DE69000997T2 - Rasch freisetzendes orales teilchenfoermiges pharmazeutisches praeparat, dessen unangenehmer geschmack maskiert ist. - Google Patents

Rasch freisetzendes orales teilchenfoermiges pharmazeutisches praeparat, dessen unangenehmer geschmack maskiert ist.

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DE69000997T2 DE9090113942T DE69000997T DE69000997T2 DE 69000997 T2 DE69000997 T2 DE 69000997T2 DE 9090113942 T DE9090113942 T DE 9090113942T DE 69000997 T DE69000997 T DE 69000997T DE 69000997 T2 DE69000997 T2 DE 69000997T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein orales teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat mit rascher Freigabe, dessen unangenehmer Geschmack maskiert ist. Genauer betrifft sie ein teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat, das oral verabreicht werden kann, ohne daß man einen unangenehmen Geschmack des Arzneimittels bzw. Arzneistoffs spürt und das im Magen rasch freigesetzt wird.
    • Beschreibung des Stands der Technik
  • Als pharmazeutische Präparate, in denen der unangenehme Geschmack eines Arzneimittels maskiert ist, sind Matrixpräparate, in denen ein Arzneimittel in einer Matrixkomponente dispergiert ist und beschichtete Präparate, in denen ein Arzneimittel mit einem Film beschichtet ist, hauptsächlich bekannt.
  • Im allgemeinen wird bei den Matrixpräparaten ein Teil des Arzneimittels auf der Oberfläche der Präparate freigelegt und, wenn das Arzneimittel einen sehr starken unangenehmen Geschmack hat, kann daher der Effekt der Maskierung des unangenehmen Geschmacks nicht erhalten werden. Im Falle der beschichteten Präparate ist der Effekt der Maskierung eines unangenehmen Geschmacks hervorragend, aber üblicherweise zeigt ein solches Präparat keine rasche Freigabe.
  • Pharmazeutische Präparate mit dem Zweck der Maskierung eines unangenehmen Geschmacks und der Bewirkung einer raschen Freigabe umfassen feine Teilchen, die durch Beschichten von Kernteilchen mit einem wasserlöslichen Beschichtungsmittel und dann mit einem speichelunlöslichen (d.h. darmlöslichen) Beschichtungsmittel, wie Carboxymethylcellulose [offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 258809/1988 (ein Abstract davon ist in Central Patents Index veröffentlicht von Derwent Publication Ltd. unter der Nr. (abgekürzt als Der. Nr.) 88-348774/49 beschrieben)] und einem oralen Corigens, das mit einer Magensaft-löslichen polymeren Substanz, wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (EP Patentveröffentlichung Nr. 277042A; Der. Nr. 88-214423/31) beschichtet ist, erhalten. Es ist jedoch bekannt, daß die Löslichkeit eines solchen darmlöslichen oder magenlöslichen Films von dem pH-Wert abhängt und es ist bekannt, daß die Freigabe des Arzneimittels mit den Variationen des pH-Werts des Magensafts variiert.
  • Pharmazeutische Präparate, die mit filmbildenden wasserunlöslichen Polymeren, wie Ethylcellulose, beschichtet sind, die nicht in der Löslichkeit je nach den Variationen des pH-Werts variieren, wurden entwickelt.
  • Beispielsweise ist in der U.S. Patentschrift Nr. 4,871,549 (Der. Nr. 87-30779/05) ein zeitkontrolliertes Explosionssystem (d.h. TCES) beschrieben, das durch Beschichten eines Kerns, der ein Arzneimittel enthält und eines in Wasser quellbaren Mittels mit Ethylcellulose erhalten wird. Das TCES ist so angepaßt, daß die "Verzögerungszeiten" durch Variieren der Dicke der Ethylcelluloseschicht kontrolliert werden können. Dieses TCES ist kein Präparat mit rascher Freigabe, sondern ist ein Präparat mit verzögerter Freigabe. Ferner ist die Aufgabe dieses TCES nicht die Maskierung eines unangenehmen Geschmacks. Wenn die Ethylcelluloseschicht auf dem TCES dünn ist, sind die Verzögerungszeiten kurz, aber ein unangenehmer Geschmack kann nicht maskiert werden. Dies ist in den nachstehend angegebenen Vergleichsbeispielen 6 bis 8 gezeigt. Wenn ferner die Dicken der Ethylcelluloseschichten in den einzelnen Teilchen nicht gleichförmig sind, gelten die Verzögerungszeiten nicht als kontrolliert. Um Ethylcelluloseschichten mit gleichförmiger Dicke zu bilden, sollte der Kern eine nahezu kugelförmige Form haben und von Verformungen frei sein und einen bis zu einem gewissen Ausmaß großen Teilchendurchmesser besitzen. Im übrigen besitzt das TCES Nonpareil-Kerne (Freund Industrial Co., Ltd.) als Mittelpunkt des Kerns und das TCES selbst soll einen Teilchendurchmesser von 0,5 bis 20 mm besitzen. Auf diese Art besitzt das TCES einen relativ großen minimalen Teilchendurchmesser und dessen Form ist begrenzend.
