PL189887B1 - Preparat o przedłużonym działaniu, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania - Google Patents
Preparat o przedłużonym działaniu, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL189887B1 PL189887B1 PL97330223A PL33022397A PL189887B1 PL 189887 B1 PL189887 B1 PL 189887B1 PL 97330223 A PL97330223 A PL 97330223A PL 33022397 A PL33022397 A PL 33022397A PL 189887 B1 PL189887 B1 PL 189887B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- hydroxypropyl methylcellulose
- content
- pharmaceutically acceptable
- formulation according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 85
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 70
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 69
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 55
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 15
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 12
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 12
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 4-[(1r,2s)-1-hydroxy-2-(methylamino)propyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 0.000 description 3
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 150000004915 1,4-thiazepines Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Preparat o przedluzonym dzialaniu, znamienny tym, ze zawiera srodek zelujacy oraz 1 1 -[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepine, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, lacznie z jedna lub wieksza liczba farmaceutycznie do- puszczalnych zarobek. 13. Zastosowanie preparatu o przedluzonym dzialaniu okreslonego w zastrz. 1 do wy- twarzania leku do leczenia stanów psychotycznych lub nadmiernej aktywnosci u zwierze- cia cieplokrwistego i u czlowieka. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym działaniu, który zawiera 11 -[4-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f][l,4]tiazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania.
W przypadku szeregu chorób, tak w postępowaniu leczniczym, jak i zapobiegawczym, pożądane jest dostarczanie aktywnej substancji farmaceutycznej sformułowanej w postać o przedłużonym działaniu. Pożądane jest, aby takie przedłużone działanie zapewniało, na ogół, jednostajną i stałą szybkość uwalniania leku w dłuższym okresie, co z kolei zapewniałoby stabilny i pożądany poziom substancji aktywnej we krwi (osoczu), bez potrzeby częstego podawania leku.
Aczkolwiek istnieje wiele znanych z dotychczasowego stanu techniki preparatów o przedłużonym działaniu, w których składzie znajdują się środki żelujące, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, to jednak stwierdza się, że sformułowanie preparatów o przedłużonym działaniu, zawierających rozpuszczalne leki i środki żelujące, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, jest rzeczą trudną. Przede wszystkim, składniki aktywne, które są rozpuszczalne w wodzie, przejawiają tendencję do wytworzenia produktu o przedłużonym działaniu podatnego na wystąpienie zjawiska znanego jako zrzucenie dawki. Oznacza to, że uwolnienie substancji aktywnej jest opóźnione przez jakiś czas, ale gdy już dojdzie do rozpoczęcia uwalniania leku, wtedy szybkość uwalniania staje się bardzo duża. Ponadto, występuje tendencja do zaistnienia fluktuacji stężenia składnika aktywnego we krwi, co zwiększa prawdopodobieństwo jego oddziaływania toksycznego. Następnie, zaobserwowano także wystąpienie, zachodzących w pewnym stopniu, dziennych zmian stężenia substancji aktywnej w osoczu. W końcu, stwierdzono, że trudno jest w tym przypadku uzyskać pożądane profile rozpuszczania lub regulować szybkość uwalniania rozpuszczalnego leku.
Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na preparaty o przedłużonym działaniu rozpuszczalnych leków, takich jak ll-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-pipera/ynylo]diben/o[b,fl[l,4]tiazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w przypadku których uległaby przezwyciężeniu, albo przynajmniej złagodzeniu, jedna, lub więcej niż jedna wyżej opisana trudność, i które zapewniałyby także zaistnienie korzystnej właściwości polegającej na możliwości rzadszego podawania substancji aktywnej, na przykład raz dziennie, z zachowaniem poziomu we krwi (osoczu) podobnego do poziomu uzyskiwanego przy częstszym podawaniu mniejszych dawek leku, na przykład dwa, lub więcej razy dziennie.
Figura 1 przedstawia profile uwalniania (rozpuszczania) preparatu o przedłużonym działaniu z przykładów 8, 9 i 10, otrzymane w wyniku zanurzenia tabletki w 750 ml 0,1 N HC1, na
189 887 godziny, w temperaturze 37°C, przy szybkości 100 obr/min, z następującym po tym dodaniem do środowiska rozpuszczającego 250 ml 0,2 M buforu z fosforanem sodu do uzyskania pH 6,2.
Figura 2 przedstawia profile stężenia w osoczu substancji aktywnej zawartej w preparatach z przykładów 1 i 2 oraz w preparacie do natychmiastowego rozpuszczania z przykładu 12, w funkcji czasu.
Omawiany związek, a mianowicie ll-[4-[2-(2-hydroksyeToksy)elγ1oj-1-pp'>erazynlYlo-dibenzo[b.fj| l,4-tiazepina (o poniższym wzorze I):
i
CHjCHjOCUjCHjCH
I i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykazują użyteczną aktywność antydopaminergiczną i można je stosować, na przykład, jako środek antypsychotyczny (na przykład, przy prowadzeniu chorego z objawami zaburzeń psychotycznych) albo w leczeniu nadmiernej aktywności. Związek ten budzi szczególne zainteresowanie dlatego, że można go stosować jako środek antypsychotyczny o zasadniczo zmniejszonym potencjale powodowania skutków ubocznych, takich jak ostra dystonia, ostra dyskineza, pseudoparkinsonizm i późna dyskineza, które to skutki uboczne mogą być wynikiem stosowania innych leków antypsychotycznych czy neuroleptycznych.
Wytwarzanie, właściwości fizyczne i doskonałe właściwości farmakologiczne 11-[4-[2-(2-hydr(AsycPiAsY))HYlo]-l-piperazYnYio]dibenzo[b.iJ| 1,4-tiazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli opisane są w opublikowanych opisach patentów europejskich nr nr EP 240228 i EP 282236, jak również w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4879288, których treść jest w całości włączona do niniejszego opisu jako odnośnik.
Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym działaniu, który zawiera środek żelujący oraz 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo-dibenzo[b,f][l,4-tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, łącznie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
Stosowany w niniejszym opisie termin „środek żelujący” oznacza jakąkolwiek substancję, w szczególności substancję hydrofitową, która w warunkach kontaktu z wodą tworzy żel, i w tym sensie termin ten obejmuje swym zakresem takie substancje, jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, karboksyetyloceluloza, karboksymetylohydroksyetyloceluloza, karbomer, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon itp., lub ich mieszaniny. Korzystnie, preparat o przedłużonym działaniu według wynalazku jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Ilość środka żelującego, korzystnie hydroksypropylometylocelulozy, korzystnie dobiera się w ten sposób, aby substancja aktywna była uwalniana z preparatu w sposób kontrolowany, w ciągu 4 godzin lub przez czas dłuższy, korzystnie w ciągu 8 godzin lub przez czas dłuższy, a zwłaszcza w czasie mieszczącym się w granicach od 8 do 24 godzin tak, że pod koniec tego okresu uwalnia się co najmniej 60% substancji aktywnej.
