DE102008046650A1 - Quetiapin enthaltende Retardtablette - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette oder filmbeschichteten Retardtablette, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und mindestens ein wasserlösliches Bindemittel enthält. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung, sowie die Verwendung eines Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs mit einem wasserlöslichen Bindemittel zur Herstellung einer Matrixformulierung, die ein kontinuierlich anhaltendes Freisetzungsprofil für Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aufweist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Retardtablette, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie z. B. Quetiapinhemifumarat als einen Wirkstoff enthält. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer filmbeschichteten Retardtablette.
  • Quetiapin ist ein atypisches Neuroleptikum, das zur Behandlung der Schizophrenie und Manien bei bipolarer Erkrankung sowie in der Behandlung von Zwangserkrankungen eingesetzt wird. Quetiapin wird in Form seines Hemifumaratsalzes als Filmtablette mit sofortiger Freisetzung unter dem Handelsnamen Seroquel® oder Retardtablette unter dem Handelsnamen Seroquel XR® vermarktet.
  • Quetiapin ist ein in Wasser relativ gut löslicher Wirkstoff. Es ist bekannt, dass wasserlösliche Wirkstoffe in Retardformulierungen zum Phänomen „dose dumping” neigen, wonach bei Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Retardformulierung eine relativ große Menge des Wirkstoffs schlagartig freigesetzt wird. Zur Überwindung dieses Problems wurden im Stand der Technik mehrere geeignete Retardformulierungen für Quetiapin, insbesondere für sein Hemifumaratsalz (hiernach „Fumaratsalz”) vorgeschlagen.
  • WO 97/45124 offenbart eine Quetiapin enthaltende Retardtablette, wobei der retardierende Effekt durch einen quellbaren Hilfsstoff bereitgestellt wird, vorzugsweise durch Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose). Die beschriebenen retardierenden Zusammensetzungen sind demnach hydrophile Matrixformulierungen, die gegebenenfalls Füllstoffe wie Lactose oder mikrokristalline Cellulose und insbesondere den pH-Wert modifizierende Substanzen enthalten können. Die unter dem Handelsnamen Seroquel XR® vertriebene filmbeschichtete Retardtablette macht von der in WO 97/45124 beschriebenen Lehre Gebrauch; der Tablettenkern enthält neben dem Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose und Lactosemonohydrat als Füllstoffe, Natriumcitrat als pH-Wert modifizierende Substanz, Magnesiumstearat als Gleitmittel und Hypromellose als einen quellbaren Hilfsstoff.
  • WO 2008/060228 offenbart eine Weiterentwicklung der in WO 97/45124 beschriebenen Retardtablette, die sich dadurch auszeichnet, dass die Formulierung ausgewählte Gehalte an Quetiapin, Hypromellose und Natriumcitratdihydrat aufweist. Es wird berichtet, dass durch die Verwendung von Natriumcitratdihydrat als eine den pH-Wert modifizierende Substanz die pH-Abhängigkeit der Löslichkeit des eingesetzten Quetiapinsalzes, insbesondere des Quetiapinfumarats, in einem wässrigen Medium verringert werden kann.
  • WO 01/21179 offenbart ein Granulat, umfassend Quetiapin und ein wasserlösliches Bindemittel, zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Lösung oder Suspension. Als ein besonders bevorzugtes wasserlösliches Bindemittel ist Maltodextrin genannt.
  • WO 03/039516 beschreibt eine Kapsel oder Tablette, die ein Quetiapin enthaltendes Granulat umfasst. Das Granulat ist dadurch gekennzeichnet, dass es neben Quetiapin einen Hilfsstoff zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des Wirkstoffs in einem wässrigen Medium enthält („Floating Agent”), wie wasserunlösliche Cellulosen, z. B. kristalline Cellulose, Pulvercellulose und niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Tragant und Xanthangummi.
