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Die Erfindung bezieht sich auf druckgeformte Präparationen,
bei denen eine Zusammensetzung, welche beschichtetes Granulat
einer pharmazeutischen Komponente umfaßt, zusammengedrückt
und geformt wird, um eine Einzeldosisform zu erhalten.
Genauer gesagt, bezieht sich die Erfindung auf druckgeformte
Präparationen, bei denen die Beschichtung des beschichteten
Granulats beim Zusammendrücken und der Formgebung nur
geringfügig beschädigt wird. Die Erfindung bezieht sich auch auf
Präparationen, bei denen die Zerfallsrate und damit wiederum die
Freigaberate der pharmazeutischen Komponente frei gesteuert
oder moduliert werden kann.
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Es ist bekannt, daß man zur Erzielung von Granulat mit
verzögerter Freigabecharakteristik oder mit geschmacks- und
geruchsmaskierenden Charakteristika Granulat verwenden kann,
das mit Beschichtungen versehen ist, welche wasserunlösliche,
intestinal lösliche, säurelösliche oder wasserlösliche
Merkmale aufweisen können. Wenn man jedoch das beschichtete
Granulat zur Bildung von druckgeformten Tablettenpräparationen
verarbeitet, wird die Beschichtung des beschichteten
Granulats sehr oft durch den angewandten Druck zerstört, wodurch
die Funktion der Beschichtungen beeintächtigt ist. Da aus
diesem Grunde komplizierte und ansprucksvolle Technologien
erforderlich sind, werden beschichtete Granulatpräparationen
im allgemeinen so, wie sie sind, in den Handel gebracht oder
in Kapselform.
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Als Mittel zur Lösung derartiger Probleme ist ein Verfahren
zur Herstellung von Tabletten vorgeschlagen worden, bei dem
mikrokristalline Cellulose zusammen mit dem beschichteten
Granulat verwendet wird (JP-A-221115/1986). Falls jedoch in
der nichtbeschichteten Komponente eine große Menge an
mikrokristalliner Cellulose verwendet wird, kann die Stabilität
der aktiven Komponenten verloren gehen oder beeinträchtigt
werden oder das Herstellungsverfahren kann schwierig werden,
je nach der Form der nichtbeschichteten Komponente oder des
aktiven Drogenwirkstoffs oder der Verbindung, die zur
Herstellung des beschichteten Granulats verwendet wird.
Darüberhinaus ist bei mikrokristalliner Cellulose die
Zerfallseigenschaft hoch und es ist schwierig, die Geschwindigkeit der
Bewegung des beschichteten Granulats im Alimentärkanal zu
steuern. Ferner ist es schwierig, die Freigaberate des
Wirkstoffs aus der nichtbeschichteten Komponente zu steuern. Im
Hinblick auf die derzeitige Situation haben die Erfinder das
Druckformen von Zusammensetzungen, die beschichtetes Granulat
enhalten, untersucht. Als Ergebnis dieser Forschungen wurde
entdeckt, daß durch die Formulierung eines nichtquellenden
Polymeren in den nichtbeschichteten Komponenten druckgeformte
Präparationen erhalten werden können, welche für die
praktische Verwendung hart genug sind und bei denen dennoch die bei
dem beschichteten Granulat applizierte Beschichtung gegen
Zerstörung resistent ist. Es wurde ferner festgestellt, daß
die Zerfallquarakteristika von druckgeformten Präparationen
sowie die Freigabequarakteristika des Wirkstoffs frei
gesteuert moduliert werden können, indem man die zu formulierende
Menge der nichtquellenden Polymeren steuert und auch, indem
man Sprengmittel, Wachse und dergl. zusetzt. Die vorliegende
Erfindung beruht auf diesem Untersuchungsergebnis.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von druckgeformten
Präparationen, bei denen beschichtetes Granulat einer
pharmazeutischen Zusammensetzung gemeinsam mit nichtbeschichteten
Komponenten, die 10 Gew.% oder mehr nichtquellende Polymere
enthalten, komprimiert und geformt wird.
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Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung
der erwähnten druckgeformten Präparationen, bei denen das
beschichtete Granulat aus pharmazeutischen Zusammensetzungen
besteht, welche mit ein oder mehreren Mitgliedern der Gruppe,
bestehend aus wasserunlöslichen Polymeren, intestinal
löslichen Polymeren, Paraffinwachsen, höheren Alkoholen, höheren
Fettsäureestern und höheren Fettsäuren und deren Salzen,
beschichtet ist.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung der
erwähnten druckgeformten Präparationen, welche oben auf der
Schicht aus einem Beschichtungsmaterial eine
Schutzbeschichtung aus einem wasserlöslichen Polymeren oder einem
säurelöslichen Polymeren aufweisen.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung von
druckgeformten Präparationen, bei denen das beschichtete Granulat
aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung besteht (umfassend
Diclofenac-natrium und eine organische Säure) auf der eine,
die Freigabe verzögernde, Beschichtung aufgebracht ist.
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Andere Merkmale der Erfindung werden an Hand der folgenden
Beschreibung noch deutlicher.
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Bei der vorliegenden Erfindung kann es sich bei dem
beschichteten Granulat um eine beliebige pharmazeutische
Zusammensetzung handeln, welche mittels herkömmlicher Granuliermethoden
hergestellt wurde, insofern als das Granulat einen Wirkstoff
enthält und eine Beschichtung besitzt.