Środek żelujący, korzystnie hydroksypropylometyloceluloza, obecny jest w ilości wynoszącej korzystnie od około 5 do 50% (wagowych), dogodniej około 5 do 40%, a najdogodniej około 8 do 35%, a zwłaszcza około 10 do 35%. Na ogół, środek żelujący, korzystnie hydroksypropylometyloceluloza, obecny jest w ilości około 10 do 30%, korzystniej w ilości około 15 do 30%.
Hydroksypropylometyloceluloza może zawierać polimer więcej niż jednego gatunku i jest handlowo dostępna pod rozmaitymi znakami towarowymi, takimi jak, na przykład, METHOCEL®E, F, J i K, z firmy Dow Chemical Company, U.S.A. i METALOSe™ SH
189 887 z firmy Shin-Etsu, Ltd., Japonia. Różne gatunki dostępne pod określonymi znakami towarowymi reprezentują różnice zawartości grup metoksylowych i grup hydroksypropoksylowych, jak również różnice lepkości. Zawartość grup metoksylowych mieści się w zakresie od 16,5 do 30% wagowych, zawartość grup hydroksypropoksylowych mieści się w zakresie od 4 do 32% wagowych, a lepkość 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C mieści się w zakresie od 3 mPa-s do 100000 mPa-s.
Określony wyżej preparat o przedłużonym działaniu korzystnie zawiera około 5 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej: (a) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, (b) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych, (c) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, oraz (d) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych; lub ich mieszaniny; z tym, że w przypadku, gdy preparat zawiera hydroksypropylometylocelulozę powyżej opisaną w pkt. (d), wtedy całkowita ilość hydroksypropylometylocelulozy obecnej w preparacie musi być większa od 25,8%.
Jeden z wariantów wykonania wynalazku stanowi preparat o przedłużonym działaniu, który zawiera około 5 do 40% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
Korzystnie preparat o przedłużonym działaniu zawiera około 8 do 35% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
Bardziej korzystnie, powyższy preparat zawiera około 10 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
Jeszcze bardziej korzystnie, preparat zawiera około 15 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
W specyficznym wykonaniu niniejszego wynalazku, hydroksypropylometyloceluloza zawiera 15% polimeru wykazującego lepkość około 50 mPa-s i, ewentualnie, około 5% polimeru stanowiącego hydroksypropylometylocelulozę, o lepkości około 4000 mPa-s.
W szczególności, ll^-P-^-hydroksyetoksyjetyloj-l-piperazynylojdibenzol-bfjl- 1,4]tiazepina, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól (korzystnie hemifumaran) obecna jest w ilości wynoszącej około 10 do 90% wagowych, korzystnie około 20 do 80% wagowych, korzystniej około 35 do 65% wagowych, najkorzystniej około 40 do 60% wagowych, a zwłaszcza około 43,2 do 57,6% wagowych.
Preparat zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek. Do zarobek tych należą rozcieńczalniki, takie jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, glukoza, mannitol, sacharoza, sorbitol, żelatyna, guma arabska, fosforan dwuwapniowy, fosforan trójwapniowy, fosforan jednowapniowy, fosforan sodu, węglan sodu itp., korzystnie laktoza i celuloza mikrokrystaliczna; środki poślizgowe, takie jak kwas stearynowy, stearynian cynku, wapnia lub magnezu itp., korzystnie stearynian magnezu; środki wiążące, takie jak sacharoza, glikol polietylenowy, powidon (poliwinylopirolidon), skrobia kukurydziana, skrobia wstępnie zżelatynizowana itp., korzystnie powidon (poliwinylopirolidon); środki barwiące, takie jak tlenki żelaza, barwniki FD&C, laki itp.; środki aromatyzujące; oraz modyfikatory pH, do których należą odpowiednie kwasy organiczne lub ich sole z metalami alkalicznymi (na przykład litem, sodem lub potasem), takie jak kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy itp., lub ich odpowiednie sole z metalami alkalicznymi, korzystnie sole takich kwasów z metalami alkalicznymi, a zwłaszcza sól sodowa kwasu cytrynowego (to znaczy cytrynian sodu). Ilość obecnej zarobki (zarobek) wynosi, na ogól, około 10 do 90% wagowych, korzystnie około 20 do 80% wagowych, korzystniej około 20 do 45%
189 887 wagowych, najkorzystniej około 20 do 40% wagowych, a zwłaszcza około 22,4 do 36,8% wagowych. Korzystnie, preparat może zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek, wybranych z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, stearynian magnezu, cytrynian sodu i powidon. W szczególności, preparat może zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek wybranych z grupy obejmującej: (a) około 4 do 20% wagowych celulozy mikrokrystalicznej (b) około 5 do 20% wagowych laktozy, c) około 1 do 3% wagowych stearynianu magnezu, (d) około 10 do 30% wagowych cytrynianu sodu i (e) około 1 do 15% wagowych powidonu.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera ll-[4[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo'(-l-piperazynylo]dibenzo[b,f[l,4]tiazepinę w postaci hemifumaranu.
W korzystnym wariancie wykonania, preparat według wynalazku jako jedyną, lub jako jedną spośród większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek zawiera modyfikator pH.
Korzystnie preparat według wynalazku jako modyfikator pH zawiera cytrynian sodu.
W szczególności preparat o przedłużonym działaniu może zawierać, jako substancję aktywną, ll-[4-[2-(2-hydroksyetoksyjetyli/-l-piperazyiyvlo(dibenz.o[b,f([L41tia/,e'pinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz hydroksypropylometylocelulozę, w ilości od 5 do 40%, łącznie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
W szczególności preparat o przedłużonym działaniu może zawierać, jako substancję aktywną, 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-pipera/ynylo]diben/o[b,f][l,4]tia/epinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości od 35 do 65%, oraz hydroksypropylometylocelulozę, w ilości około 5 do 40% wagowych, łącznie z jedną, lub więcej niż jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
W szczególności preparat o przedłużonym działaniu może zawierać, jako substancję aktywną, ll-[4-(2-(2-hydroksvetoksy)etylo]-l-pipera/ynvlo]diben/o-b,f([l,4]tia/epinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości około 35 do 65%, oraz hydroksypropylometylocelulozę, w ilości około 15 do 30% łącznie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek, użytych w ilości około 20 do 45%.