  • WO 2004/012699 offenbart eine Quetiapin enthaltende retardierende Dosisform. Der retardierende Effekt wird dadurch erzielt, dass der in Wasser leicht lösliche Wirkstoff Quetiapin zusammen mit einem hydrophoben Hilfsstoff in Mikropartikeln vorliegt, welche wiederum mit einem hydrophoben Film beschichtet sind. Diese filmbeschichteten Mikropartikel können dann zu Tabletten verpresst werden. Die Mikropartikel werden hergestellt, indem der Wirkstoff mit dem hydrophoben Hilfsstoff und unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels granuliert wird.
  • WO 2005/041935 offenbart Quetiapin enthaltende Retardtabletten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass der Wirkstoff in einer hydrophoben Matrix aus einem Wachsmaterial vorliegt. Wachse im Sinne von WO 2005/041935 sind Materialien, die bei Raumtemperatur fest sind und Schmelzpunkte zwischen 30°C und 100°C aufweisen, wie neutrale oder synthetische Wachse, langkettige Alkohole (z. B. Laurylalkohol), Fettsäuren, Fettsäureester, Kohlenwasserstoffe und dergleichen. Die Retardtabletten werden durch ein Schmelzgranulierungsverfahren hergestellt, indem das Wachsmaterial in Anwesenheit des Wirkstoffs geschmolzen wird.
  • WO 2007/086079 offenbart eine Quetiapin enthaltende Retardformulierung, umfassend einen Porenbildner und ein Retardierungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Retardierungsmittel Hypromellose und der Porenbildner Natriumchlorid, wobei die beschriebene Tablette zusätzlich Lactose oder mikrokristalline Cellulose als einen Füllstoff enthält und durch Feuchtgranulierung unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel hergestellt wird.
  • WO 2007/133583 beansprucht eine Retardformulierung für wasserlösliche Wirkstoffe wie Quetiapin. Die beschriebene Formulierung umfasst einen Matrixkern aus einem hydrophoben Material und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, u. a. Füllstoffen, der den Wirkstoff enthält, sowie eine retardierende Filmbeschichtung, die ein hydrophobes Polymer und einen hydrophilen Porenbildner enthält. Bevorzugte die Matrix bildende hydrophobe Materialien sind z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Polyvinylacetat und Poly(meth)acrylate. Als hydrophile Porenbilder werden vorzugsweise Hypromellose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyalkylenglycol eingesetzt. Füllstoffe im Sinne von WO 2007/133583 sind zum einen die dem Fachmann bekannten üblichen Füllstoffe aber auch Bindemittel und Hilfsmittel, die als Fließregulierungsmittel fungieren oder die Komprimierbarkeit des Pulvermaterials verbessern.
  • WO 2008/090569 betrifft eine Retardformulierung für einen Wirkstoff mit einer vom pH-Wert des Auflösungsmediums abhängigen Löslichkeit, wie z. B. Quetiapin, wobei die Zusammensetzung ein die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer sauren Umgebung kontrollierendes Polymer und ein die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierendes System umfasst, wobei das System die Freisetzung des Wirkstoffs sowohl in einer sauren als auch in einer basischen Umgebung kontrolliert und aus einem Quellmittel und einem die Quellung unterstützenden Mittel besteht.
  • Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik lag die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe darin, eine weitere Retardformulierung für Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, insbesondere für das Fumaratsalz anzugeben, die eine ausreichende retardierende Wirkung bereitstellt und bei der kein „dose dumping” auftritt.
  • Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.
  • Es wurde gefunden, dass ein ausreichend guter retardierender Effekt erzielt wird, wenn der Wirkstoff zusammen mit einem wasserlöslichen Bindemittel und einem wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff in einer Matrixformulierung vorliegt.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, umfassend (a) Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und (c) mindestens ein wasserlösliches Bindemittel.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind „wasserunlösliche” Hilfsstoffe Substanzen, die eine Löslichkeit in Wasser von ≤ 10 g/L, vorzugsweise ≤ 5 g/L, beziehungsweise ≤ 1 g/L, mehr bevorzugt ≤ 0,5 g/L, noch mehr bevorzugt ≤ 0,1 g/L und am meistens bevorzugt ≤ 0,01 g/L bei 20°C aufweisen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind „wasserlösliche” Bindemittel solche, die bei 20°C eine Löslichkeit aufweisen, wobei 1 Gewichtsteil Bindemittel in ≤ 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise ≤ 5 Gewichtsteilen, mehr bevorzugt ≤ 3 Gewichtsteilen und am meisten bevorzugt ≤ 1 Gewichtsteil Wasser lösbar sind.