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Die als Beschichtung zu verwendende Verbindung unterliegt
keinen speziellen Beschränkungen oder Einschränkungen. Als
spezielle Beispiele seien erwähnt wasserunlösliche Polymere,
wie beispielsweise Ethylcellulose,
Aminoalkyl-Methacrylatcopolymere, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen und
dergl.; intestinal lösliche Polymere, wie beispielsweise
Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Carboxymethylethylcellulose, Styrol-Acrylsäurecopolymere,
Methacrylsäurecopolymere, Maleinsäureanhydridcopolymere, Schellack und
dergl.; Paraffinwachse, wie beispielsweise Paraffin,
microcrystallines Wachs und dergl.; höhere Alkohole, wie
beispielsweise Stearylalkohol, Cetylalkohol und dergl.; höhere
Fettsäureester, wie beispielsweise Glycerinester von
Fettsäure, hydrierte Öle, Carnaubawachs, Bienenwachs, Japan(haze)-
Wachs und dergl., höhere Fettsäuren, wie beispielsweise
Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Behensäure und dergl.
(oder die Natrium- Calcium- oder Magnesiumsalze dieser
höheren Fettsäuren), säurelösliche Polymere, wie beispielsweise
Polyvinylacetaldimethylaminoacetat,
Aminoalkylmethacrylatcopolymer E und dergl.; sowie wasserlösliche Polymere, wie
beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenglycol, Gelatine und dergl.. Diese Verbindungen können allein
oder in Kombinationen von 2 oder mehr verwendet werden.
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Ferner kann beschichtetes Granulat, das auf der
pharmazeutischen Zusammensetzung eine primären Beschichtung aufweist,
die ein oder mehrere Typen von Verbindungen, umfaßt,
ausgewählt unter wasserunlöslichen Polymeren, intestinal löslichen
Polymeren, Paraffinwachsen, höheren Alkoholen,
Fettsäureestern und höheren Festtsäuren und deren Salzen, und ferner
auf dieser Primärbeschichtung mit einer Schutzbeschichtung
versehen ist, welche aus wasserlöslichen oder säurelöslichen
Polymeren besteht, einen noch größeren Schutz gegen
Zerstörung
der Beschichtung zum Zeitpunkt der Druckformung
gewährleisten.
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Es können die gleichen Verbindungen, wie sie zuvor erwähnt
wurden, als Beschichtungsmaterial für die Primärbeschichtung
und die Schutzbeschichtung verwendet wurden.
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
Diclofenacnatrium als Wirkstoff zusammen mit einer organischen Säure,
kann, wenn sie mit einer Freigabe verzögernden Beschichtung
versehen ist und in Form von beschichtetem Granulat vorliegt,
zu einer langwirkenden Präparation verarbeitet werden, welche
eine verringerte maximale Diclofenac-Konzentration im Plasma
ergibt, weniger Nebeneffekte verursacht und dennoch eine
konstante Plasma-Diclofenac-Konzentration über einen längeren
Zeitraum aufrecht erhält.
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Hinsichtlich der organischen Säuren, die man verwenden kann,
bestehen keine besonderen Beschränkungen. Als spezielle
Beispiele seien genannt Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Adipinsäure, sowie
Mischungen beliebiger dieser Säuren. Es wird angestrebt, 2
Gew.-Teile oder mehr der organischen Säuren pro 100
Gew.-Teile Diclofenac-natrium zu formulieren.
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Als Freigabe verzögernde Beschichtung können die zuvor
erwähnten wasserunlöslichen Polymeren, intestinal löslichen
Polymeren, Paraffinwachse, höheren Alkohole, höheren
Fettsäureester, höhere Fettsäuren oder deren Salze und dergl. als
Beispiele genannt werden. Diese Verbindungen können einzeln oder
in Kombinationen von zwei oder mehr verwendet werden.
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Das beschichtete Granulat wird mit verschiedenen Methoden
hergestellt. Eine Methode umfaßt das Granulieren der
pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem herkömmlichen Verfahren und
anschließend die Applikation einer Beschichtung auf das
Granulat. Ein weiteres Verfahren umfaßt die Herstellung von
beschichtetem Granulat durch Methoden wie z.B. die
Mikroverkapselung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Die Menge des Beschichtungsmaterials unterscheidet sich je
nach dem Typ des Beschichtungsmaterials. Im allgemeinen macht
die Menge 1 bis 80 %, auf Gewichtsbasis, der pharmazeutischen
Zusammensetzung aus, wobei 3 bis 60 % am meisten erwünscht
sind.
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Die druckgeformten Präparationen der vorliegenden Erfindung
können hergestellt werden, indem man die nichtbeschichteten
Komponenten mit einem Gehalt der nichtquellenden Polymeren,
so wie sie sind, verwendet oder nachdem man derartige
Komponenten zu einem Pulver für Tablettenanwendung verarbeitet
hat unter Anwendung von trockenen oder nassen
Granuliermethoden. Derartige nichtbeschichtete Komponenten oder Pulver
werden dann mit dem Granulat des Beschichtungsmaterials
vermischt und mittels beliebiger Druckformmethoden geformt.
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Geeignete nichtquellende Polymere für den beabsichtigten
Verwendungszweck sind solche, die ein hohes Ausmaß an
Kompressibilität/Formbarkeit aufweisen sowie einen geringen Grad an
Zerfallscharakteristika. Als spezielle Beispiele können
genannt werden wasserunlösliche Polymere, wie beispielsweise
Ethylcellulose, Aminoalkylmethacrylatcopolymere,
Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen und dergl.; intestinal
lösliche Polymere, wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose,
Styrolacrylcopolymere, Methacrylsäurecopolymere,
Maleinsäureanhydridcopolymere und dergl.; säurelösliche Polymere, wie
beispielsweise Polyvinylacetaldiethylaminoacetat,
Aminoalkylmethacrylatcopolymeres E und dergl.; sowie wasserlösliche
Polymere, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
und dergl.. Diese Verbindungen können allein oder in
Kombinationen von zwei oder mehreren verwendet werden.