W szczególności preparat o przedłużonym działaniu może zawierać, jako substancję aktywną, ll-[4-(2-(2-hydroksvetoksv)etylo]-l-piperazynylo]diben/o[b,f([l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości około 35 do 65%, hydroksypropylometylocelulozę w ilości około 5 do 40% wagowych, celulozę mikrokrystaliczną w ilości około 4 do 12%, laktozę w ilości około 8 do 20%, przy czym pozostałość stanowi jedna lub większa liczba dalszych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek. Do takich dalszych zarobek mogą należeć składniki działające jako środki poślizgowe przy wytwarzaniu preparatu lub postaci dawkowania (na przykład stearynian magnezu).
W szczególności preparat o przedłużonym działaniu może zawierać około 5 do 40% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej: (a) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, (b) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych, (c) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, oraz (d) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych; lub ich mieszaniny; około 35 do 65% wagowych 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-pipera/ynylo]dibenzo[b,f][l,4]tiazepinv lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz około 20 do 45% wagowych jednej, lub więcej niż jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki; z tym, że w przypadku, gdy preparat zawiera hydroksypropylometylocelulozę wyżej opisaną w pkt. (d), wtedy całkowita ilość hydroksypropylometylocelulozy obecnej w preparacie musi być większa od 25,8%.
189 887
Do innych preparatów objętych zakresem tej ostatniej grupy, należą preparaty zawierające około 8 do 35% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej:
(a) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, (b) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych, (c) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 80 do 120 mPas, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, oraz (d) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około l9 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych; lub ich mieszaniny; około 35 do 65% wagowych 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylotdibeJnzo[b,f][1,4]tiazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz około 20 do 45% wagowych jednej, lub więcej niż jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki.
Do jeszcze innych preparatów objętych zakresem tej ostatniej grupy należą preparaty zawierające około 10 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny, jak powyżej opisano; około 40 - 60% wagowych ll-[d-G-Ghydroksyetoksyjetyloj-l-piperazynylojdibenzofb.fljlNjtiazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz około 20 do 40% wagowych jednej, lub więcej niż jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki.
Korzystnymi preparatami objętymi zakresem tej ostatniej grupy są preparaty zawierające około 15 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny, jak powyżej opisano; około 43,2 do 57,6 wagowych 11'[4-[2-(2-hyctroksyetoksy)etylo']-1-piperazynylo]dibenx.o|b,f][l,4]tiazepiny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz około 22,4 do 36,8% wagowych jednej, lub więcej niż jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zarobki.
Szczególnie korzystnymi preparatami w obrębie tej ostatniej grupy są preparaty zawierające około 15 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny, jak wyżej opisano; około 43,2 do 57,55%» wagowych 1l-[4-[2-[2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazyny1o]dibenzo[b,fI[1,4]tiazepmy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz około 22,4 do 36,8% wagowych jednej, lub więcej niż jednej zarobki wybranej z grupy obejmującej (a) około 4 do 12% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, (b) około 5 do 20% wagowych laktozy, (c) około 1 do 3% wagowych stearynianu magnezu, (d) około 10 do 30% wagowych cytrynianu sodu i (e) około 1 do 15% wagowych powidonu (poliwinylopirolidonu).
Korzystnie, w opisanych wyżej preparatach 1l--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylotdibenzo[b,f][1,4-tiazepina występuje w postaci hemifumaranu, która to sól wykazuje rozpuszczalność w stanie równowagi w wodzie w temperaturze 20 °C wynoszącą 3,29 mg/ml.
Jak wyżej wspomniano, 1l--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo-dibenzo[b,f,j[l,4]tiazepina i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują użyteczną aktywność antydopaminergiczną i można je stosować, na przykład, jako środek antypsychotyczny (na przykład przy prowadzeniu chorego z objawami zaburzeń psychotycznych) lub w leczeniu nadmiernej aktywności.
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie określonego wyżej preparatu o przedłużonym działaniu do wytwarzania leku do leczenia stanów psychotycznych lub nadmiernej aktywności u zwierzęcia ciepłokrwistego i u człowieka.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania określonego wyżej preparatu o przedłużonym działaniu, pooegający na że miesza się ze sobą 11-[4--2-(2-hydroksyetcksy)etylo|-l-piperaz.ynylo]dibcnzojbd'J| l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący i inne zarobki.
Preparaty według wynalazku można wytworzyć z wykorzystaniem typowej technologii, dobrze znanej specjalistom w tej dziedzinie techniki, takiej jak granulowanie na mokro, bezpośrednie prasowanie, komprymowanie na sucho (zbrylanie) itp. I tak, na przykład, substancję
189 887 aktywną, a mianowicie 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f|[l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę, oraz inne zarobki miesza się ze sobą z utworzeniem preparatu 0 przedłużonym uwalnianiu leku według niniejszego wynalazku. Korzystnie, substancję aktywną, a mianowicie ll-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f][l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę, oraz inne zarobki miesza się ze sobą z utworzeniem mieszaniny nadającej się do prasowania w tabletki, po czym utworzoną tak mieszaninę poddaje się prasowaniu z wytworzeniem tabletek, lub wypełnia się nią kapsułki.
Korzystnie, operację mieszania przeprowadza się za pomocą zmieszania ze sobą wspomnianych składników, po czym następuje poddanie utworzonej mieszaniny składników granulowaniu na mokro, wysuszenie mieszaniny, zmielenie suchej mieszaniny, wymieszanie mieszaniny ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezu i sprasowanie wymieszanej jak wyżej mieszaniny z wytworzeniem tabletek, lub napełnienie wymieszaną jak wyżej mieszaniną kapsułek.
Korzystny sposób wytwarzania preparatu o przedłużonym działaniu według wynalazku obejmuje następujące etapy:
(a) miesza się ze sobą ll-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f][l,4]tiazepmę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący i inne zarobki;
(b) granuluje się na mokro zmieszane składniki;
(c) suszy się mieszaninę;
(d) miele się wysuszoną mieszaninę;
(e) sporządza się mieszankę mieszaniny ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezu;
(f) prasuje się sporządzoną mieszankę z wytworzeniem tabletek.
Postacie dawkowania można pokryć jedną, lub więcej niż jedną, otoczką, jak to jest dobrze znane w tej dziedzinie techniki, na przykład szelakiem, zeiną, hydroksypropyłocelulozą, hydroksypropylometylocelulozą etylocelulozą, polimetakrylanami, poli(octanoftalanem winylu), octanoftalanem celulozy, triacetyną, sebacynianem dibutylu, mieszaniną złożoną z poli(glikolu etylenowego), ditlenku tytanu i hydroksypropylometylocelulozy, itp.