  • Vorzugsweise ist der wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff aus organischen und anorganischen Hilfsstoffen ausgewählt, wobei der organische Hilfsstoff entweder aus der Gruppe der Polymeren oder Nichtpolymeren ausgewählt ist.
  • In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein organischer Hilfsstoff ist und aus den Polymeren Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, neutralen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polye thyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat und dergleichen, kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
  • Als ein besonders bevorzugtes, die Matrix bildendes, wasserunlösliches und nicht quellbares Polymer kann Polyvinylacetat verwendet werden, das z. B. im Gemisch mit dem wasserlöslichen Bindemittel Povidon unter dem Handelsnamen Kollidon® SR vermarktet wird.
  • In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein anorganischer Hilfsstoff ist, der aus Carbonaten, Phosphaten und Sulfaten ausgewählt ist.
  • Insbesondere ist der anorganische Hilfsstoff aus Calciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat ausgewählt, wobei Calciumhydrogenphosphat und Calciumphosphat bevorzugt sind.
  • In einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein organisches Nichtpolymer, vorzugsweise eine Carbonsäure ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der organische Hilfsstoff Fumarsäure.
  • Die erfindungsgemäße Retardtablette enthält vorzugsweise ein oder mehrere wasserlösliche Bindemittel, die aus Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorverkleisterte Stärke, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR) und Vinylpyrroli don/Vinylacetat-Copolymeren, auch als Copovidon bezeichnet (z. B. Plasdone® S-630 Copovidon), ausgewählt sind.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Kombinationen des mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens einen wasserlöslichen Bindemittels:
    • – der organische Hilfsstoff Polyvinylacetat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Povidon,
    • – der organische Hilfsstoff Celluloseacetatbutyrat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin,
    • – der anorganische Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin, und
    • – der organische Hilfsstoff Fumarsäure mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin.
  • Das Massenverhältnis von dem mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff zu dem mindestens einen wasserlöslichen Bindemittel in der erfindungsgemäßen Matrixformulierung ist insbesondere 1:1 bis 20:1, vorzugsweise 2:1 bis 15:1, bevorzugt 3:1 bis 10:1, mehr bevorzugt 3,5:1 bis 8:1 und am meistens bevorzugt 4:1 bis 6:1.
  • Die erfindungsgemäße Matrixformulierung ist in einer bevorzugten Ausführungsform eine filmbeschichtete Retardtablette.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Matrixformulierung ist eine Retardtablette, die gegebenenfalls filmbeschichtet ist, wobei die Tablette oder der Tablettenkern ausschließlich aus (a) Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einem, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff, (c) mindestens einem wasserlöslichen Bindemittel und gegebenenfalls (d) mindestens einem Gleitmittel hergestellt ist bzw. besteht.
  • Da es sich bei der erfindungsgemäßen Matrixformuliemng um eine Retardtablette handelt, die gegebenenfalls filmbeschichtet ist, enthält diese üblicherweise keine Sprengmittel.
  • Als ein Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit der bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung eingesetzten Pulver oder Granulate können insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, hydriertes Rizinusöl, Talkum, Siliciumdioxid wie z. B. kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei) und dergleichen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retardtablette hat eine Filmbeschichtung, wobei der Film vorzugsweise einen wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Filmbildner ein organisches Polymer, das vorzugsweise aus Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polyethyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer (z. B. Kollicoat® EMM 30 D) und dergleichen, und kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist, wobei Celluloseacetatbutyrat besonders bevorzugt ist.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der Film neben dem wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner einen wasserlöslichen Porenbildner.
  • Der wasserlösliche Porenbildner ist vorzugsweise aus organischen Polymeren wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol und Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR), und organischen und anorganischen Nichtpolymeren wie Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Sorbitol, Mannose, Galactose und Alkalimetallsalzen, z. B. Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Natriumacetat und Natriumcitrat, ausgewählt ist. Besonders bevorzugte wasserlösliche Porenbildner sind Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymere, wie z. B. Kollicoat® IR.