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Um die Zerstörung der Beschichtung des beschichteten
Granulats zu verhindern und die Zerfallscharakteristika der
Beschichtung zu steuern oder zu modulieren, muß die Menge des
nichtquellenden Polymeren, die formuliert wird, größer sein
als 10 Gew.% der Menge der nichtbeschichteten Komponenten. Es
ist möglich, den Wirkstoff in diese nichtbeschichteten
Komponenten zu formulieren. Insbesondere dann, wenn der
Drogenbestandteil Diclofenac-natrium ist, kann eine Präparation mit
einem hervorragenden Langzeiteffekt erhalten werden, falls
die Prozentmenge des nichtbeschichteten Diclofenac-natriums,
das den nichtbeschichteten Komponenten zugesetzt wird,
zwischen 10 und 50 %, insbesondere 20 bis 40 %, auf
Gewichtsbasis, bezogen auf die Gesamtmenge von Diclofenac-natrium,
beträgt.
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In die druckgeformten Präparation der vorliegenden Erfindung
können, sofern zweckmäßig, gut bekannte Substanzen, wie
beispielsweise Vehikel, Bindemittel, Sprengmittel,
Sprengverzögerungsmittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe,
Stabilisatoren und dergl. formuliert werden.
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Die druckgeformten Präparationen, die auf diese Weise
erhalten werden, können auch zu filmbeschichteten Tabletten
verarbeitet werden, zu Zucker-beschichteten Tabletten, zu
druckbeschichteten Tabletten oder zu mehrschichtigen Tabletten.
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Die druckgeformte Präparation, die auf diese Weise
erfindungsgemäß hergestellt wurde, kann dann, wenn sie mit
speziellen Charakteristika des Beschichtungsgranulat kombiniert
wird, oder auch dann, wenn sie mit speziellen Charakteristika
des Wirkstoff kombiniert wird, als Einzeldosisform genutzt
werden, welche für die praktische Verwendung hart genug ist,
ohne jedoch die Funktion der Beschichtung des beschichteten
Granulat zu beeinträchtigen. Zusätzlich kann die Freigaberate
des Wirkstoffs aus der nichtbeschichteten Komponente, sowie
die Zerfallszeit der druckgeformten Präparation kontrolliert
oder moduliert werden.
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Die Präparationen sind daher einfacher zu verabreichen und
können einen längeren Drogeneffekt verleihen als
Präparationen mit verzögerter Freigabe, bei denen das beschichtete
Granulat allein verwendet wird. Andere Merkmale der Erfindung
werden an Hand der folgenden Beschreibung von beispielhaften
Ausführungsformen noch deutlicher. Die Beispiele stellen
keine Beschränkungen der Erfindung dar.
Beispiele
Beispiel 1
1) Herstellung von nichtbeschichtetem Granulat (a):
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800 g Diclofenac-natrium werden mit 280 g Maisstärke
vermischt und pulverisiert, wobei man ein feines Pulver erhält.
Dieses feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet,
wobei man als Kern 720 g gereinigte Sucrose verwendet, die
durch Sieben durch ein 20-28 Maschen(Tyler)-Sieb erhalten
wurde. Eine Lösung von Hydroxypropylcellulose (25 g), welche
in 475 g Ethylalkohol aufgelöst wurde, wird während des
Granulierens zugegeben. Das Granulat wird dann 3 Stunden bei 55
ºC getrocknet. Dieses getrocknete Granulat wird durch ein 14
Maschen(Tyler)-Sieb gegeben, gefolgt von einem Durchgang
durch ein 28 Maschen-Sieb. Das Granulat, daß durch das 28
Maschen-Sieb nicht hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes
Granulat (a) verwendet.
2) Präparation des beschichteten Granulats (b)
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Beschichtetes Granulat (b) wird gemäß einem herkömmlichen
Sprühbeschichtungsverfahren wie folgt hergestellt: 600 g
nichtbeschichtetes Granulat (a), das in der obigen Stufe 1)
hergestellt wurde, wird in einen
Fluidtyp-Beschichtungsapparat plaziert, gefolgt von einer Sprühbeschichtung unter
Verwendung von 1263 g der Beschichtungsflüssigkeit mit der unten
angegebenen Zusammensetzung. Das Gewicht der Beschichtung
unter Bezugnahme auf das Gewicht des nichtbeschichteten
Granulats beträgt 8 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Ethylcellulose
Polyvinylpyrrolidon K-30
Talkum
Ethylalkohol
Beispiel 2
Herstellung von beschichtetem Granulat (c):
-
Beschichtetes Granulat (c) wird gemäß einem herkömmlichen
Sprühbeschichtungsverfahren wie folgt hergestellt: 600 g
nichtbeschichtetes Granulat (a), das in Beispiel 1 erhalten
wurde, wird in einen Fluidtyp-Beschichtungsapparat plaziert,
gefolgt von Sprühbeschichtung unter Verwendung von 1667 g der
Beschichtungsflüssigkeit, welche die unten angegebene
Zusammensetzung aufweist. Das Gewicht der Beschichtung unter
Bezugnahme auf das Gewicht des nichtbeschichteten Granulats
beträgt 20 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Aminoalkylmethacrylatcopolymer L
Glycerinester von Fettsäure
Talkum
Ethylalkohol
Beispiel 3
(i) Herstellung von druckgeformter Präparation (d-1):
-
500 g des nichtbeschichteten Granulats (a), hergestellt in
Stufe 1) von Beispiel 1, wird in eine kleine
Beschichtungspfanne plaziert. Die Pfanne wird bei 35 U/min rotiert, während
man heile Luft bei 90 ºC hindurchbläst. 40 g hydriertes
Rizinußöl wird eingegossen und sobald das hydrierte Öl zu
schmelzen beginnt, werden 80 g Magnesiumstearat in fünf 16
g-Portionen zugesetzt, um es an das Granulat anzuheften. Auf die
gleiche Weise werden 40 g hydriertes Rizinußöl eingegossen
und 80 g Magnesiumstearat werden in fünf 16 g-Portionen
zugegeben, um es auf dem Granulat anzuheften. Die gleiche
Operation wird wiederum wiederholt, um beschichtetes Granulat (d-
1) zu erhalten. Das Gewicht der Beschichtung, bezogen auf das
Gewicht des nichtbeschichteten Granulats, beträgt 72 %.