Właściwości preparatu według wynalazku dotyczące przedłużonego uwalniania zademonstrować można przez śledzenie i kontrolowanie rozpuszczania się substancji aktywnej. Rozpuszczanie się substancji aktywnej można monitorować z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki (na przykład testów rozpuszczania [takich jak metoda wirującego koszyczka (Aparat I) czy metoda łopatkowa (Aparat II), opisane w U.S. Pharmacopeia (USP)]. Do sposobów tych należą te sposoby, w przypadku których preparat zostaje zanurzony w środowisku wodnym, takim jak woda lub kwas solny. Podwielokrotne porcje środowiska pobiera się w różnych punktach czasowych w ciągu 24 godzin. Próbki te poddaje się analizie metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC) z detekcją UV, w celu oznaczenia stężenia rozpuszczonej substancji aktywnej z zastosowaniem typowej metodologii. W konkretnym przykładzie, tabletkę zanurza się w około 900 ml wody i wyznacza profil rozpuszczania. W innym konkretnym przykładzie, profil rozpuszczania ustalony zostaje z zastosowaniem metody wirującego koszyczka, za pomocą zanurzenia tabletki w 750 ml 0,1 N HC1 na 2 godziny, przy szybkości 100 obr/min, i następującego po tym dodania do środowiska, w którym odbywa się rozpuszczanie, 250 ml 0,2 M buforu fosforanowego, z otrzymaniem pH 6,2.
Korzystnie, preparat uwalnia substancję aktywną w sposób kontrolowany, w ciągu około 8 godzin lub w dłuższym okresie. I tak, na przykład, preparat opisany w poniższym przykładzie 2 uwalniał około 90% substancji aktywnej w ciągu 16 godzin, a preparat opisany w przykładzie 1 uwalniał około 90% substancji aktywnej w ciągu 8 godzin.
Profile stężenia substancji aktywnej w osoczu w funkcji czasu, pokazane na fig. 2, otrzymano z przyjęciem protokołu przewidującego następujący sposób postępowania. Trzydziestu dwóch chorych podzielono na dwie grupy, Grupę A i Grupę B, po 16 chorych w każdej grupie. Po upływie dwóch dni bez podawania leku (dnie 1 i 2), rozpoczęto podawanie wszystkim chorym doustnych dawek preparatu o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 12. Po189 887 dawanie to, dwa razy dziennie, kontynuowano w ciągu 9 dni (dnie 3 - 11), przy stopniowym powiększaniu dawki leku od 25 do 200 mg. Poczynając od dnia 12, chorzy rozpoczęli losowo dobrane leczenie w obrębie ich grup (Grupy A lub B). Chorzy z Grupy A poddani zostali leczeniu obejmującemu podawanie jednego z następujących preparatów zawierających substancję aktywną, zastosowanych w losowo dobranej sekwencji: dwie 100 mg tabletki preparatu 0 natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 12, przyjmowane na czczo co 12 godzin (Postępowanie nr 1), jedna 400 mg tabletka preparatu z przykładu 2 na czczo (Postępowanie nr 2) i jedna 400 mg tabletka preparatu z przykładu 2 z posiłkiem (Postępowanie nr 3). Chorzy z Grupy B dobrani losowo poddani zostali leczeniu obejmującemu podawanie jednego z następujących preparatów zawierających substancję aktywną, stosowanych w losowo dobranej sekwencji: dwie 100 mg tabletki preparatu o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 12, przyjmowane na czczo co 12 godzin (Postępowanie nr 1), jedna 400 mg tabletka preparatu z przykładu 1 na czczo (Postępowanie nr 4) i jedna 400 mg tabletka preparatu z przykładu 1 z posiłkiem (Postępowanie nr 5). W dniach 12, 16 i 20 chorzy otrzymywali leczenie testowe, zgodnie z przypisanymi im sekwencjami leczenia. Wieczorem dnia 13 i 17 chorzy otrzymywali 200 mg dawki preparatu o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 12, a w dniach 14, 15, 18 i 19 chorzy otrzymywali 200 mg dawkę preparatu o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 12, dwa razy dziennie. Próbki krwi pobierano od każdego pacjenta w dniach 3, 10, 11, 14, 15, 18 i 19 przed przyjęciem porannej dawki leku. W dniach 12, 16 i 20 próbki krwi pobierano od każdego pacjenta bezpośrednio przed podaniem dawki leku i w określonych przedziałach czasowych, od momentu tuż po podaniu dawki, aż do 36 godzin po podaniu dawki. Stężenie substancji aktywnej w próbkach krwi kwantyfikowano z wykorzystaniem metody ekstrakcji w układzie ciecz-ciecz i chromatografii cieczowej wysokosprawnej z detekcją na zasadzie pomiaru absorbcji promieniowania nadfioletowego. Profile stężenia substancji aktywnej w osoczu w funkcji czasu dla preparatów z przykładu 1 (n = 11), 2 (n = 10) i 12 (n = 10 dla Grupy A i 12 dla Grupy B) przedstawione są na fig. 2, a w tabeli A podsumowano wartości średnie wielkości pola pod krzywą (AUC) dla 24-godzinnego okresu przerwy w dawkowaniu oraz średnie wartości maksymalnego stężenia we krwi (Cmax) dla każdego przykładu.
Tabela A
Grupa A
Grupa B
| Przykład nr | AUC0.24 | r v-max | AUCo-24 | c |
| 1 | - | - | 4886 | 565 |
| 2 | 5609 | 433 | - | - |
| 12 | 5347 | 704 | 4818 | 563 |
Wielkość stosowanej dawki związku według wynalazku należy koniecznie zmieniać zgodnie z zasadami postępowania dobrze znanymi w tej dziedzinie wiedzy, biorąc pod uwagę takie uwarunkowania, jak droga podawania, czas trwania leczenia, ciężkość stanu psychotycznego, masa ciała i wiek osobnika chorego, moc działania substancji czynnej i odpowiedź chorego na podawany mu lek. Skuteczny poziom dawkowania substancji aktywnej może więc być łatwo ustalony przez klinicystę po rozważeniu wszystkich kryteriów i z wykorzystaniem jego najlepszego rozeznania na korzyść chorego. Ogólnie, związek będzie podawany zwierzęciu ciepło-krwistemu i człowiekowi, w ten sposób, aby zapewnić otrzymanie dawki skutecznej, na ogół dawki dziennej, mieszczącej się w zakresie od około 0,01 do około 40 mg/kg masy ciała. I tak, na przykład, w przypadku podawania drogą doustną, lek stosuje się w dawce mieszczącej się w zakresie od około 0,1 do około 40 mg/kg masy ciała. Korzystnie, związek według niniejszego wynalazku stosuje się w dawkach o zawartości 25, 50, 200, 300 lub 400 mg substancji aktywnej.
