, идущими впереди сита (например, от 20 до 40 меш).
Через соответствующее сито (например, от 20 до 40 меш) был пропущен стеарат магния.
Сухой гранулированный материал смешивали в течение приблизительно 3 мин в обычном смесителе (например, Patterson - Kelley с двойной оболочкой (кожухом)) с отсортированным стеаратом магния.
Изготовленная смесь была подвергнута прессованию в таблетки с использованием обычного вращательного пресса для изготовления таблеток (например, Killan LX-21).
Профиль концентрации активного ингредиента в плазме крови в зависимости от времени для фармацевтического состава примера 1 показан на фиг.2.
Пример 2.
Технологический процесс, описанный в примере 1, был воспроизведен с использованием METHOCEL® E50LV и METHOCEL® E4M вместо METHOCEL® E50LV с тем, чтобы получить таблетки следующего состава (см. табл. 2).
Профиль концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени для фармацевтического состава примера 2 показан на фиг.2.
Пример 3.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, можно приготовить таблетки следующего состава (см. табл. 3).
Пример 4.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, можно изготовить таблетки следующего состава (см. табл. 4).
Пример 5.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, можно сделать таблетки следующего состава (см. табл. 5).
Пример 6.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, можно получить таблетки следующего состава (см. табл. 6).
Пример 7.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, можно изготовить таблетки следующего состава (см. табл. 7).
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, были изготовлены таблетки следующих составов (см. табл. 8).
На фиг.1 показаны профили растворения фармацевтических составов примеров 8, 9 и 10.
Пример 11.
Следуя методике проведения, описанной в примере 1, были приготовлены таблетки следующего состава (см. табл. 9).
Пример 12 (см. табл. 10).
Вышеописанный состав мгновенного выделения был получен следующим способом.
Активный ингредиент, повидон, дигидрат дикальцийфосфата, части микрокристаллической целлюлозы и крахмалгликолята натрия смешивали в смесителе-грануляторе (например, Littleford MGT) в течение приблизительно 5 мин. При перемешивании добавляли очищенную воду до тех пор, пока не получилась подходящая масса. Мокрые гранулы пропустили через конусную дробилку, снабженную соответствующим ситом (например, 6,35 мм), и затем высушили в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем при установленной впускной температуре приблизительно 65oС до потери при сушке менее чем 2,5 вес.%. Высушенные гранулы затем пропустили через соответствующую дробилку, снабженную соответствующим ситом (например, 20 меш в дробилке типа "молот"). Гранулированную массу соединили в смесителе (например, V-смесителе) с лактозой и оставшейся частью микрокристаллической целлюлозы и крахмалгликолята натрия и смешивали в течение приблизительно 5 мин. Стеарат магния пропустили через соответствующую дробилку, снабженную подходящим ситом (например, 40 меш), затем добавили к сухому гранулированному материалу и смешивали в течение приблизительно 3 мин. Изготовленную смесь затем подвергли прессованию в таблетки, используя традиционное вращательное прессовочное оборудование. Затем таблетки были покрыты пленочной оболочкой с использованием традиционного оборудования для покрытия лекарств водной суспензией пленкообразующих компонентов (т.е. гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, желтого оксида железа и диоксида титана) при впускной температуре приблизительно 80oС.
Claims (14)
1. Фармацевтический состав замедленного выделения для лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного, включающий 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -1-пиперазинил] дибензо-[b,f][1,4]-тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гелеобразующего агента.
2. Фармацевтический состав замедленного выделения по п.1, отличающийся тем, что включает приблизительно 5-50 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из (а) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно 40-60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп 28-30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес. %, (b) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно 3500-5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно 28-30 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно 7-12 вес.%, (с) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно 80-120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно 19-24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее чем 9 вес.% и (d) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно 3500-5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно 19-24 вес.% и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно 7-12 вес.%, или их смесей при условии, что, если фармацевтический состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанную выше под (d), то общее количество гидроксипропилметилцеллюлозы, присутствующей в фармацевтическом составе, должно быть больше, чем 25,8 вес.%.
3. Фармацевтический состав замедленного выделения по п.2, отличающийся тем, что включает приблизительно 5-40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а)-(d) или их смесей.
4. Фармацевтический состав замедленного выделения по п.3, отличающийся тем, что включает приблизительно 8-35 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а)-(d) или их смесей.
5. Фармацевтический состав по п. 4, отличающийся тем, что включает приблизительно 10-30 вес. % гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а)-(d) или их смесей.
6. Фармацевтический состав по п. 5, отличающийся тем, что включает приблизительно 15-30 вес. % гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а)-(d) или их смесей.
7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата магния, цитрата натрия и повидона.
