DE69816951T2

DE69816951T2 - Zubereitung enthaltend Cefaclor oder Cephalexin mit modifizierter Freisetzungsmatrix

Info

Publication number: DE69816951T2
Application number: DE69816951T
Authority: DE
Inventors: Jagdish Arora; Girish Pitampura Jain; Himadri Sen
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-03-30
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2018-03-31
Also published as: ES2203885T3; DK0923934T3; AU5290698A; NZ329679A; PT923934E; DE69816951D1; EP0923934B1; EP0923934A1; AU741361B2; US5948440A; ATE246505T1

Description

Erfindungsgebiet
Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung von Tabletten mit modifizierter Freisetzung umfassend Cefaclor oder Cephalexin, oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester als aktiver Bestandteil, sowie eine Mischung von hydrophilen Polymeren verschiedener Viskositätsgrade ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylzellulose und mindestens einer Hydroxypropylzellulose. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung auch ein oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Streckmittel enthalten, wobei die Mengen der hydrophilen Polymere und der wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbaren Streckmittel so sind, dass der therapeutisch wirksame Stoff mit einer für die 2×-tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an Menschen geeigneten Geschwindigkeit freigesetzt wird. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem schnell löslichen wasserlöslichen Polymerfilmüberzug beschichtet werden.
Hintergrund der Erfindung
Die Verwendung von hydrophilen Polymeren um nachhaltig oder modifiziert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen zu produzieren ist im Stand der Technik bekannt. Für feste Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung umfassend einen Wirkstoff der in hydrophilen Polymeren gleichförmig verteilt ist, wird die Freisetzung des Wirkstoffs in erster Linie durch Diffusion des Wirkstoffs oder durch Oberflächenerosion der hydrophilen Polymere in das umgebende Medium oder mittels einer Kombination der beiden Verfahren kontrolliert. Die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit kommt der Therapie zugute in dem konstante Blutspiegel des aktiven Bestandteils erzeugt werden und weil die Verabreichungsfrequenz verringert wird, wodurch die Befolgung des Dosisplans durch den Patienten verbessert wird. Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung aus modifiziert freisetzenden Tabletten von Cefaclor oder Cephalexin zur Verfügung, die zur 2× täglichen Verabreichung an Menschen geeignet ist.
Im Stand der Technik sind verschiedene kontrolliert Wirkstoff-freisetzende Systeme bekannt, die für die Abgabe von Cefaclor oder Cephalexin angepasst sind.
Das US-Patent Nr. 4,968,508 offenbart eine nachhaltig freisetzende Matrixtablette umfassend von etwa 0,1 Gew.-% bis 90 Gew.-% Cefaclor von etwa 5 Gew.-% bis 29 Gew.-% eines hydrophilen Polymers und von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% eines Acrylpolymers, das im pH-Bereich von etwa 5,0 bis 7,4 löslich ist, unter der Voraussetzung, dass das Gesamtgewicht der Polymere weniger als 30 Gew.-% der Formulierung umfasst. Obwohl eine spezifische Cefaclorformulierung beschrieben wird, schlägt die Beschreibung des Patents vor, dass die Formulierung für jeden Wirkstoff geeignet ist, und insbesondere geeignet für Cephalexin und Cefaclor.
Das US-Patent Nr. 4,919,938 offenbart eine nachhaltig freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung in Tablettenform bestehend im Wesentlichen aus einer Kernmatrix enthaltend 20% bis 60 Gew.-% eines Hydroxypropylmethylzellulosegeliermittels, 0,41% bis 20 Gew.-% von (+)-trans-1a,2,3,4a,5,5-Hexahydro-9-hydroxy-4-(1-propyl)-4H-napht[1,2-b]-1,4-oxazinhydrochlorid, 2,08 bis 12,5 Gew.-% eines Puffers und geeignete pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Eine Beschichtung aus einem langsam löslichen wasserpermeablen Ethylzellulosepolymer umgibt die Kernmatrix.