Preparat według wynalazku ma, na ogół, postać dawki jednostkowej, a w szczególności postać tabletki.
Dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy jest rzeczą oczywistą, że omawiany preparat może być stosowany łącznie z innymi środkami leczącymi lub zapobiegającymi i/lub lekami.
189 887 które są z nim zgodne pod względem medycznym. Preparat według niniejszego wynalazku nie wykazuje, na ogół, jakichkolwiek oznak jawnej toksyczności w stosunku do zwierząt laboratoryjnych dla szeregu różnych wielokrotności najmniejszej skutecznej dawki substancji aktywnej.
Wynalazek objaśniają następuje przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W przykładach tych wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza. Omawiany związek, a mianowicie ll-fJ-P-^-hydroksyetoksyjetylopi-piperazynylc^dibenzo[b,f][l,4]tiazepinę, i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, można wytworzyć w sposób opisany w opublikowanych opisach patentów europejskich nr nr EP 240228 i EP 282236, jak również w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4879288, których treść w całości stanowi odnośnik dla niniejszego opisu.
Przykład 1
Do wytworzenia tabletek o składzie podanym w tabeli 1 wykorzystano następujący sposób postępowania.
W mieszalniku z mieszadłem planetarnym mieszano, w ciągu około 3 minut, 3453,8 g hemifumaranu 1l-[4-[2-(2-hydiOksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzoJb,f][l ,4]tiazepiny, 1144,7 g laktozy, 381,5 g celulozy mikrokrystalicznej i 900 g METHOCEL® E50LV.
Utworzoną tak mieszaninę poddano granulowaniu na mokro w mieszalniku z mieszadłem planetarnym przy użyciu wody oczyszczonej. Następnie wilgotną masę suszono w suszami fluidyzacyjnej w temperaturze około 65°C do momentu, gdy strata na suszeniu wynosiła mniej niż 3% według pomiaru z uwzględnieniem bilansu wodnego.
Wysuszony granulat poddano mieleniu w młynie młotkowym, lub podobnego typu, przy dużej szybkości, z nożami przed odpowiednim sitem (na przykład o numerze sita 20 do 40).
Stearynian magnezowy przechodził przez odpowiednie sito (na przykład o numerze sita 20 do 40).
Suchy granulat wymieszano w ciągu około 3 minut w typowej mieszarce (na przykład Patterson-Kelley Twin Shell) z przesianym stearynianem magnezu.
Wymieszaną mieszaninę sprasowano w tabletki z użyciem typowej tabletkarki obrotowej (na przykład Kilian LX-21).
Tabela 1
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 460,51 | 57,6 |
| Laktoza NF | 52,62 | 19,1 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 50,87 | 6,3 |
| MET HOCEL?' E50LV Premium (b) | 20,00 | 15,0 |
| Woda oczyszczona (c) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 1l--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo-b,f]-l/4]tίazepiny.
(b) METHOCEL® E50LV Premium jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910. Należy zauważyć, że METHOCEL® E50LY Premium, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 48 mPas, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 28,9% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż 9,0% wagowych (to znaczy 8,0%).
(c) Dodana, ale nie zatrzymana.
Profil stężenia substancji aktywnej w osoczu w funkcji czasu dla preparatu z przykładu 1 przedstawiono na fig. 2.
Przykład 2
Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast METH1OC1L® E50LV użyto METHOCEL® E50LV i METHOCEL® E4M, w wyniku czego otrzymano tabletki o następującym składzie.
189 887
Tabela 2
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 60,51 | 57,6 |
| Laktoza NF | 81,74 | 10,2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 81,75 | 10,2 |
| METHOCEL® E50LV Premium (b) | 20,00 | 15,0 |
| METHOCEL® E4M Premium CR (d) | 40,00 | 5,0 |
| Woda oczyszczona (c) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 1l-[4-[4-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,fj[l ,4]tia/epiny.
(b) METHOCEL® E50LV Premium jest to hydroksypl[Όpylometylocelulo/a o lepkości wynoszącej 40 do 60 mPas, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company. Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910. Należy zauważyć, że METHOCEL® E50LV Premium, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 48 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 28,9% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niz 9,0% wagowych (to znaczy 8,0%).
(c) Dodana, ale nie zatrzymana.
(d) METHOCEL® E4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910. Należy zauwazyć, że METHOCEL® E4M Premium CR, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 4364 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 28,5% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą 7,8% wagowych.
Profil stężenia substancji aktywnej w osoczu w funkcji czasu dla preparatu z przykładu 2 przedstawiono na fig. 2.
Przykład 3
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1 można wytworzyć tabletki o następującym składzie.
Tabela 3
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 |
| Laktoza NF | 49,31 | 6,2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 49,31 | 6,2 |
| Cytrynian sodu | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® K100LV Premium CR (b) | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® K4M Premium CR (c) | 40,00 | 5,0 |
| Woda oczyszczona (d) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazyrlylo]diben/o[b,f][l^^]^i^^e^p^^y^.
(b) METHOCEL® K100LV Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 80 do 120 mPas, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208. Należy zauwazyć, że METHOCEL® K100LV Premium CR, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, musi wykazywać zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż 9,0% wagowych.
189 887 (c) METHOCEL,® K4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208.
(d) Dodana, ale nie zatrzymana.
Przykład 4
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1 można wytworzyć tabletki o następującym składzie
Tabela 4
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 |
| Laktoza NF | 89,31 | 11,1 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 89,31 | 11,1 |
| Cytrynian sodu | 00,00 | 12,5 |
| METHOCEL®K100LV Premium CR (b) | 20,00 | 15,0 |
| METHOCEL® E4M Premium CR (c) | 40,00 | 5,0 |
| Woda oczyszczona (d) | 16,00 | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 1l--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo-b,f]-l ,4jtiazepiny.
(b) METHOCEL® K100LV Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12%wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208. Należy zauwazyć, że METHOCEL® K100LV Premium CR, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, musi wykazywać zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż9,0% wagowych.
(c) METHOCEL® E4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910.
(d) Dodana, ale nie zatrzymana.
Przykład 5
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1 można wytworzyć tabletki o następującym składzie.
Tabela 5
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 45,38 | 43,2 |
| Laktoza NF | 69,31 | 8,7 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 69,31 | 8,7 |
| Cytrynian sodu | 00,00 | 12,5 |
| METHOCEL® K100LV Premium CR (b) | 200,00 | 25,0 |
| Woda oczyszczona (d) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 1l--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo-b,f]-l ,4]tiazepiny.
(b) METHOCEL® K100LV Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12%wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208. Należy zauwazyć, że METHOCEL® K100LV Premium CR, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, musi wykazywać zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż 9,0% wagowych.