  • Die erfindungsgemäße Matrixformulierung kann durch Direkttablettierung sowie über Feucht- oder Trockengranulate hergestellt werden.
  • Bevorzugt ist die Feuchtgranulierung, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff zusammen mit dem Wirkstoff vorzugsweise intragranular vorliegt und keine weiteren pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, insbesondere kein Füllstoff bzw. Verdünnungsmittel, in dem Granulat enthalten sind.
  • Der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlöslich und nicht quellbare Hilfsstoff kann aber auch extragranular vorliegen. In diesem Fall ist es vorteilhaft, dass der Wirkstoff mit einem Füllstoff granuliert wird. Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Mannit, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Sorbit, Dextrose, Lactit, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat) und dergleichen verwendet werden.
  • Zur Verbesserung der Komprimierbarkeit und als Trockenbinder kann zu der Tablettenmasse eine geeignete mikrokristalline Cellulose gegeben werden, und zwar für den Fall, dass die erfindungsgemäße Zubereitung durch eine Direkttablettierung hergestellt wird.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens eines, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens eines wasserlöslichen Bindemittels zur Herstellung einer Matrixformulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Matrixformulierung vorzugsweise ein Granulat oder eine Tablette ist. Die erfindungsgemäße Kombination eines Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs mit einem wasserlöslichen Bindemittel ermöglicht es, dass der Wirkstoff Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aus der Matrixformulierung gemäß einem kontinuierlich anhaltenden Freisetzungsprofils freigesetzt wird.
  • Im Zuge der Entwicklung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retardtablette trat die Schwierigkeit auf, ein geeignetes Lösungsmittelsystem für die Filmbeschichtung anzugeben, in dem sowohl der wasserunlösliche und nicht quellbare Filmbildner als auch der wasserlösliche Porenbildner in Lösung gebracht werden konnte. Insbesondere war es eine Herausforderung, ein Lösungsmittelsystem anzugeben, in dem kein halogenhaltiges Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid enthalten ist. Es wurde gefunden, dass das ternäre System Wasser/Ethanol/Aceton ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist, um eine homogene Beschichtungslösung zu erhalten.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retardtablette, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
    • i) Lösen des wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildners in einem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel,
    • ii) Lösen des wasserlöslichen Porenbildners in einem homogenen Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem zweiten halogenfreien organischen Lösungsmittel, das von dem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel verschieden ist,
    • iii) Mischen der Lösung aus Schrift (i) und der Lösung aus Schritt (ii), um eine homogene Beschichtungslösung zu erhalten, und
    • iv) Aufbringen der homogenen Beschichtungslösung auf den Tablettenkern.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der wasserunlösliche und nicht quellbare Filmbildner Celluloseacetatbutyrat und das erste halogenfreie organische Lösungsmittel Aceton sowie der wasserlösliche Porenbildner ein Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymer (z. B. Kollicoat® IR) und das zweite halogenfreie organische Lösungsmittel Ethanol.
  • Ohne an einer Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass die retardierende Wirkung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer Retardtablette bzw. filmbeschichteten Retardtablette auf die Ausbildung einer hydrophoben Matrix zurückzuführen ist, aus der der hydrophile Wirkstoff Quetiapin über die hydrophilen Feststoffbrücken, die sich zwischen den hydrophoben Matrixpartikeln während der Granulierung oder Direktverpressung ausbilden und im Wesentlichen aus dem wasserlöslichen Bindemittel bestehen, kontinuierlich und langsam abgegeben wird. Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass der Tablettenkern selbst, d. h. in Abwesenheit einer retardierenden Filmbeschichtung, eine retardierende Wirkung aufweist.