(ii) Herstellung von druckgeformter Präparation (d-2)
-
294,3 g des beschichteten Granulats, das in der obigen Stufe
1) hergestellt wurde, 263,7 g Ethylcellulose, 30 g
Carboxymethylcellulose-calcium, 6 g leichte wasserfreie Kieselsäure, 3
g Magnesiumstearat und 3 g Talkum werden einförmig vermischt
und anschließend komprimiert und geformt, um druckgeformte,
erfindungsgemäße Tabletten (d-2) zu erhalten. Jede Tablette
weist ein Gewicht von 300 mg auf und hat einen Druchmesser
von 9 mm.
Beispiel 4
Herstellung von druckgeformter Präparation (e):
-
246,3 g beschichtetes Granulat (b), hergestellt in Stufe 2)
von Beispiel 1, 300 g Ethylcellulose, 11,7 g Lactose, 30 g
Carboxymethylcellulose-calcium, 6 g leichte wasserfreie
Kieselsäure, 3 g Magnesiumstearat, und 3 g Talcum werden
einförmig vermischt und anschließend komprimiert und geformt. Die
druckgeformte Tablette (e) der Erfindung, die auf diese Weise
erhalten wird, wiegt 300 mg und hat einen Durchmesser von 9
mm.
Testbeispiel 1
-
Die Auflösung des Wirkstoffs aus der druckgeformten
Präparation (e), die in Beispiel 4 erhalten wurde, und aus
dem beschichteten Granulat (b), das in Stufe 2 von Beispiel 1
erhalten wurde, wird bestimmt mit einem Verfahren unter
Einsatz eines rotierenden Paddels (Japan Pharmacopeia - 11th
Edition) unter Verwendung eines pH 6,8-Puffers als
Testlösung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Es wird
festgestellt, dar bei der Auflösung des Wirkstoff aus dem
beschichteten Granulat (b) (vor Kompression und Formung) und
der erfindungsgemäßen druckgeformten Präparation (e) (nach
Druckformung) fast keine Änderung eintritt.
Tabelle 1
Zeit
Auflösung %
Beispiel
Beispiel 5
(i) Herstellung von druckgeformter Präparation (f-1):
-
70 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben,
bestehend aus 300 g Ethylcellulose, 118 g Lactose und 25 g
Maisstärke. Das Gemisch wird anschließend geknetet und das
Granulat wird mit einer herkömmlichen Methode hergestellt.
Als nächstes werden 253,55 g des resultierenden Granulats,
68,45 g beschichtetes Granulat (c) aus Beispiel 2, 20 g
Carboxymethylcellulose-calcium, 4 g leichte wasserfreie
Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g Talkum einförmig
vermischt und komprimiert und geformt. Die resultierenden
Tabletten, d.h. die druckgeformte Präparation (f-1) der
vorliegenden Erfindung, wiegen jeweils 350 mg und haben einen
Durchmesser von 9 mm.
(ii) Herstellung von druckgeformter Präparation (f-2):
-
70 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben,
bestehend aus 200 g Ethylcellulose, 218 g Lactose und 25 g
Maisstärke. Das Gemisch wird anschließend geknetet und das
Granulat wird nach einer herkömmlichen Methode hergestellt.
Als nächstes werden 253,55 g des resultierenden Granulats
einförmig vermischt mit 68,45 g des beschichteten Granulats
(c) aus Beispiel 2, 20 g Carboxymethylcellulose-calcium, 4 g
leichte wasserfreie Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g
Talkum. Das Gemisch wird anschließend komprimiert und
geformt. Die resultierenden Tabletten, d.h. die druckgeformte
Präparation (f-2) der vorliegenden Erfindung, wiegen jeweils
350 mg und haben einen Durchmesser von 9 mm.
(iii) Herstellung von durckgeformter Präparation (f-3):
-
70 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben,
bestehend aus 100 g Ethylcellulose, 318 g Lactose und 25 g
Maisstärke. Das Gemisch wird anschließend geknetet und das
Granulat wird nach einer herkömmlichen Methode hergestellt.
Als nächstes werden 253,55 g des resultierenden Granulats
einförmig vermischt mit 68,45 g des beschichteten Granulats
(c) aus Beispiel 2, 20 g Carboxymethylcellulose-calcium, 4 g
leichte wasserfreie Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g
Talkum. Das Gemisch wird anschließend komprimiert und
geformt. Die resultierenden Tabletten, d.h. die druckgeformte
Präparation (f-3) der vorliegenden Erfindung, wiegen jeweils
350 mg und haben einen Durchmesser von 9 mm.
Vergleichbeispiel 1
Herstellung von regulär druckgeformter Präparation (g):
-
70 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben,
bestehend aus 200 g Mannitol, 218 Lactose und 25 g Maisstärke.
Das Gemisch wird anschließend geknetet und Granulat wird nach
einem herkömmlichen Verfahren erzeugt. Als nächstes werden
253,55 g des resultierenden Granulats einförmig vermischt mit
68,45 g des beschichteten Granulats (c) aus Beispiel 2, 20 g
Carboxymethylcellulose-calcium, 4 g leichte wasserfreie
Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g Talkum. Das Gemisch
wird anschließend komprimiert und geformt. Die resultierenden
Tabletten haben jeweils ein Gewicht von 350 mg und einen
Durchmesser von 9 mm. Diese Tabletten werden als regulär
druckgeformte Präparation (g) bezeichnet.