(c) Dodana, ale nie zatrzymana.
189 887
Przykład 6
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1, można wytworzyć tabletki o następującym składzie.
Tabela 6
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 |
| Powidok USP (b) | 40,00 | 5,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 38,62 | 4,8 |
| Cytrynian sodu | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® E50LV Premium (c) | 80,00 | 10,0 |
| METHOCEL® E4M Premium CR (d) | 80,00 | 10,0 |
| Woda oczyszczona (e) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 11--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-pipera/vnvlo]diben/o[,,Γ([ 1,4]tiazepiny.
(b) Odczynnik ten jest to poliwinylopirolidon o wartości K wynoszącej 29 - 32, który można otrzymać z firmy ISP Technologies Inc., Wayne, New Jersey, USA, pod znakiem towarowym PLASDONE® K-29/32. Produkt ten spełnia wymagania USP dla powidonu.
(c) METHOCEL® E50LV Premium jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company^ Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC2910. Należy zauważyć, że METHOCEL® E50LV Premium, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, musi wykazywać zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż 9,0% wagowych.
(d) METHOCEL® E4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12%wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910.
(e) Dodana, ale nie zatrzymana.
Przykład 7
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1, można wytworzyć tabletki o następującym składzie.
Tabela 7
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 |
| Powidok USPP (b) | 40,00 | 5,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 38,62 | 4,8 |
| Cytrynian sodu | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® E50LV Premium (c) | 80,00 | 10,0 |
| METHOCEL® E4M Premium CR (d) | 80,00 | 10,0 |
| Woda oczyszczona (e) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran 11--4--2-(2-hydroksyetoksy)etyIo]-I-piperazynylo]diben/o[b,ff[1,4]tiazepiny.
(b) Odczynnik ten jest to poliwinylopirolidon o wartości K wynoszącej 90, który można otrzymać z firmy ISP Technologies Inc., Wayne, New Jersey, USA, pod znakiem towarowym PLASDONE® K-90. Produkt ten spełnia wymagania USP dla powidonu.
(c) METHOCEL® E50LV Premium jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 40 do 60 mPa·s, o zawartości tj. grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company,
189 887
Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910. Należy zauważyć, że METHOCEL® E50LV Premium, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, musi wykazywać zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą mniej niż 9,0% wagowych.
(d) METHOCEL® E4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12%wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania techniczne dla HPMC 2910 USP.
(e) Dodana, ale nie zatrzymana.
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1, wytworzono tabletki o następującym składzie.
Tabela 8
| Przykład 8 | Przykład 9 | Przykład 10 | ||||
| mg/tabletkę | % tabletki | mg/tabletkę | % tabletki | mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 | 345,38 | 43,2 | 345,38 | 43,2 |
| Laktoza NF | 109,31 | 13,7 | 69,31 | 8,7 | 49,31 | 6,2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 109,31 | 13,7 | 69,31 | 8,7 | 49,31 | 6,2 |
| Cytrynian sodu | 100,00 | 12,5 | 100,00 | 12,5 | 100,00 | 12,5 |
| METHOCEL® K100LV Premium CR (b) | 120,00 | 15,0 | 200,00 | 25,0 | 200,00 | 25,0 |
| METHOCEL® K4M Premium CR (c) | - | - | - | - | 40,00 | 5,0 |
| Woda oczyszczona (d) | q.s. | - | q.s. | - | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,00 | 2,0 | 16,00 | 2,0 | 16,00 | 2,0 |
(a) SubstaScją aktywną jest hemi fumaran 1U[4 -[2--2--ydr2ksyetoksy)etylo])l-ploerazynylo]dibenzo[b,f-[i,4--tiazepmy.
METHOCEL,® K100LV Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208. Należy zauważyć, że METHOCEL® K100LV Premium, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 90 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 22,7% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą 8,5% wagowych.
METHOCEL® K4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2208. Należy zauważyć, że METHOCEL® K4M Premium CR konkretnie zastosowany w niniejszym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 4105 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 22,3% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą 9,7% wagowych, (d) Dodana, ale nie zatrzymana.
Profile rozpuszczania z uwalnianiem leku dla preparatów z przykładów 8, 9 i 10 przedstawiono na fig. 1.
Przykład 11
Z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przykładzie 1, wytworzono tabletki o następującym składzie.
189 887
| mg/tabletkę | % tabletki | |
| Substancja aktywna (a) | 345,38 | 43,2 |
| Powidon USP (b) | 80,00 | 10,00 |
| Cytrynian sodu USP | 100,00 | 12,5 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 138,62 | 17,3 |
| METHOCEL® E4M Premium CR (c) | 120,00 | 15,0 |
| Woda oczyszczona (d) | q.s. | - |
| Stearynian magnezu NF | 16,0 | 2,0 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran n-U-P-^-hydroksyetoksyjetyloj-l-piperazynyloJdibenzo,4]tiazepiny.
(b) Odczynnik ten jest to poliwinylopirolidon o wartości K wynoszącej 90, który można otrzymać z firmy ISP Technologies Inc., Wayne, New Jersey, USA, pod znakiem towarowym PLASDONE® K-90. Produkt ten spełnia wymagania USP dla powidonu.
(c) METHOCEL® E4M Premium CR jest to hydroksypropylometyloceluloza o lepkości wynoszącej 3500 do 5600 mPas, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej 7 do 12% wagowych, którą można otrzymać z firmy The Dow Chemical Company, Michigan, USA. Produkt ten spełnia wymagania USP dla HPMC 2910. Należy zauwazyć, że METHOCEL® e4m Premium CR, konkretnie zastosowany w tym przykładzie, wykazywał lepkość wynoszącą 4364 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 28,5% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą 7,8% wagowych, (d) Dodana, ale nie zatrzymana.
Przykład 12
| Rdzeń | mg/tabletkę |
| Substancja aktywna (a) | 115,13 |
| Powidon USP (b) | 8,33 |
| Dihydrat fosforanu dwuwapniowego USP | 10,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 32,88 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi NF | 8,33 |
| Stearynian magnezu NF | 3,00 |
| Woda oczyszczona (c) | q.s. |
| Powłoka | mg/tabletkę |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP (d) | 5,00 |
| Poli(glikol etylenowy) 400 NF | 1,00 |
| Żółty tlenek żelaza(III) | 0,15 |
| Ditlenek tytanu | 1,85 |
(a) Substancją aktywną jest hemifumaran il--4--2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f][l,4]^iazepiny.
(b) Odczynnik ten jest to poliwinylopirolidon o wartości K wynoszącej 29 - 32, który można otrzymać z firmy ISP Technologies Inc., Wayne, New Jersey, USA, pod znakiem towarowym PLASDONE® K-29/32. Produkt ten spełnia wymagania USP dla powidonu.