Das US-Patent Nr. 4,983,398 offenbart eine therapeutisch wirksame Zusammensetzung umfassend eine Mischung eines therapeutisch aktiven Medikaments und eines Trägerbasismaterials, wobei das Trägerbasismaterial im Wesentlichen aus einem oder mehreren wasserlöslichen, nichtionischen Zelluloseethern besteht, wobei mindestens einer der Zelluloseether eine Hydroxypropylmethylzellulose ist, die ein Zahlenmittelmolekulargewicht von mindestens 50.000 aufweist, sowie ein Alkalimetallcarboxylat. Die Trägerbasis umfasst weniger als 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Das US-Patent Nr. 4,369,172 offenbart ein Trägerbasismaterial kombiniert mit einem therapeutisch wirksamen Medikament, geformt und komprimiert zu einer festen Einheitsdosisform mit einem regelmäßigen und verlängerten Freisetzungsmuster nach Verabreichung. Das Trägerbasismaterial ist Hydroxypropylmethylzellulose, oder eine Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 30 Gew.-% einer Mischung von Ethylzellulose und/oder bis zu 30 Gew.-% der Mischung von Natriumcarboxymethylzellulose, und wobei die Hydroxypropylmethylzellulose einen Hydroxypropylgehalt von 9–12 Gew.-% und ein Zahlenmittelmolekulargewicht von weniger als 50.000 aufweist.
Das US-Patent Nr. 4,713,247 offenbart eine langwirkende Formulierung von Cefaclor die eine Mischung einer nicht-enterisch beschichteten Komponente von Cefaclor als eine schnellfreisetzende Komponente und eine enterisch beschichtete Komponente von Cefaclor als langsamfreisetzende Komponente in einem Verhältnis von 4 : 6 basierend auf der Cefaclorpotenz umfasst. Die schnellfreisetzende Komponente enthält mindestens ein Additiv ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Sucrose, D-Mannitol, Getreidestärke, Weizenstärke und gering substituierter Hydroxypropylzellulose in einer Menge von bis zu 75 Gew.-% basierend auf der gesamten schnellfreisetzenden Komponente. Die langsamfreisetzende Komponente enthält mindestens ein Additiv ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Sucrose, D-Mannitol, Getreidestärke, Weizenstärke und gering substituierter Hydroxypropylzellulose in einer Menge von bis zu 75 Gew.-% basierend auf der gesamten langsam freisetzenden Komponente, und sie ist mit einem enterischen Beschichtungsfilm überzogen, der im pH-Bereich von 5,0 bis 7,0 löslich ist.
Das US-Patent Nr. 4,250,166 offenbart ein langwirkendes Cephalexinpräparat welches normales (d. h. gleichmäßig, schnellfreisetzendes) Cephalexin umfasst, das sich im Magen schnell auflöst, sowie beschichtetes partikuläres Cephalexin, das sich im Magen nicht auflöst sich aber rasch im oberen Darmtrakt löst. Der beschichtete Anteil ist mit einem Copolymer aus Methylmethacrylat und Methacrylsäure beschichtet, und löst sich bei einem pH von 5.5 bis 6.5. Das Potenzverhältnis von normalem Cephalexin zu dem beschichteten Anteil liegt zwischen 40 : 60 und 25 : 75.
Das US-Patent Nr. 4,557,925 offenbart eine kontrolliert freisetzende pharmazeutische Tablette umfassend einen Wirkstoff und eine darauf aufgebrachte Beschichtung. Die Beschichtung umfasst ein filmbildendes Polymer das in Wasser und gastrointestinalen Flüssigkeiten unlöslich ist und im Wesentlichen aus einem Terpolymer von Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und Polyvinylalkohol besteht, sowie ein wasserlösliches porenbildendes Material, das in der Terpolymerbeschichtung zufällig verteilt ist. Die porenbildende Substanz liegt in einer Menge von 1 Teil bis 35 Teile für jeweils 1 bis 10 Teile Terpolymer vor.
Das US-Patent Nr. 4,726,951 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit selektiv einstellbarer programmierter Freisetzung und kontrollierter Absorption, umfassend miniaturisierte Granulate, erhalten durch hohe bis sehr hohe Kompression. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst miniaturisierte Granulate (a) enthaltend pH-Steuerungsmittel, (b) beschichtet mit Hilfsstoffen welche die langsame Penetration von Verdauungsflüssigkeiten bestimmen und/oder (c) beschichtet mit einer sehr dünnen Schicht von Flüssigkeiten oder einer Mischung derartiger Granulate, mit dem relativen Anteil von (a), (b) und (c) so eingestellt, dass sich die erwünschte Freisetzung des Wirkstoffes ergibt. Cephalexin ist einer der offenbarten aktiven Bestandteile.