  • Beispiele
  • Die Freisetzungsgeschwindigkeiten für Quetiapin aus den erfindungsgemäßen Tabletten sowie aus den Seroquel®-Retardtabletten (Vergleichstabletten) der Stärken 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg wurden in einer wässrigen 0,1 N Salzsäurelösung bzw. in einem wässrigen Phosphatpuffer (pH 6,8) bei einer Rührergeschwindigkeit von 100 U/min und einer Temperatur von 37°C ± 0.5°C gemäß „Europäisches Arzneibuch 6.0", 2.9.3, gemessen. Sie sind als freigesetzte Menge Wirkstoff [%] pro Zeit [h] angegeben. Beispiel 1
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Kollidon® SR* 342,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 15,61
    Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (Aerosil® 200) 2,00
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 720,00
    Beschichtung
    Opadry 12,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 732,00
    • * Kollidon® SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon
  • Verfahren:
  • Die Bestandteile der Trockenmischung bis auf Magnesiumstearat wurden gesiebt und gemischt. Anschließend wurde das Magnesiumstearat hinzugegeben und die resultierende Tablettenmasse gemischt und zu einen Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend mit Opadry® beschichtet. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 1 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 1 [%]
    1 18 24
    2 31 33
    4 53 46
    6 72 55
    8 88 64
    12 103 80
    16 103 96
    Beispiel 2
    Bestandteile Beispiel 2a [mg] Beispiel 2b [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 460,52 460,52
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 63,48 63,48
    Granulierung
    Povidon (Plasdone® K 29/32) 24,00 24,00
    Gereinigtes Wasser qs qs
    Tablettenmischung
    Kollidon® SR* 200,00 150,00
    Natriumstearylfumarat 12,00 12,00
    Tablettenkern 760,00 710,00
    Beschichtung
    Ethylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium) 6,00 5,50
    Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 8,50 8,00
    Dibutylphthalat 1,50 1,50
    Isopropylalkohol qs qs
    Gereinigtes Wasser qs qs
    Filmtablette 776.00 725.00
    • * Kollidon® SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon
  • Verfahren:
  • Quetiapinfumarat und mikrokristalline Cellulose wurden gemischt und mit einer wässrigen Povidon-Lösung granuliert. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen, bis der Trocknungsverlust unterhalb 2% lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und mit den extragranularen Bestandteilen Kollidon® SR und Natriumstearylfumarat gemischt. Die so erhaltene Tablettenmischung wurde zu einem Tablettenkern verpresst, der anschließend mit einer Beschichtungslösung beschichtet wurde. Die Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem Ethocel in Dibutylphthalat enthaltendem Isopropylalkohol dispergiert wurde. Zu der so erhaltenen Dispersion wurde Hypromellose gegeben. Die Dispersion wurde gerührt und so lange mit Wasser versetzt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde anschließend filtriert, um alle nicht löslichen Bestandteile aus der Beschichtungslösung zu entfernen. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 2 im Vergleich zur Seroquel® 400 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 400 mg [%] Beispiel 2a [%] Beispiel 2b [%]
    1 17 28 26
    2 30 41 37
    4 52 59 52
    6 73 82 71
    8 86 94 84
    12 101 102 92
    16 102 - -
    Beispiel 3
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 349,61
    Granulierung
    Povidon (Plasdone® K 29/32) 70,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 780,00
    Beschichtung
    Ethylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium) 8,00
    Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 5,50
    Dibutylphthalat 1,50
    Isopropylalkohol qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 795,00
  • Verfahren:
  • Quetiapinfumarat und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat wurden gemischt und mit einer wässrigen Povidon enthaltenden Granulierlösung in Kontakt gebracht. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen, und zwar bis zu einem Trocknungsverlust unterhalb 2%. Das getrocknete Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt und zu einer Tablette verpresst. Der Tablettenkern wurde mit einer Beschichtungslösung beschichtet, die wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 3 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 3 [%]
    1 18 26
    2 31 39
    4 53 57
    6 72 69
    8 88 77
    12 103 92
    16 103 -
    Beispiel 4
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 341,61
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 78,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 780,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 9,00
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 6,00
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 795,00
  • Verfahren:
  • Quetiapinfumarat und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat wurden gemischt und mit einer wässrigen Maltodextrinlösung granuliert. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung bis zu einem Trocknungsverlust von weniger als 2% getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und mit Magnesiumstearat als extragranularen Bestandteil gemischt, wobei die resultierende Tablettenmasse anschließend zu einem Tablettenkern verpresst wurde. Die Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem Celluloseacetatbutyrat in Aceton und Kollicoat® IR in Wasser gelöst wurden, wobei die wässrige Kollicoat® IR-Lösung anschließend unter Rühren zu wasserfreiem Ethanol gegeben wurde. Anschließend wurde die Celluloseacetatbutyrat-Acetonlösung langsam zu der Kollicoat® IR-Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, die wiederum filtriert wurde, um eine homogene Beschichtungslösung frei von unlöslichen Bestandteilen zu erhalten. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 4 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Tablettenkern [%] Filmtablette [%]
    1 18 49 29
    2 31 68 40
    4 53 85 55
    6 72 91 69
    8 88 102 78
    12 103 101 94
    16 103 - -
    Beispiel 5
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Kollidon® SR* 300,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 57,61
    Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (Aerosil® 200) 2,00
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 720,00
    Beschichtung
    Opadry® Yellow 12,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 732,00
    • * Kollidon® SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt. Beispiel 6
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 380,61
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 39,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 780,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 14,00
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 6,00
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 800,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 4 angegeben hergestellt, mit der Ausnahme, dass nicht eine wässrige Kollicoat® IR-Lösung zu Ethanol gegeben wurde, sondern eine wässrige Kollicoat® IR-Lösung mit wasserfreiem Ethanol versetzt wurde. Außerdem wurde die Celluloseacetatbutyrat-Acetonlösung langsam und unter Rühren zu der Kollicoat® IR-Lösung gegeben. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 5 und Beispiel 6 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 5 [%] Beispiel 6 [%]
    1 18 28 28
    2 31 38 40
    4 53 55 58
    6 72 66 68
    8 88 77 90
    12 103 93 99
    16 103 - -
    Beispiel 7
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 57,57
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 407,43
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 25,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 10,00
    Tablettenkern 500,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 8,45
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 4,55
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 513,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 7 im Vergleich zur Seroquel® 50 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 50 mg [%] Beispiel 7 [%]
    1 26 32
    2 41 46
    4 68 63
    6 87 85
    8 95 102
    12 98 103
    16 100 -
    Beispiel 8
    Bestandteile Bsp. 8a [mg] Bsp. 8b [mg] Bsp. 8c [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 230,26
    Fumarsäure 226,24
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 24,50
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 9,00
    Tablettenkern 490,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 15,60 21,00 23,40
    Aceton qs qs qs
    Kollicoat® IR 10,400 14,00 15,60
    Ethanol, wasserfrei qs qs qs
    Gereinigtes Wasser qs qs qs
    Filmtablette 516,00 525,00 529,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Quetiapinfumarat und Fumarsäure wurden gesiebt und gemischt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Maltodextrin-Lösung granuliert. Das nasse Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen bis der Trocknungsverlust unterhalb von 2% lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Anschließend wurde der Tablettenkern beschichtet, wobei die Beschichtungslösung wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel® 200 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg [%] Beispiel 8a [%] Beispiel 8b [%] Beispiel 8c [%]
    1 21 29 32 29
    2 35 42 46 44
    4 60 61 68 64
    6 82 74 83 78
    8 94 85 92 88
    12 103 94 104 105
    16 103 - - -
    Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel® 200 mg Retardtablette (Phosphatpuffer (pH 6,8))
    Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg [%] Beispiel 8a Tablettenkern [%] Beispiel 8a [%] Bsp. 8b [%] Bsp. 8c [%]
    1 3 34 7 6 6
    2 8 54 14 11 11
    4 21 83 24 18 21
    6 34 104 35 26 33
    8 49 46 31 42
    12 77 60 51 68
    16 94 80 70 86
    Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel® 200 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
    Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg [%] Beispiel 8a [%] Beispiel 8b [%] Beispiel 8c [%]
    0,1 N HCl
    1 22 27 31 26
    2 38 42 47 43
    pH 4,5
    3 45 50 55 53
    pH 6,8
    4 48 52 58 56
    6 58 57 65 61
    8 71 63 69 67
    12 90 76 82 79
    16 100 84 93 90
    Beispiel 9
    Bestandteile Bsp. 9a [mg] Bsp. 9b [mg] Bsp. 9c [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 380,61