(c) Dodana, ale nie zatrzymana.
(d) Użyta w tym przykładzie hydroksypropylometyloceluloza był to produkt o znaku towarowym PHARMACOAT® 606, który można otrzymać z firmy Shin-Etsu, Ltd., Japonia. Wykazywał on lepkość mieszczącą się w zakresie od 4,5 do 8,0 mPa-s, zawartość grup metoksylowych wynoszącą 28 do 30% wagowych i zawartość grup hydroksypropoksylowych wynoszącą 7 do 12% wagowych.
189 887
Opisaną powyżej kompozycję o przedłużonym uwalnianiu leku wytworzono w sposób następujący.
W mieszalniku-granulatorze (na przykład w urządzeniu Littleford MGT) mieszano ze sobą, w ciągu 5 minut: substancję aktywną, powidon, dihydrat fosforanu dwuwapniowego i część celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi, po czym, przy mieszaniu, dodawano wodę oczyszczoną, aż do uzyskania odpowiedniej masy. Następnie, wilgotne granulki przepuszczono przez młyn stożkowy wyposażony w stosowne sito (na przykład 6,35 mm), po czym poddano suszeniu w suszami fluidyzacyjnej o temperaturze na wlocie wynoszącej około 65°C, aż do osiągnięcia poziomu straty na suszeniu wynoszącego mniej niż 2,5% wagowych/wagowych. Następnie, suche granulki przepuszczono przez odpowiedni młyn wyposażony w odpowiednie sito (na przykład o numerze sita 20 w przypadku młyna młotkowego). Granulat połączono w mieszarce (na przykład w mieszarce V) z laktozą i pozostałą częścią celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi i całość mieszano w ciągu mniej więcej 5 minut. Następnie do suchego granulatu dodano stearynian magnezu, uprzednio przepuszczony przez odpowiedni młyn wyposażony w stosowne sito (na przykład o numerze sita 40), i całość mieszano w ciągu mniej więcej 3 minut. Wymieszaną w ten sposób mieszaninę sprasowano w tabletki przy użyciu typowej tabletkarki rotacyjnej. Następnie tabletki pokryto otoczką przy użyciu typowego bębna do powlekania, z zastosowaniem wodnej zawiesiny substancji stosowanych przy powlekaniu tabletek (takich jak, na przykład, hydroksypropylometyloceluloza, poli(glikol etylenowy) 400, żółty tlenek żelaza(III) i ditlenek tytanu), przy temperaturze wlotowej wynoszącej około 80°C.
189 887
Stężenie w osoczu (ng/ml)
Czas (godziny) po podaniu dawki leku
189 887
Fig. 1
c
N
Ό
O
N
O
IbuoiujOMn ifouuisqns %
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat o przedłużonym działaniu, znamienny tym, że zawiera środek żelujący oraz 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f[l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, łącznie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
- 2. Preparat o przedłużonym działaniu według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
- 3. Preparat o przedłużonym działaniu według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera około 5 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej:(a) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 40 do 60 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, (b) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 28 do 30% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12% wagowych, (c) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 80 do 120 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej od około 7 do mniej niż 9% wagowych, oraz (d) hydroksypropylometylocelulozę o lepkości wynoszącej około 3500 do 5600 mPa-s, o zawartości grup metoksylowych wynoszącej około 19 do 24% wagowych i o zawartości grup hydroksypropoksylowych wynoszącej około 7 do 12%) wagowych; lub ich mieszaniny; z tym, że w przypadku, gdy preparat zawiera hydroksypropylometylocelulozę powyżej opisaną w pkt. (d), wtedy całkowita ilość hydroksypropylometylocelulozy obecnej w preparacie musi być większa od 25,8%>.
- 4. Preparat o przedłużonym działaniu według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera około 5 do 40% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
- 5. Preparat o przedłużonym działaniu według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera około 8 do 35% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera około 10 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
- 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera około 15 do 30% wagowych hydroksypropylometylocelulozy wybranej z grupy obejmującej produkty (a) - (d), lub ich mieszaniny.
- 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek wybranych z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, stearynian magnezu, cytrynian sodu i poliwinylopirolidon.
- 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek wybranych z grupy obejmującej: (a) około 4 do 20% wagowych celulozy mikrokrystalicznej (b) około 5 do 20% wagowych laktozy, c) około 1 do 3% wagowych stearynianu magnezu, (d) około 10 do 30% wagowych cytrynianu sodu i (e) około 1 do 15% wagowych poliwinylopirolidonu.
- 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ll-[4-[2((2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,fj[l,4]tiazepinę w postaci hemifumaranu.
- 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako jedyną, lub jako jedną spośród większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek zawiera modyfikator pH.
- 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że jako modyfikator pH zawiera cytrynian sodu.189 887
- 13. Zastosowanie preparatu o przedłużonym działaniu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stanów psychotycznych lub nadmiernej aktywności u zwierzęcia ciepłokrwistego i u człowieka.
- 14. Sposób wytwarzania preparatu o przedłużonym działaniu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się ze sobą 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,f][l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący i inne zarobki.