Das US-Patent Nr. 5,051,262 offenbart ein pharmazeutisches Präparat mit programmierter Freisetzung mit verzögerter Wirkung von einem oder mehreren Medikamenteneinheiten geeignet für die orale Verabreichung, wobei jede Einheit einen inerten Kern umfasst, der von mindestens einer inneren Schicht und einer oder mehrerer inerter äußerer Beschichtungen umgeben ist. Mindestens eine der inneren Schichten umfasst ein aktives Medikament, das eine Löslichkeit hat die mit dem pH variiert und entweder basisch oder sauer ist, sowie mindestens einen pH-Regler. Der pH-Regler ist eine organische Säure oder ein organisches Säuresalz wenn das Medikament basisch ist, oder einer anorganische Base oder ein basisches Salz wenn das Medikament sauer ist. Der pH-Regler liegt in einer Menge vor die ausreicht um sicher zu stellen, dass die Geschwindigkeit der Auflösung des Medikaments im Wesentlichen unabhängig vom pH der Umgebung ist, in welchem die Auflösung erfolgt. Cephalexin ist als eines der möglichen Medikamente beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung aus modifiziert freisetzenden Tabletten umfassend Cefaclor oder Cephalexin, oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester, als wirksamen Bestandteil umfasst, sowie eine Mischung von hydrophilen Polymeren verschiedener Viskositätsgrade ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylzellulose und mindestens einer Hydroxypropylzellulose wie in Anspruch 1 definiert; und, gegebenenfalls ein oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Streckmittel, wobei die Mengen der hydrophilen Polymere und wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbaren Streckmittel so sind, dass der therapeutisch wirksame aktive Bestandteil mit einer Geschwindigkeit freigesetzt wird, die für die 2× tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Menschen geeignet ist. Die Tabletten können mit einem schnellauflösenden wasserlöslichen Filmüberzug beschichtet sein.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein Diagramm welches die Freisetzung von Cefaclor in den Blutstrom bei einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und einer Bezugsformulierung gegen die Zeit zeigt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Zusammensetzung dieser Erfindung ist in Form einer Matrixtablette umfassend den wirksamen Bestandteil, hydrophile Polymere, wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Streckmittel und pharmazeutisch akzeptable Tablettenhilfsstoffe. Die Tablette kann gegebenenfalls mit einer schnelllöslichen wasserlöslichen Polymerfilmbeschichtung überzogen sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung Cefaclor oder Cephalexin, oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester als aktiven Bestandteil. Das Cefaclor oder Cephalexin oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester sind in einer Menge von etwa 60 Gew.-% bis 85 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden.
Ferner können das Cefaclor oder Cephalexin oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester in einer Menge von 175 mg bis 1.000 mg pro Tablette vorliegen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung eine Mischung hydrophiler Polymere verschiedener Viskositätsgrade ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxypropylzellulose. Für die Zwecke dieser Patentanmeldung werden hydrophile Polymere charakterisiert durch ihre Viskositäten in einer 2 Gew.-%igen wässrigen Lösung als niedrigviskos (weniger als etwa 1.000 cPs) mittelviskos (1.000 cPs bis etwa 10.000 cPs) und hochviskos (größer als etwa 10.000 cPs).
Hydroxypropylmethylzellulosepolymere die hydrophiler Natur sind und die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können haben verschiedene Viskositätsgrade, wie etwa die unter dem Handelsnamen Methocel^TM von Dow Chemical Co. erhältlichen. Beispiele von Hydroxypropylmethylzellulosepolymeren mit niedrigem Viskositätsgrad umfassen die unter den Handelsnamen Methocel E5, Methocel E-15 LV, Methocel E50 LV, Methocel K100 LV und Methocel F50 LV erhältlichen, deren 2 Gew.-%ige wässrige Lösungen Viskositäten von 5 cPs, 15 cPs, 50 cPs, 100 cPs bzw. 50 cPs aufweisen. Beispiele von Hydroxypropylmethylzellulosepolymeren mit mittlerer Viskosität umfassend die unter dem Handelsnamen Methocel E4M und Methocel K4M erhältlichen, die beide in 2 Gew.-%iger wässriger Lösung eine Viskosität von 4.000 cPs aufweisen. Beispiele von Hydroxypropylmethylzellulosepolymeren mit hoher Viskosität umfassen die unter dem Handelsnamen Methocel K15M und Methocel K100M erhältlichen, deren 2-Gew.-%ige Lösungen Viskositäten von 15.000 cPs bzw. 100.000 cPs aufweisen. Die Hydroxypropylmethylzellulosepolymere können in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einer Menge von 0,1% bis 20 Gew.-% vorliegen.
Die Hydroxypropylzellulosepolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet können umfassen beispielsweise die unter den Handelsnamen Klucel^TM und HPC^TM erhältlichen Polymere, die von Aqualon und Nippon Soda Co. vertrieben werden. Hydroxypropylzellulosepolymere die unter den Handelsnamen Klucel EF, Klucel LF, Klucel JF und Klucel GF erhältlich sind, haben in 2 Gew.-%igen wässrigen Lösungen Viskositäten von weniger als 1.000 cPs und sind Beispiele niedrigviskoser hydrophiler Polymere. Hydroxypropylzellulosepolymere erhältlich unter dem Handelsnamen Klucel ME dessen 2 Gew.-%ige wässrige Lösung eine Viskosität im Bereich von 4.000 bis 6.500 cPs aufweist ist ein mittelviskoses hydrophiles Polymer. Hydroxypropylzellulosepolymere erhältlich unter den Handelsnamen HPC-SL, HPC-L und HPC-M deren 2 Gew.-%ige wässrige Lösungen Viskositäten von 3–6 cPs, 6–10 cPs sowie 150–400 cPs aufweisen sind Beispiele niedrigviskoser hydrophiler Polymere, wohingegen HPC-H eine Viskosität von 1.000–4.000 cPs aufweist und ein Beispiel für ein mittelviskoses hydrophiles Polymer ist. Die Hydroxypropylzellulosepolymere mit niedrigem Viskositätsgrad liegen in einer Menge von etwa 2% bis etwa 15 Gew.-% vor.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung umfasst von etwa 60 Gew.-% bis 85 Gew.-% Cefaclor oder Cephalexin oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester und etwa 5% bis 30 Gew.-% hydrophile Polymere umfassend eine Mischung aus einer mittel und/oder hochviskosen Hydroxypropylmethylzellulose in einer Menge von etwa 0,5% bis 5 Gew.-%, einer niedrigviskosen Hydroxypropylmethylzellulose in einer Menge von etwa 4% bis 12 Gew.-% und niedrigviskose Hydroxypropylmethylzellulose in einer Menge von etwa 2% bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung ein oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Streckmittel enthalten. Vorzugsweise liegen die wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbaren Streckmittel in einer Menge von etwa 1% bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor. Beispiele von wasserlöslichen Streckmitteln die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können umfassen ohne darauf beschränkt zu sein Lactose, Kalziumsulfat, Mannitol, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Sucrose und dergleichen.
Wasserdispergierbare Streckmittel beziehen sich auf wasserunlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die sich in Wasser leicht dispergieren. Beispiele von wasserdispergierbaren Streckmitteln, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen ohne darauf beschränkt zu sein Zellulose-basierte Streckmittel wie etwa mikrokristalline Zellulose und gepulverte Zellulose; verschiedene Stärken wie etwa Getreidestärke und vorgelatinisierte Stärke; Tone oder Tonmineralien wie etwa Kaolin, Bentonit, Attapulgit und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche Streckmittel Lactose in Mengen von etwa 1% bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2 bis 8 Gew.-%. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das wasserdispergierbare Streckmittel mikrokristalline Zellulose in einer Menge von etwa 1% bis 15 Gew.-% und besonders bevorzugt von etwa 1% bis etwa 7 Gew.-% vorhanden.
Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen sind Magnesiumstearat/Stearinsäure von pharmazeutischem Grad als Gleitmittel vorhanden, Talkum als Antihaftmittel, und Siliziumdioxid (Aerosil-200) als Gleitmittel in der Matrixformulierung vorhanden. Vorzugsweise liegen Magnesiumstearat/Stearinsäure, Talkum und Siliziumdioxid in Mengen im Bereich von 0,2% bis 5 Gew.-% entweder allein oder in Kombination miteinander vor.
Gemäß einem Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden Cefaclor oder Cephalexin oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester, die hydrophilen Polymere verschiedener Viskositätsgrade bestehend aus mindestens einer Hydroxpropylmethylzellulose und mindestens einer Hydroxypropylzellulose; sowie gegebenenfalls ein oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Streckmittel entweder zusammen mit den Gleitmitteln vermischt und die Mischung wird direkt zu Tabletten verpresst oder sie werden granuliert durch Kompaktierung gefolgt von Sieben und die so erhaltenen Granulate werden zu Tabletten verpresst.