Testbeispiel 2
-
Die Auflösung des Wirkstoffs aus den druckgeformten
Präparationen (f-1), (f-2), und (f-3) von Beispiel 5 und der
druckgeformten Präparation (g), die im Vergleichsbeispiel 1
erhalten wurde, wird gemessen mittels einer Methode mit
rotierendem Paddel (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) unter
Verwendung eines pH 4,5-Puffers als Testlösung. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 2 gezeigt. Im Vergleich mit der druckgeformten
Präparation (g) wird die Wirksamkeit der druckgeformten
Präparation in Ethylcellulose gemäß der vorliegenden Erfindung
deutlich. Ferner kann mit steigender Prozentmenge an
Ethylcellulose in der nichtbeschichteten Komponente die Zerstörung
der Beschichtung des beschichteten Granulats verhindert
werden.
Tabelle 2
Zeit (min)
Auflösung %
druckgeformte Präparation (g)
Beispiel 6
(i) Herstellung von druckgeformter Präparation (h-1):
-
80 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) werden einem Pulvergemisch zugesetzt, das
aus 23,3 g Diclofenac-natrium, 240 g Ethylcellulose, 153,7 g
Lactose und 25 g Maisstärke besteht. Das Gemisch wird
anschließend geknetet und Granulat wird nach einem
herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes werden 241,55 g des
erhaltenen Granulats vermischt mit 68,45 g des beschichteten
Granulats (c) von Beispiel 2, 32 g Ethylcellulose, 4 g
leichter
wasserfreier Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g
Talkum. Das Gemisch wird einförmig vermischt und anschließend
komprimiert und geformt. Jede der erhaltenen Tabletten wiegt
350 mg und hat einen Durchmesser von 9 mm. Diese Tabletten
werden als druckgeformte Präparation (h-1) der vorliegenden
Erfindung bezeichnet.
(ii) Herstellung von druckgeformter Präparation (h-2):
-
80 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) werden einem Pulvergemisch zugesetzt, das
aus 23,3 g Diclofenac-natrium, 240 g Ethylcellulose, 153,7 g
Lactose und 25 g Haisstärke besteht. Das Gemisch wird
anschließend geknetet und Granulat wird nach einem
herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes werden 241,55 g des
erhaltenen Granulats vermischt mit 68,45 g des beschichteten
Granulats (c) von Beispiel 2, 22 g Ethylcellulose, 10 g
Carboxymethylcellulose, 4 g leichter wasserfreier Kieselsäure, 2
g Magnesiumstearat und 2 g Talkum. Das Gemisch wird einförmig
vermischt und anschließend komprimiert und geformt. Jede der
erhaltenen Tabletten wiegt 350 mg und hat einen Durchmesser
von 9 mm. Diese Tabletten werden als druckgeformte
Präparation (h-2) der vorliegenden Erfindung bezeichnet.
(iii) Herstellung von druckgeformter Präparation (h-3):
-
80 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 % Gew./Gew.) werden einem Pulvergemisch zugesetzt, das
aus 23,3 g Diclofenac-natrium, 240 g Ethylcellulose, 153,7 g
Lactose und 25 g Maisstärke besteht. Das Gemisch wird
anschließend geknetet und Granulat wird nach einem
herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes werden 241,55 g des
erhaltenen Granulats vermischt mit 68,45 g des beschichteten
Granulats (c) von Beispiel 2, 8 g Ethylcellulose, 24 g
Carboxymethylcellulose, 4 g leichter wasserfreier Kieselsäure, 2
g Magnesiumstearat und 2 g Talkum. Das Gemisch wird einförmig
vermischt und anschließend komprimiert und geformt. Jede der
erhaltenen Tabletten wiegt 350 mg und hat einen Durchmesser
von 9 mm. Diese Tabletten werden als druckgeformte
Präparation (h-3) der vorliegenden Erfindung bezeichnet.
Vergleichbeispiel 2
Herstellung von regulär druckgeformter Präparation (i):
-
80 g einer Ethylalkohollösung von
Hydroxypropylcellulose (10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben, das
aus 20,6 Diclofenac-natrium, 240 g mikrokristalliner
Cellulose, 156,4 g Lactose und 25 g Maisstärke besteht. Das Gemisch
wird anschließend geknetet und Granulat wird nach einem
herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes werden 273,55
g des erhaltenen Granulats vermischt mit 68,45 g des
beschichteten Granulats (c) von Beispiel 2, 4 9 leichter wasserfreier
Kieselsäure, 2 g Magnesiumstearat und 2 g Talkum. Die
einförmige Mischung wird anschließend geformt und komprimiert. Jede
der resultierenden Tabletten wiegt 350 mg und hat einen
Durchmesser von 9 mm. Diese Tabletten werden als regulär
druckgeformte Präparation (i) bezeichnet.
Testbeispiel 3
-
Die Auflösung des Wirkstoffs aus den druckgeformten
Präparationen (h-1), (h-2) und (h-3), die in Beispiel 6 erhalten
wurden, und der druckgeformten Präparation (i), die aus
Vergleichsbeispiel 2 erhalten wurde, wird bestimmt mittels der
Methode mit rotierendem Paddel (Japan Pharmacopeia, 11th
Edition) unter Verwendung eines pH 4,5-Puffers als Testlösung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Man stellt fest,
daß die Elutionsrate der sich rasch auflösenden Portion der
erfindungsgemäßen druckgeformten Präparation kontrolliert
oder moduliert werden konnte, während es bei der regulär
druckgeformten Präparation (i) schwierig war, die Auflösung
des Wirkstoffs aus der sich rasch auflösenden Portion zu
kontrollieren oder zu modulieren.