8. Фармацевтический состав по п.7, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей выбирают из группы, состоящей из (а) приблизительно 4-20 вес.% микрокристаллической целлюлозы, (b) приблизительно 5-20 вес. % лактозы, (с) приблизительно 1-3 вес.% стеарата магния, (d) приблизительно 10-30 вес. % цитрата натрия и (е) приблизительно 1-15 вес.% повидона.
9. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин находится в форме гемифумарата.
10. Фармацевтический состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей является регулятором рН.
11. Фармацевтический состав по п.10, отличающийся тем, что регулятором рН является цитрат натрия.
12. Способ лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного, включающий введение указанному теплокровному животному эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп.1-11.
13. Способ получения фармацевтического состава по п.1, включающий смешивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, указанного гелеобразующего агента и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что включает следующие стадии: смешивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, указанного гелеобразующего агента и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, мокрое гранулирование смешанных компонентов, высушивание смеси, измельчение высушенной смеси, смешение смеси со смазывающим агентом и прессование смеси для получения таблеток.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9611328.7 | 1996-05-31 | ||
| GBGB9611328.7A GB9611328D0 (en) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98123601A RU98123601A (ru) | 2000-09-27 |
| RU2201754C2 true RU2201754C2 (ru) | 2003-04-10 |
Family
ID=10794541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98123601/14A RU2201754C2 (ru) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0907364B1 (ru) |
| JP (5) | JP2000511170A (ru) |
| CN (3) | CN1142780C (ru) |
| AR (1) | AR003662A1 (ru) |
| AT (1) | ATE222105T1 (ru) |
| AU (1) | AU727219B2 (ru) |
| BR (1) | BR9709271A (ru) |
| CA (1) | CA2251944C (ru) |
| CZ (1) | CZ293760B6 (ru) |
| DE (1) | DE69714739T2 (ru) |
| DK (1) | DK0907364T3 (ru) |
| EG (1) | EG24118A (ru) |
| ES (1) | ES2182079T3 (ru) |
| GB (2) | GB9611328D0 (ru) |
| HR (1) | HRP970299B1 (ru) |
| HU (1) | HU225152B1 (ru) |
| ID (1) | ID18352A (ru) |
| IL (1) | IL127222A (ru) |
| MY (1) | MY120120A (ru) |
| NO (1) | NO327801B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332198A (ru) |
| PL (1) | PL189887B1 (ru) |
| PT (1) | PT907364E (ru) |
| RU (1) | RU2201754C2 (ru) |
| SI (1) | SI0907364T1 (ru) |
| SK (1) | SK284131B6 (ru) |
| TR (1) | TR199802483T2 (ru) |
| TW (1) | TW550076B (ru) |
| UA (1) | UA50772C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997045124A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA974735B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541807C2 (ru) * | 2009-05-13 | 2015-02-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9922271D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| SE0003126D0 (sv) * | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| BR0207297A (pt) | 2001-02-15 | 2005-04-19 | King Pharmaceuticals Inc | Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP3624954B1 (ja) | 2001-11-07 | 2005-03-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 分散不良薬物の溶出性を改善する方法 |
| TW200735878A (en) * | 2005-11-18 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| US20100178333A1 (en) | 2006-01-25 | 2010-07-15 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| GB0618879D0 (en) * | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT103884A (pt) * | 2006-11-17 | 2008-05-19 | Astrazeneca Ab | Composições de libertação prolongada e métodos para a sua preparação |
| PT1958617E (pt) | 2007-02-14 | 2010-10-28 | Lesvi Laboratorios Sl | Composições farmacêuticas contendo fumarato de quetiapina |
| WO2008110337A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate |
| EA018638B1 (ru) * | 2008-08-01 | 2013-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Композиция кветиапина |
| EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
| DE102008046650A1 (de) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
| EP2373319B1 (en) * | 2009-01-05 | 2013-07-31 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof |
| WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
| EP2233130A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Genepharm (Europe) Trading Limited | A sustained release oral composition of an antipsychotic agent |
| WO2011132008A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
| WO2011154118A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Quetiapine prolonged-release tablets |
| DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
| TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
| CN102218042A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-10-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法 |
| DE102011115690A1 (de) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Acino Pharma Ag | Quetiapin enthaltende Formulierungen |
| CN102406606B (zh) * | 2011-11-29 | 2013-01-23 | 海南美大制药有限公司 | 富马酸喹硫平脂质体固体制剂 |
| HRP20181758T1 (hr) | 2012-09-10 | 2018-12-28 | Pharmathen S.A. | Farmaceutski pripravak koji sadrži atipično antipsihotično sredstvo i postupak za njegovu pripravu |
| EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
| WO2016204939A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Biotie Therapies, Inc. | Controlled-release tozadenant formulations |
| CN106187873B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-05 | 宜春学院 | 一种芳胺基烷基氧类化合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0240228A1 (en) * | 1986-03-27 | 1987-10-07 | Ici Americas Inc. | Thiazepine compounds |