Vorzugsweise wird ein Octablender^TM-Apparat verwendet zum Mischen des Cefaclor/Cephalexins und der hydrophilen Polymere, mit einer optimalen Mischzeit zwischen 10 und 20 Minuten, und das vermischte Pulver wird auf einem Walzenkompaktor kompaktiert und vermahlen unter Verwendung einer Cadmill, Multimill oder einem oszillierenden Granulator, um Granulat zu erhalten, dessen Feinanteile zu einer Fraktion beitragen mit einer Größe von weniger als 250 Microns. Die Feinanteile, die in den Granulaten vorliegen in welchen der Wirkstoff Cefaclor/Cephalexin in fein verteiltem Zustand vorhanden ist, haben einen beträchtlichen Einfluss auf das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs. Die Endmischung fertig zur Kompression kann 20 bis 45 Gew.-%, vorzugsweise etwa 20% bis 35 Gew.-% der Feinanteile enthalten. Der Vorteil des oben genannten Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, dass es frei von jedweden Nachteilen ist, die mit Granulierung mittels wässriger oder nichtwässriger Träger verbunden ist, die üblicherweise verwendet werden. Die Wirkstoffe Cefaclor und Cephalexin, die empfindlich gegenüber Feuchtigkeit und Wärme sind, können ohne jede Schwierigkeit mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wirksam verarbeitet werden. In der pharmazeutischen Industrie wird insbesondere viel Anstrengung darauf verwendet die restlichen Lösemittel zu begrenzen und derartige Probleme von restlichen organischen Lösungsmitteln werden mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eliminiert.
Die Tabletten können gegebenenfalls mit einer schnellauflösenden wasserlöslichen Filmbeschichtung überzogen werden. Die Tabletten können bis zu einem Gewichtsaufbau von etwa 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 4 Gew.-% beschichtet werden. Vorzugsweise enthält die Beschichtungszusammensetzung einen Geschmacksstoff um den Geschmack und Geruch des Wirkstoffs zu maskieren.
Die modifiziert freisetzende Matrixformulierung hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht nur eine reine Mischung sondern hat Eigenschaften die sich von der Gesamtsumme der Eigenschaften seiner Bestandteile unterscheidet.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der kontrolliert freisetzenden Tabletten von Cefaclor mit einer Zusammensetzung wie in Tabelle 1 angegeben.
Cefaclor, die hydrophilen Polymere und Lactose wurden durch ein feines Sieb gesiebt und mit der Hälfte des Magnesiumstearats und Talkums gemischt. Die erhaltene Mischung wurde kompaktiert und anschließend gemahlen. Die größenklassifizierten Granulate wurden mit den Feinanteilen und den übrigen Gleitmitteln vermischt, gefolgt von Komprimierung zu Tabletten.
Die Tabletten wurden im Ganscota/Neocota^TM-Apparat unter Verwendung der Beschichtungszusammensetzung wie in Tabelle 2 angegeben. Der prozentuale Gewichtsaufbau betrug 2.5 Gew.-%.
TABELLE 1
Die beschichteten Zusammensetzungen wurden bezüglich ihrer Auflösung in 900 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure für 1 Stunde getestet, wonach das Auflösungsmedium auf einen gemischten Phosphatpuffer von pH 6,8 gewechselt wurde (900 ml).
Das Auflösungsmedium (pH 6,8 Phosphatpuffer) wurde danach mit frischem Medium jede Stunde ersetzt. Die Tabletten wurden in einem 40-mesh-Drehkörbchen (USP-Apparat – Typ 1) platziert und bei 100 rpm rotiert. Zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung wurde spectrophotometrische Methodologie (bei 264 nm) verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben:
TABELLE 3
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von kontrolliert freisetzenden Tabletten von Cefaclor mit einer Zusammensetzung wie in Tabelle 4 angegeben.
TABELLE 4
Das Cefaclor, die hydrophilen Polymere, Lactose und die Gleitmittel wurden zusammengemischt und die so erhaltene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tabletten wurden anschließend mit einem Hydroxypropylmethylzellulose-basierten 12 Gew.-%igen wässrigen Beschichtungssystem überzogen (OPADRY^®OY von Colorcon, USA) bis zu einem Gewichtsaufbau von 2,5 Gew.-%. Die Tabletten wurden bezüglich ihrer Auflösung wie in Beispiel 1 beschrieben getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
TABELLE 5
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der kontrolliert freisetzenden Tabletten von Cephalexin mit einer Zusammensetzung wie in Tabelle 6 angegeben.