Tabelle 3
Zeit (min)
Auflösung %
regulär druckgeformte Präparation (i)
Testbeispiel 4
-
Der Zerfallstest (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) unter
Verwendung von Wasser als Testflüssigkeit wird durchgeführt
bei den druckgeformten Präparationen (h-1), (h-2) und (h-3),
die in Beispiel 6 erhalten wurden, und bei der druckgeformten
Präparation (i), die in Vergleichbeispiel 2 erhalten wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Man stellt fest,
daß die Zerfallszeiten der druckgeformten Präparationen der
vorliegenden Erfindung gesteuert sind.
Tabelle 4
Zerfallszeit (min)
regulär druckgefomte Präparation (i)
Beispiel 7
-
800 g Theophyllin und 400 g Maisstärke werden vermischt und
pulverisiert, wobei man feines Pulver erhält. Dieses feine
Pulver wird verarbeitet unter Erzeugung von sphärischem
Granulat. Dabei wird als Kern 600 g gereinigte Sucrose
verwendet, welche erhalten wurde durch Sieben durch 28 bis
35-Maschen(Tyler) unter Zugießen einer Lösung von
Hydroxypropylcellulose (25 g) in 475 g Ethylalkohol. Das Granulat wird 3
Stunden bei 55 ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat, das
durch ein 16-Maschen(Tyler), jedoch nicht durch ein
32-Maschen(Tyler)-Sieb hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes
Granulat (j) bezeichnet. Beschichtetes Granulat (k) wird mit
einer herkömmlichen Sprühbeschichtungsmethode wie folgt
hergestellt: 600 g des nichtbeschichteten Granulats (j) wird in
einen Beschichtungsapparat vom Fluid-Typ plaziert, gefolgt
von Sprühbeschichtung unter Verwendung von 1263 g einer
Beschichtungsflüssigkeit mit der unten angegebenen
Zusammensetzung. Das Gewicht dieser Beschichtung, bezogen auf das
Gewicht des nichtbeschichteten Granulats, beträgt 8 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Ethylcellulose
Polyvinylpyrrolidon K-30
Talkum
Ethylalkohol
-
246,3 g beschichtetes Granulat (k), 300 g Ethylcellulose,
41,7 g Lactose, 6 g leichte wasserfreie Kieselsäure, 3 g
Magnesiumstearat und 3 g Talkum werden einförmig vermischt.
Anschließend wird komprimiert und geformt. Jede Tablette wiegt
300 mg und hat einen Durchmesser von 9 mm. Diese Tabletten
werden als druckgeformte Päparation (l) bezeichnet.
Beispiel 8
-
800 g Indomethacin und 400 g Maisstärke werden vermischt und
pulverisiert, wobei man feines Pulver erhält. Dieses feine
Pulver wird verarbeitet unter Erzeugung von sphärischem
Granulat.
Dabei wird als Kern 600 g gereinigte Sucrose
verwendet, welche erhalten wurde durch Sieben durch 28 bis
35-Maschen(Tyler) unter Zugießen einer Lösung von
Hydroxypropylcellulose (25 g) in 475 g Ethylalkohol. Das Granulat wird 3
Stunden bei 55 ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat, das
durch ein 16-Maschen(Tyler), jedoch nicht durch ein
32-Maschen(Tyler)-Sieb hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes
Granulat (m) bezeichnet. Beschichtetes Granulat (n) wird mit
einer herkömmlichen Sprühbeschichtungsmethode wie folgt
hergestellt: 600 g des nichtbeschichteten Granulats (m) wird in
einen Beschichtungsapparat vom Fluid-Typ plaziert, gefolgt
von Sprühbeschichtung unter Verwendung von 1263 g einer
Beschichtungsflüssigkeit mit der unten angegebenen
Zusammensetzung. Das Gewicht dieser Beschichtung, bezogen auf das
Gewicht des nichtbeschichteten Granulats, beträgt 8 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Ethylcellulose
Polyvinylpyrrolidon K-30
Talkum
Ethylakohol
-
246,3 g beschichtetes Granulat (n), 50 g Indomethacin, 250 g
Ethylcellulose, 41,7 g Lactose, 6 g leichte wasserfreie
Kieselsäure, 3 g Magnesiumstearat und 3 g Talkum werden
einförmig vermischt und anschließend komprimiert und geformt. Jede
der resultierenden Tabletten wiegt 300 mg und hat einen
Durchmesser von 9 mm . Diese Tabletten werden als druckgeformte
Präparation (o) der Erfindung bezeichnet.
Beispiel 9
1) Herstellung von nichtbeschichtetem Granulat (p):
-
525 g Diclofenac-natrium und 285 g Maisstärke werden
vermischt
und pulverisiert, wobei man ein feines Pulver erhält.
Dieses feine Pulver wird zu sphärischem Granulat verarbeitet.
Dazu werden als Kern 420 g gereinigte Sucrose verwendet,
welche erhalten wurde durch Sieben durch 24 bis
28-Maschen(Tyler). Beim Granulieren wird eine Flüssigkeit eingegossen,
bestehend aus 25,2 g Hydroxypropylcellulose, aufgelöst in 478,8
g Ethylalkohol. Das Granulat wird 3 Stunden bei 55 ºC
getrokknet. Der Anteil des trockenen Granulats, der durch
14-Maschen(Tyler), jedoch nicht durch 32-Maschen(Tyler)
hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes Granulat (p) bezeichnet.