- 15. Sposób wytwarzania według zastrz. 14, znamienny tym, że:(a) miesza się ze sobą 1l-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-l-piperazynylo]dibenzo[b,^[l,4]tiazepinę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, środek żelujący i inne zarobki;(b) granuluje się na mokro zmieszane składniki;(c) suszy się mieszaninę;(d) miele się wysuszoną mieszaninę;(e) sporządza się mieszankę mieszaniny ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezu;(f) prasuje się sporządzoną mieszankę z wytworzeniem tabletek.Preparat o przedłużonym działaniu, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9611328.7A GB9611328D0 (en) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/GB1997/001432 WO1997045124A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330223A1 PL330223A1 (en) | 1999-05-10 |
| PL189887B1 true PL189887B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=10794541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330223A PL189887B1 (pl) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Preparat o przedłużonym działaniu, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0907364B1 (pl) |
| JP (5) | JP2000511170A (pl) |
| CN (3) | CN1142780C (pl) |
| AR (1) | AR003662A1 (pl) |
| AT (1) | ATE222105T1 (pl) |
| AU (1) | AU727219B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709271A (pl) |
| CA (1) | CA2251944C (pl) |
| CZ (1) | CZ293760B6 (pl) |
| DE (1) | DE69714739T2 (pl) |
| DK (1) | DK0907364T3 (pl) |
| EG (1) | EG24118A (pl) |
| ES (1) | ES2182079T3 (pl) |
| GB (2) | GB9611328D0 (pl) |
| HR (1) | HRP970299B1 (pl) |
| HU (1) | HU225152B1 (pl) |
| ID (1) | ID18352A (pl) |
| IL (1) | IL127222A (pl) |
| MY (1) | MY120120A (pl) |
| NO (1) | NO327801B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332198A (pl) |
| PL (1) | PL189887B1 (pl) |
| PT (1) | PT907364E (pl) |
| RU (1) | RU2201754C2 (pl) |
| SI (1) | SI0907364T1 (pl) |
| SK (1) | SK284131B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802483T2 (pl) |
| TW (1) | TW550076B (pl) |
| UA (1) | UA50772C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997045124A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974735B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| SE0003126D0 (sv) * | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2002064093A2 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2003039516A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Fujisawa Pharmaceuticla Co., Ltd. | Method for improving dissolution of poorly dispersible medicaments |
| TW200735878A (en) * | 2005-11-18 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2007086079A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT103884A (pt) * | 2006-11-17 | 2008-05-19 | Astrazeneca Ab | Composições de libertação prolongada e métodos para a sua preparação |
| PT1958617E (pt) | 2007-02-14 | 2010-10-28 | Lesvi Laboratorios Sl | Composições farmacêuticas contendo fumarato de quetiapina |
| EP2131817A2 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-16 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate |
| PL2262486T3 (pl) * | 2008-08-01 | 2013-06-28 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Kompozycja kwetiapiny |
| EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
| DE102008046650A1 (de) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
| EP2373319B1 (en) * | 2009-01-05 | 2013-07-31 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof |
| WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
| EP2233130A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Genepharm (Europe) Trading Limited | A sustained release oral composition of an antipsychotic agent |
| AR076907A1 (es) * | 2009-05-13 | 2011-07-20 | Wyeth Llc | Composiciones con liberacion rapida de farmaco |
| WO2011132008A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
| WO2011154118A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Quetiapine prolonged-release tablets |
| DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
| TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
| CN102218042A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-10-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法 |
| DE102011115690A1 (de) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Acino Pharma Ag | Quetiapin enthaltende Formulierungen |
| CN102406606B (zh) * | 2011-11-29 | 2013-01-23 | 海南美大制药有限公司 | 富马酸喹硫平脂质体固体制剂 |
| HRP20181758T1 (hr) | 2012-09-10 | 2018-12-28 | Pharmathen S.A. | Farmaceutski pripravak koji sadrži atipično antipsihotično sredstvo i postupak za njegovu pripravu |
| EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
| US10653699B2 (en) | 2015-06-19 | 2020-05-19 | Biotie Therapies, Inc. | Controlled-release tozadenant formulations |
| CN106187873B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-05 | 宜春学院 | 一种芳胺基烷基氧类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
| US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| EP0266707B1 (en) * | 1986-11-03 | 1992-01-22 | Schering Corporation | Sustained release labetalol tablet |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
| US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Dispensing devices powered by hydrogel |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
| JP3116970B2 (ja) * | 1991-06-12 | 2000-12-11 | 三菱東京製薬株式会社 | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 |
| IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
| US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
| US5919491A (en) * | 1994-05-13 | 1999-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Method and composition for increasing calcium uptake |
-
1996
- 1996-05-31 GB GBGB9611328.7A patent/GB9611328D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-15 GB GBGB9709761.2A patent/GB9709761D0/en active Pending
- 1997-05-27 RU RU98123601/14A patent/RU2201754C2/ru active
- 1997-05-27 IL IL12722297A patent/IL127222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 TR TR1998/02483T patent/TR199802483T2/xx unknown
- 1997-05-27 CZ CZ19983880A patent/CZ293760B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 DE DE69714739T patent/DE69714739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 PT PT97924103T patent/PT907364E/pt unknown
- 1997-05-27 NZ NZ332198A patent/NZ332198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 EP EP97924103A patent/EP0907364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 HU HU9902194A patent/HU225152B1/hu unknown
- 1997-05-27 UA UA98127026A patent/UA50772C2/uk unknown
- 1997-05-27 CN CNB971949611A patent/CN1142780C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AT AT97924103T patent/ATE222105T1/de active
- 1997-05-27 JP JP09541846A patent/JP2000511170A/ja active Pending
- 1997-05-27 WO PCT/GB1997/001432 patent/WO1997045124A1/en not_active Ceased
- 1997-05-27 DK DK97924103T patent/DK0907364T3/da active
- 1997-05-27 ES ES97924103T patent/ES2182079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 SI SI9730410T patent/SI0907364T1/xx unknown
- 1997-05-27 CA CA002251944A patent/CA2251944C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 PL PL97330223A patent/PL189887B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 CN CNA2006101016820A patent/CN101006985A/zh active Pending
- 1997-05-27 BR BR9709271A patent/BR9709271A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 SK SK1639-98A patent/SK284131B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 AU AU29675/97A patent/AU727219B2/en not_active Expired
- 1997-05-27 CN CNA2004100033798A patent/CN1511532A/zh active Pending
- 1997-05-28 HR HR970299A patent/HRP970299B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 MY MYPI97002306A patent/MY120120A/en unknown
- 1997-05-28 EG EG47397A patent/EG24118A/xx active
- 1997-05-29 ZA ZA9704735A patent/ZA974735B/xx unknown
- 1997-05-30 AR ARP970102352A patent/AR003662A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-30 ID IDP971846A patent/ID18352A/id unknown
- 1997-06-04 TW TW086107689A patent/TW550076B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985539A patent/NO327801B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-15 JP JP2006071695A patent/JP2006152006A/ja active Pending
-
2007
- 2007-02-09 JP JP2007030991A patent/JP2007119495A/ja active Pending
-
2011
- 2011-11-07 JP JP2011243832A patent/JP5888549B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121055A patent/JP2014167026A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189887B1 (pl) | Preparat o przedłużonym działaniu, jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| US5948437A (en) | Pharmaceutical compositions using thiazepine | |
| AU2003229705C1 (en) | High drug load tablet | |
| DK1441713T4 (en) | TAMSULOSIN TABLES WITH MODIFIED RELEASE | |
| EP1958617B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing quetiapine fumarate | |
| US6333361B1 (en) | Pharmaceutical composition containing zafirlukast | |
| CA2493593A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| US20060030581A1 (en) | Mannitol formulation for integrin receptor antagonist | |
| EP2181705A1 (en) | Sustained-release formulation of gliclazide | |
| KR100484994B1 (ko) | 약학조성물 | |
| AU2002253425A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongenstant combination and method of making such compositions | |
| EP2146699A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising oxcarbazepine | |
| AU2007201830B2 (en) | High drug load tablet | |
| HK1109063A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130121 |