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 39,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 15,00
    Tablettenkern 780,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 9,75 11,75 14,00
    Methylenchlorid qs qs qs
    Kollicoat® IR 5,25 5,25 6,00
    Isopropylalkohol qs qs qs
    Gereinigtes Wasser qs qs qs
    Filmtablette 795,00 797,00 800,00
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt, wobei für die Herstellung der Beschichtungslösung an Stelle von Aceton Methylenchlorid und an Stelle von Ethanol Isopropylalkohol verwendet wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 9 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 9a [%] Beispiel 9b [%] Beispiel 9c [%]
    1 18 24 25 25
    2 31 33 38 36
    4 53 49 55 56
    6 72 61 68 70
    8 88 77 80 83
    12 103 93 105 103
    16 103 - - -
    Beispiel 10
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Fumarsäure 343,61
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 37,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 14,00
    Tablettenkern 740,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 12,00
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 8,00
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 760,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 10 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette und der Retardtablette aus Beispiel 6 (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 6 [%] Beispiel 10 [%]
    1 18 28 22
    2 31 40 38
    4 53 58 52
    6 72 68 68
    8 88 90 79
    12 103 99 90
    16 103 - -
    Beispiel 11
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 345,39
    Fumarsäure 339,11
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 37,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 13,50
    Tablettenkern 735,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 23,40
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 15,60
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 760,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wir in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 11 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
    Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg [%] Beispiel 11 [%]
    0,1 N HCl
    1 20 32
    2 32 46
    pH 4,5
    3 39 56
    pH 6,8
    4 41 58
    6 48 60
    8 61 76
    12 81 92
    16 95 102
    Beispiel 12
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 57,57
    Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 307,43
    Fumarsäure 100,00
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 25,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 10,00
    Tablettenkern 500,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 8,45
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 4,55
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 513,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, wobei ein Teil des eingesetzten wasserfreien Calciumhydrogenphosphats durch Fumarsäure ersetzt wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 12 im Vergleich zur Seroquel® 50 mg Retardtablette und der Retardtablette aus Beispiel 7 (Phosphatpuffer (pH 6,8))
    Zeit [h] Seroquel XR®50 mg [%] Beispiel 7 [%] Beispiel 12 [%]
    1 8 4 23
    2 15 7 40
    4 27 12 73
    6 40 19 100
    8 55 41 -
    12 82 48 -
    16 99 - -
    Beispiel 13
    Bestandteile Menge [mg]
    Trockenmischung
    Quetiapinfumarat 460,52
    Fumarsäure 452,28
    Granulierung
    Maltodextrin (Lycatab® DSH) 49,00
    Gereinigtes Wasser qs
    Tablettenmischung
    Magnesiumstearat 18,00
    Tablettenkern 980,00
    Beschichtung
    Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 31,20
    Aceton qs
    Kollicoat® IR 20,80
    Ethanol, wasserfrei qs
    Gereinigtes Wasser qs
    Filmtablette 1032,00
    • (Wasser:Ethanol:Aceton = 17,5:17,5:65 (Volumenverhältnis))
  • Verfahren:
  • Die Tablette wurde wie in Beispiel 8 angegeben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 13 im Vergleich zur Seroquel® 400 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
    Zeit [h] Seroquel XR® 400 mg [%] Beispiel 13 [%]
    1 17 22
    2 30 37
    4 52 53
    6 73 64
    8 86 71
    12 101 90
    16 102 104
    Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 13 im Vergleich zur Seroquel® 400 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
    Zeit [h] Seroquel XR® 400 mg [%] Beispiel 13 [%]
    0,1 N HCl
    1 20 25
    2 32 40
    pH 4,5
    3 39 49
    pH 6,8
    4 41 51
    6 48 55
    8 61 61
    12 81 70
    16 95 81
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 97/45124 [0004, 0004, 0005]
    • - WO 2008/060228 [0005]
    • - WO 01/21179 [0006]
    • - WO 03/039516 [0007]
    • - WO 2004/012699 [0008]
    • - WO 2005/041935 [0009, 0009]
    • - WO 2007/086079 [0010]
    • - WO 2007/133583 [0011, 0011]
    • - WO 2008/090569 [0012]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - „Europäisches Arzneibuch 6.0”, 2.9.3 [0045]

Claims (27)

  1. Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, umfassend (a) Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und (c) mindestens ein wasserlösliches Bindemittel.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff aus organischen und anorganischen Hilfsstoffen ausgewählt ist.