2) Herstellung von primärbeschichtetem Granulat (q):
-
Primärbeschichtetes Granulat wird hergestellt, indem man 100
g nichtbeschichtetes Granulat (p) in einen
Beschichtungsapparat vom Fluid-Typ plaziert, gefolgt von einer
Sprühbeschichtung unter Verwendung von 3472 g des Beschichtungsfluids mit
einer Zusammensetzung, wie sie unten angegeben ist, wobei
eine herkömmliche Methode angewandt wird. Das Gewicht dieser
Beschichtung, bezogen auf das Gewicht des nichtbeschichteten
Granulats, beträgt 25 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Dimethylmethycrylatcopolymer- S
Glycerinester von Fettsäure
Talkum
Ethylalkohol
3) Herstellung von Granulat (r) mit einer Schutzbeschichtung
-
Granulat (r) mit einer Schutzbeschichtung wird
hergestellt unter Anwendung eines herkömmlichen
Sprühbeschichtungsverfahren auf folgende Weise: 600 g primärbeschichtetes
Granulat (q) wird in einen Beschichtungsapparat vom Fluidtyp
plaziert und anschließend erfolgt eine Sprühbeschichtung
unter Verwendung von 1667 g der Beschichtungsflüssigkeit mit
einer Zusammensetzung, wie sie unten angegeben ist. Das
Gewicht dieser Beschichtung, bezogen auf das Gewicht der
Primärbeschichtung (q), beträgt 20 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Hydroxypropylmethylcellulose
Macrogol 6000
Talkum
Ethylalkohol
gereinigtes Wasser
4) Herstellung von druckgeformter Präparation (s):
-
512 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypopylcellulose
(10 % Gew./Gew.) wird zu einem Pulvergemisch gegeben,
bestehend aus 45 g Diclofenac-natrium, 694,8 g Ethylcellulose,
90 g Lactose, 42,4 g Maisstärke, 79,6 g Croscarmellosenatrium
Typ A, und 118,8 g niedrigsubstituierte
Hydroxypropylcellulose. Dieses Gemisch wird anschließend geknetet und Granulat
wird nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als
nächstes werden 560,9 g des erhaltenen Granulats mit 188,28 g
des Granulats (r), das eine Schutzbeschichtung besitzt,
vermischt, sowie mit 34,82 g mikrokristalliner Cellulose, 8 g
leichter wasserfreier Kieselsäure, 4 g Magnesiumstearat und 4
g Talkum. Das Gemisch wird einförmig vermischt und
komprimiert und geformt. Die resultierenden Tabletten wiegen
jeweils 200 mg und haben einen Durchmesser von 8 mm. Diese
Tabletten werden als druckgeformte Präparation (s) der
vorliegenden Erfindung bezeichnet.
Testbeispiel 5
-
Die Auflösung des Wirkstoffs aus der in Beispiel 9
erhaltenen,
erfindungsgemäßen druckgeformten Präparation (s) und aus
dem feinen Pulver für die Tablettenherstellung vor der
Kompressionsformung wird gemessen mit der Methode mit
rotierendem Paddel (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) und zwar unter
Verwendung eines pH 4,5-Puffers als Testlösung. Die
Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengestellt. Man stellt fest,
das sich keine Änderung bei der Auflösung des Wirkstoffs aus
der druckgeformten Präparation der Erfindung vor oder nach
der Druckformung ergibt.
Tabelle 5
Zeit (min)
Auflösung %
feines Pulver für Tablettengebrauch für (s)
Beispiel 10
1) Herstellung von nichtbeschichtetem Granulat (t):
-
525 g Diclofenac-natrium, 130 g Fumarsäure, 55 g Talkum und
10 g Maisstärke werden vermischt und pulverisiert, wobei man
ein feines Pulver erhält. Dieses feine Pulver wird zu
sphärischem Granulat verarbeitet. Dazu werden als Kern 480 g
gereinigte Sucrose verwendet, welche erhalten wurde durch Sieben
durch 24 bis 28-Maschen(Tyler). Beim Granulieren wird eine
Flüssigkeit eingegossen, bestehend aus 27 g
Hydroxypropylcellulose, aufgelöst in 513 g Ethylalkohol. Das Granulat wird 3
Stunden bei 55 ºC getrocknet Der Anteil des trockenen
Granulats, der durch 14-Maschen(Tyler), jedoch nicht durch
32-Maschen(Tyler) hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes
Granulat (t) bezeichnet.
2) Herstellung von beschichtetem Granulat (u):
-
Beschichtetes Granulat (u) wird gemäß einem herkömmlichen
Sprühbeschichtungsverfahren wie folgt hergestellt: 600 g
nichtbeschichtetes Granulat (t) wird in einen
Beschichtungsapparat vom Fluid-Typ plaziert, gefolgt von einer
Sprühbeschichtung unter Verwendung von 2083 g des
Beschichtungsfluids mit einer Zusammensetzung, wie sie unten angegeben
ist. Das Gewicht dieser Beschichtung, bezogen auf das Gewicht
des nichtbeschichteten Granulats, beträgt 25 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Aminoalkylmethycrylatcopolymer-S
Glycerinester von Fettsäure
Talkum
Ethylalkohol
3) Herstellung von druckgeformter Präparation (v):
-
240 g einer wässrigen Lösung von 10 %
Hydroxypropylmethylcellulose wird zu einem Pulvergemisch gegeben, bestehend
aus 45 g Diclofenac-natrium, 500 g Ethylcellulose, 119 g
Laktose, 40 g Maisstärke und 24 g Croscarmellosenatrium Typ A.
Dieses Gemisch wird anschließend geknetet und Granulat wird
nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes
werden 188 g des erhaltenen Granulats mit 76,7 g des
beschichteten Granulats (u) vermischt, sowie mit 29,3 g
Ethylcellulose, 3 g leichter wasserfreier Kieselsäure, 1,5 g
Magnesiumstearat und 1,5 g Talkum. Das Gemisch wird einförmig
vermischt und dann komprimiert und geformt. Die resultierenden
Tabletten wiegen jeweils 300 mg und haben einen Durchmesser
von 9 mm. Diese Tabletten werden als druckgeformte
Präparation (v) der vorliegenden Erfindung bezeichnet.