| US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| EP0282236A1 (en) * | 1987-03-10 | 1988-09-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for the preparation of a thiazepine compound |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
| DE3776269D1 (de) * | 1986-11-03 | 1992-03-05 | Schering Corp | Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Dispensing devices powered by hydrogel |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
| JP3116970B2 (ja) * | 1991-06-12 | 2000-12-11 | 三菱東京製薬株式会社 | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 |
| IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
| US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
| NZ287277A (en) * | 1994-05-13 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Oral preparation containing calcium source within a hydrophilic polymer matrix for increasing calcium absorption in the stomach |
-
1996
- 1996-05-31 GB GBGB9611328.7A patent/GB9611328D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-15 GB GBGB9709761.2A patent/GB9709761D0/en active Pending
- 1997-05-27 CZ CZ19983880A patent/CZ293760B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 PT PT97924103T patent/PT907364E/pt unknown
- 1997-05-27 CA CA002251944A patent/CA2251944C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 DE DE69714739T patent/DE69714739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 BR BR9709271A patent/BR9709271A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 SK SK1639-98A patent/SK284131B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 CN CNB971949611A patent/CN1142780C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AT AT97924103T patent/ATE222105T1/de active
- 1997-05-27 ES ES97924103T patent/ES2182079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AU AU29675/97A patent/AU727219B2/en not_active Expired
- 1997-05-27 RU RU98123601/14A patent/RU2201754C2/ru active
- 1997-05-27 PL PL97330223A patent/PL189887B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 UA UA98127026A patent/UA50772C2/ru unknown
- 1997-05-27 SI SI9730410T patent/SI0907364T1/xx unknown
- 1997-05-27 HU HU9902194A patent/HU225152B1/hu unknown
- 1997-05-27 IL IL12722297A patent/IL127222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 DK DK97924103T patent/DK0907364T3/da active
- 1997-05-27 EP EP97924103A patent/EP0907364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 CN CNA2006101016820A patent/CN101006985A/zh active Pending
- 1997-05-27 TR TR1998/02483T patent/TR199802483T2/xx unknown
- 1997-05-27 CN CNA2004100033798A patent/CN1511532A/zh active Pending
- 1997-05-27 JP JP09541846A patent/JP2000511170A/ja active Pending
- 1997-05-27 WO PCT/GB1997/001432 patent/WO1997045124A1/en not_active Ceased
- 1997-05-27 NZ NZ332198A patent/NZ332198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 EG EG47397A patent/EG24118A/xx active
- 1997-05-28 HR HR970299A patent/HRP970299B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 MY MYPI97002306A patent/MY120120A/en unknown
- 1997-05-29 ZA ZA9704735A patent/ZA974735B/xx unknown
- 1997-05-30 AR ARP970102352A patent/AR003662A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-30 ID IDP971846A patent/ID18352A/id unknown
- 1997-06-04 TW TW086107689A patent/TW550076B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985539A patent/NO327801B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-15 JP JP2006071695A patent/JP2006152006A/ja active Pending
-
2007
- 2007-02-09 JP JP2007030991A patent/JP2007119495A/ja active Pending
-
2011
- 2011-11-07 JP JP2011243832A patent/JP5888549B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121055A patent/JP2014167026A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0240228A1 (en) * | 1986-03-27 | 1987-10-07 | Ici Americas Inc. | Thiazepine compounds |
| US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| EP0282236A1 (en) * | 1987-03-10 | 1988-09-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for the preparation of a thiazepine compound |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541807C2 (ru) * | 2009-05-13 | 2015-02-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201754C2 (ru) | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности | |
| US5948437A (en) | Pharmaceutical compositions using thiazepine | |
| DK176018B1 (da) | Formulering med pyridoxin, HC1 og doxylaminsuccinat, dets anvendelse og fremgangsmåde til dets fremstilling | |
| JP4108980B2 (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
| HU229097B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing amoxicilline and clavulanic acid potassium salt | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| US8318203B2 (en) | Form of administration of racecadotril | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| EP0255404A1 (en) | Sustained release ibuprofen formulation | |
| JPH10194969A (ja) | 錠剤組成物 | |
| AU1203601A (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| JP2012514623A (ja) | １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 | |
| US6333361B1 (en) | Pharmaceutical composition containing zafirlukast | |
| CA2493593A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| WO2019130277A1 (en) | Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil | |
| JP4224866B2 (ja) | 溶解時間を制御した基剤 | |
| EP2392318A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
| KR100484994B1 (ko) | 약학조성물 | |
| HK1109063A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HK1068260A (en) | Pharmaceutical compositions |