  3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der organische Hilfsstoff aus organischen Polymeren ausgewählt ist.
  4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei der organische Hilfsstoff aus Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, neutralen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polyethyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat und dergleichen, kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
  5. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der anorganische Hilfsstoff aus Carbonaten, Phosphaten und Sulfaten ausgewählt ist.
  6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei der anorganische Hilfsstoff aus Calciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat, vorzugsweise aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumphosphat ausgewählt ist.
  7. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der organische Hilfsstoff aus organischen Nichtpolymeren, vorzugsweise Carbonsäuren ausgewählt ist.
  8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei der organische Hilfsstoff Fumarsäure ist.
  9. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche Bindemittel aus Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorverkleisterte Stärke, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR) und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon; z. B. Plasdone® S-630 Copovidon) ausgewählt ist.
  10. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der organische Hilfsstoff Polyvinylacetat und das wasserlösliche Bindemittel Povidon ist.
  11. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der organische Hilfsstoff Celluloseacetatbutyrat und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
  12. Formulierung nach Anspruch 6, wobei der anorganische Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
  13. Formulierung nach Anspruch 8, wobei der organische Hilfsstoff Fumarsäure und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
  14. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Massenverhältnis von dem mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff zu dem mindestens einen wasserlöslichen Bindemittel 1:1 bis 20:1, vorzugsweise 2:1 bis 15:1, bevorzugt 3:1 bis 10:1, mehr bevorzugt 3,5:1 bis 8:1 und am meisten bevorzugt 4:1 bis 6:1 ist.
  15. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form einer filmbeschichteten Retardtablette.
  16. Formulierung nach Anspruch 15, wobei der Film einen wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner umfasst.
  17. Formulierung nach Anspruch 16, wobei der Filmbildner aus organischen Polymeren ausgewählt ist.
  18. Formulierung nach Anspruch 17, wobei der Filmbildner aus Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polyethyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer (z. B. Kollicoat® EMM 30 D) und dergleichen, und kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
  19. Formulierung nach Anspruch 18, wobei der Filmbildner Celluloseacetatbutyrat ist.
  20. Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei der Film einen wasserlöslichen Porenbildner enthält.
  21. Formulierung nach Anspruch 20, wobei der wasserlösliche Porenbildner aus organischen Polymeren wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol und Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR), und organischen und anorganischen Nichtpolymeren wie Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Sorbitol, Mannose, Galactose und Alkalimetallsalzen, z. B. Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Natriumacetat und Natriumcitrat, ausgewählt ist.
  22. Formulierung nach Anspruch 21, wobei der wasserlösliche Porenbildner aus Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR) ausgewählt ist.
  23. Verwendung mindestens eines, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens eines wasserlöslichen Bindemittels zur Herstellung einer Matrixformulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Matrixformulierung ein Granulat oder eine Tablette ist.
  25. Verwendung einer Matrixformulierung nach Anspruch 23 oder 24 zur Bereitstellung eines kontinuierlich anhaltenden Freisetzungsprofils für Quetiapin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, umfassend die Schritte: i) Lösen des wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildners in einem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel, ii) Lösen des wasserlöslichen Porenbildners in einem homogenen Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem zweiten halogenfreien organischen Lösungsmittel, das von dem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel verschieden ist, iii) Mischen der Lösung aus Schritt (i) und der Lösung aus Schritt (ii), um eine homogene Beschichtungslösung zu erhalten, und iv) Aufbringen der homogenen Beschichtungslösung auf den Tablettenkern.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei der wasserunlösliche und nicht quellbare Filmbildner Celluloseacetatbutyrat und das erste halogenfreie organische Lösungsmittel Aceton ist und wobei der wasserlösliche Porenbildner aus Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR) ausgewählt und das zweite halogenfreie organische Lösungsmittel Ethanol ist.
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