Beispiel 11
1) Herstellung von nichtbeschichtetem Granulat (w):
-
525 g Diclofenacnatrium, 55 g Talkum und 140 g Maisstärke
werden vermischt und pulverisiert, wobei man ein feines
Pulver erhält. Dieses feine Pulver wird zu sphärischem Granulat
verarbeitet. Dazu werden als Kern 480 g gereinigte Sucrose
verwendet, welche erhalten wurde durch Sieben durch 24 bis 28
Maschen(Tyler). Beim Granulieren wird eine Flüssigkeit
eingegossen, bestehend aus 27 g Hydroxypropylcellulose, aufgelöst
in 513 g Ethylalkohol. Das Granulat wird 3 Stunden bei 55 ºC
getrocknet. Der Anteil des trockenen Granulats, der durch 14-
Maschen(Tyler), jedoch nicht durch 32-Maschen(Tyler)
hindurchgeht, wird als nichtbeschichtetes Granulat (w)
bezeichnet.
2) Herstellung von beschichtetem Granulat (x):
-
Beschichtetes Granulat (x) wird gemäß einem herkömmlichen
Sprühbeschichtungsverfahren wie folgt hergestellt: 600 g
nichtbeschichtetes Granulat (w) wird in einen
Beschichtungsapparat vom Fluid-Typ plaziert, gefolgt von einer
Sprühbeschichtung unter Verwendung von 2083 g des
Beschichtungsfluids mit einer Zusammensetzung, wie sie unten angegeben
ist. Das Gewicht dieser Beschichtung, bezogen auf das Gewicht
des nichtbeschichteten Granulats, beträgt 25 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Aminoalkylmethycrylatcopolymer-S
Glycerinester von Fettsäure
Talkum
Ethylalkohol
3) Herstellung von druckgeformter Präparation (y):
-
240 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
wird zu einem Pulvergemisch gegeben, bestehend aus 45 g
Diclofenac-natrium, 500 g Ethylcellulose, 119 g Lactose, 40 g
Maisstärke und 24 g Croscarmellosenatrium Typ A. Dieses
Gemisch wird anschließend geknetet und Granulat wird nach einem
herkömmlichen Verfahren hergestellt. Als nächstes werden 376
g des erhaltenen Granulats mit 153,4 g des beschichteten
Granulats (x) vermischt, sowie mit 58,6 g Ethylcellulose, 6 g
leichter wasserfreier Kieselsäure, 3 g Magnesiumstearat und 3
g Talkum. Das Gemisch wird einförmig vermischt und dann
komprimiert und geformt. Die resultierenden Tabletten wiegen je
weils 300 mg und haben einen Durchmesser von 9 mm. Diese
Tabletten werden als druckgeformte Präparation (y) der
vorliegenden Erfindung bezeichnet.
Testbeispiel 6
-
Die Auflösung des Wirkstoffs aus den druckgeformten
Präparationen (v), erhalten in Beispiel 10, und (y), erhalten in
Beispiel 11, sowie aus den jeweiligen feinen Pulvern für die
Tablettenherstellung vor der Kompressionsformung werden gemessen
mit der Methode mit rotierendem Paddel (Japan Pharmacopeia,
11th Edition), und zwar unter Verwendung eines pH 4,5-Puffers
als Testlösung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7
zusammengestellt. Man stellt fest, das sich keine Änderung bei der
Auflösung des Wirkstoffs aus der druckgeformten Präparation
der Erfindung vor oder nach der Druckformung ergibt. Ferner
wird festgestellt, daß aus der druckgeformten Präparation
(v), welche organische Säuren enthält, der Wirkstoff
langsamer freigelassen wird als bei der druckgeformten Präparation
(y), welche keine organischen Säuren enthält.
Tabelle 7
Auflösung (%)
Zeit (min)
(v) als feines Pulver
(y) als feines Pulver
Beispiel 12
1) Herstellung von doppelschichtigem Granulat (z):
-
Doppelschichtiges Granulat (z) wird gemäß einer herkömmlichen
Sprühbeschichtungsmethode wie folgt hergestellt: 600 g
beschichtetes Granulat (u) aus 2) von Beispiel 10 wird in einen
Beschichtungsapparat vom Fluidtyp plaziert, gefolgt von einer
Sprühbeschichtung unter Verwendung von 1667 g der
Beschichtungsflüssigkeit mit einer Zusammensetzung, wie sie unten
angegeben ist. Das Gewicht der Beschichtung, bezogen auf das
Gewicht des beschichteten Granulats (u), beträgt 20 %.
Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit
Hydroxypopylmethylcellulose
Macrogol 6000
Talcum
Ethylalkohol
gereinigtes Wasser
2) Herstellung von druckgeformter Präparation (A):
-
240 g einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose
(10 Gew./Gew.) werden zu einem Pulvergemisch gegeben, das aus
45 g Diclofenac-natrium, 500 g Ethylcellulose, 119 g Lactose,
40 g Maisstärke und 24 g von A-Typ Croscarmellosenatrium Typ
A besteht. Das Gemisch wird geknetet und anschließend wird
gemäß einer herkömmlichen Methode Granulat erzeugt. Als
nächstes werden 376 g des erhaltenen Granulats mit 184,1 g des
doppelschichtig beschichteten Granulats (z) vermischt, sowie
mit 27,9 g mikrokristalliner Cellulose, 6 g leichter
wasserfreier Kieselsäure, 3 g Magnesiumstearat und 3 g Talkum. Nach
dem einförmigen Vermischen der Mischung wird komprimiert und
geformt. Das Gewicht der Tabletten beträgt 300 mg und der
Durchmesser 9 mm. Diese Tabletten werden als druckgeformte
Präparation (A) der vorliegenden Erfindung bezeichnet.
-
Es dürfte klar sein, daß im Licht der obigen Beschreibung
zahlreiche Modifikationen und Variationen der Erfindung
möglich sind, die alle von den nachfolgenden Patentansprüchen
umfaßt werden.