TABELLE 6
Die Tabletten wurden hergestellt und die unbeschichteten Tabletten wurden bezüglich ihrer Auflösung getestet wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass nur aliquote und nicht der gesamte pH 6,8 Phosphatpuffer entnommen und mit einer frischen Probe zu jeder Stunde ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
TABELLE 7
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von kontrolliert freisetzenden Tabletten von Cephalexin mit einer Zusammensetzung wie in Tabelle 8 angegeben.
TABELLE 8
Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Tabletten wurden bis zu einem Gewichtsaufbau von 1,5 Gew.-% beschichtet unter Verwendung der Beschichtungszusammensetzung wie Tabelle 9 angegeben.
TABELLE 9
Die beschichteten Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben bezüglich ihrer Auflösung getestet und die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben.
TABELLE 10
Eine Bioäquivalenzstudie wurde durchgeführt zwischen einer Cefaclortestformulierung (T) gemäß der Zusammensetzung dieser Erfindung und einem Bezugsprodukt (R) das gegenwärtig bereits vermarktet wird, Distaclor^TM MR, wobei beide eine Cefaclor-Gehaltsäquivalenz von 375 mg aufweisen. 23 gesunde männliche Freiwillige wurden für eine randomisierte 2-Wege-Crossover-Bioäquivalenz-Studie ausgewählt in welcher jedem Freiwilligen eine Dosis des Wirkstoffs mit 240 ml Wasser verabreicht wurde. Die Freiwilligen fasteten über Nacht vor der Einnahme des Wirkstoffs.
1 zeigt eine Auftragung der Blutspiegelkonzentration von Cefaclor für das Bezugsprodukt (R) und die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (T). Es hat sich gezeigt, dass die Testformulierung (T) gemäß den UK-MCA-Richtlinien bioäquivalent mit dem Bezugsprodukt (R) war.
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben wurde war dies nur für Zwecke der Veranschaulichung. Zahlreiche alternative Ausführungsformen sind den Fachleuten offensichtlich und werden als im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines wirksamen Bestandteils, wobei die Zusammensetzung Cefaclor, Cephalexin oder deren pharmazeutisch akzeptable Hydrate, Salze oder Ester als wirksamen Bestandteil umfasst, sowie eine Mischung von hydrophilen Polymeren verschiedener Viskositätsgrade, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose und mindestens einer Hydroxypropylcellulose ausgewählt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung etwa 60 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% des wirksamen Bestandteils, sowie etwa 5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Mischung der hydrophilen Polymere verschiedener Viskositätsgrade umfasst, wobei die Mischung der hydrophilen Polymere eine Hydroxypropylmethylcellulose mit mittlerem oder hohem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% eine Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 4 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-%, sowie eine Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Viskositätsgrad in einer Menge von etwa 2 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% umfasst, wobei die Viskositätsgrade den folgenden Viskositäten in einer 2 Gew-%-igen wässrigen Lösung entsprechen: niedrige Viskosität weniger als etwa 1000 cPs; mittlere Viskosität etwa 1000 cPs bis etwa 10000 cPs; sowie hohe Viskosität mehr als etwa 10000 cPs.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner enthaltend mindestens ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Streckmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Tablette.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der wirksame Bestandteil in einer Menge von etwa 175 mg bis etwa 1000 mg pro Einheitsdosis vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner enthaltend etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Streckmittels.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Streckmittel Lactose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Menge an Lactose bei etwa 2 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Streckmittel mikrokristalline Cellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Menge an mikrokristalliner Cellulose bei etwa 1 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Siliziumdioxid, allein oder in Kombination, in Mengen von jeweils etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Tablette, wobei die Tablette mit einem wasserlöslichen polymeren Filmüberzug beschichtet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der Überzug Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Gewichtszunahme von etwa 1 Gew.-% bis 4 Gew.-% der Tablette umfasst.
Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend das Zusammenmischen des wirksamen Bestandteils und der hydrophilen Polymere verschiedener Viskositätsgrade zusammen mit mindestens einem Gleitmittel um eine Mischung zu bilden, und Komprimieren der Mischung zu Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 13, ferner umfassend das Kompaktieren der Mischung zu Granulat, sowie Sieben des Granulats, wonach das Granulat zu Tabletten verpresst wird.
Verfahren nach Anspruch 13, ferner umfassend das Beschichten der Tabletten mit einem schnell löslichen Film eines wasserlöslichen Polymers.