  • Ferner beschreibt die offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 58631/1962 (Der. Nr. 40147E/20) einen Überzug für ein granuläres Präparat mit Ethylcellulose und einem wasserlöslichen Polymeren, worin der bittere Geschmack des Arzneimittels maskiert wird und das Arzneimittel rasch freigesetzt wird. In diesem Patent ist das in den Körnchen enthaltene Arzneimittel auf eines mit einem schwachen unangenehmen Geschmack begrenzt. Es ist nicht geeignet zum Einschluß eines Arzneimittels mit einem starken unangenehmen Geschmack, weil es einen unangenehmen Geschmack nicht maskieren kann oder wenn die Beschichtung mit einer ausreichenden Dicke, um den unangenehmen Geschmack zu maskieren, durchgeführt wird, die Freigabe des Arzneimittels aus dem Granulat verzögert wird. Dies ist in den nachstehend angegebenen Vergleichsbeispielen 1 und 2 gezeigt.
    • Probleme, die durch die Erfindung gelöst werden sollen
  • Es ist eine erste Aufgabe dieser Erfindung, ein teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat bereitzustellen, das einen spezifischen Anteil spezifischer pharmazeutischer Komponenten umfaßt, die ein Arzneimittel, das selbst einen starken unangenehmen Geschmack besitzt, enthalten, welches ohne, daß man den unangenehmen Geschmack schmeckt, verabreicht werden kann.
  • Es ist eine zweite Aufgabe dieser Erfindung ein teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat bereitzustellen, in dem ein Arzneimittel rasch im Magen aus dem oral verabreichten Präparat freigesetzt wird.
  • Eine noch weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines pharmazeutischen Präparats mit rascher Freigabe in Form kleiner Teilchen oder eines Granulats, bei dem der unangenehme Geschmack des Arzneimittels maskiert ist.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des teilchenförmigen pharmazeutischen Präparats.
  • Weitere Aufgaben dieser Erfindung gehen aus der folgenden ausführlichen Beschreibung deutlicher hervor.
    • Mittel zur Lösung der Probleme
  • Die Untersuchung der vorliegenden Erfinder führte zu der Entdeckung, daß die obigen Aufgaben und Vorteile durch ein oral es teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat mit rascher Freigabe, dessen unangenehmer Geschmack maskiert ist, welches einen Kern und eine den Kern umhüllende Filmschicht umfaßt, wobei der Kern mindestens ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack und ein in Wasser quellbares Mittel enthält und die Filmschicht mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz enthält, wobei die Menge des Arzneimittels in dem Kern höchstens 40% (Gew.-%, bezogen auf die fertige teilchenförmige Zubereitung; nachstehend sind alle Prozentangaben auf der gleichen Basis) beträgt, die Menge des in Wassser quellbaren Mittels 35% bis 70% beträgt, die Menge der Ethylcellulose in der Filmschicht in einer Menge von 3 bis 11% vorliegt und die Menge der wasserlöslichen Substanz das 0,1- bis 0,8fache des Gewichts der Ethylcellulose beträgt, gelöst werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat aus relativ kleinen Teilchen in der Form von Pulvern oder Granulaten. Wenn es oral verabreicht wird, verspüren die Personen, die es eingenommen haben, überhaupt nicht oder kaum einen unangenehmen Geschmack. Wenn ferner dieses Präparat den Magen erreicht, wird das Arzneimittel rasch aus dem Präparat freigesetzt und erzielt seine pharmakologische Wirkung. Nach dem besten Wissen der vorliegenden Erfinder war kein teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat bekannt, das eine rasche Freisetzung zeigt, ohne ein Gefühl des starken unangenehmen Geschmacks des Arzneimittels.
  • Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat wird nachstehend näher beschrieben. Das erfindungsgemäße Präparat wird von einem Kern und einer den Kern umhüllenden Filmschicht gebildet. Der Kern enthält mindestens ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack und ein in Wasser quellbares Mittel und kann weiterhin andere Komponenten enthalten. Der "unangenehme Geschmack" ist derart, daß, wenn das Arzneimittel direkt oral verabreicht wird, die meisten Personen einen unangenehmen Geschmack, wie Bitterkeit, einen astringierenden Geschmack und einen irritierenden Geschmack bzw. einen reizenden Geschmack wahrnehmen. Die vorliegende Erfindung kann jedoch auf beliebige Arzneimittel unabhängig vom Ausmaß oder der Art des unangenehmen Geschmacks angewandt werden.
  • Die auf diese Erfindung anwendbaren Arzneimittel umfassen Pyridoncarbonsäure antibakterielle Mittel, deren Grad an unangenehmem Geschmack als am stärksten gilt, wie beispielsweise 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5- dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Enoxacin, Pipemidinsäure, Ciprofloxacin, Ofloxacin und Pefloxacin; Antiepileptika, wie Zonisamid; Macrolid-Antibiotika, wie Erythromycin; beta-Lactam-Antibiotika, wie Penicilline oder Cephalosporine; psychotrope Arzneimittel, wie Chlorpromazin; Cardiotonika, wie Digitoxin; analgetisch-antipyretische Arzneimittel, wie Sulpyrin; und Antiulcusmittel, wie Cimetidin. Geeignet unter diesen Arzneimitteln sind Pyridon Carbonsäure antibakterielle Mittel, insbesondere 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5- dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder Enoxacin, weil die erfindungsgemäßen Präparate eine ausgezeichnete Wirkung bezüglich der Maskierung des unangenehmen Geschmacks besitzen.
  • Der Anteil des Arzneimittels mit einem unangenehmen Geschmack beträgt nicht mehr als 40 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat. Außer anders angegeben, bedeuten alle Prozentangaben Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Präparat (nachstehend dasselbe). Der bevorzugte Anteil des Arzneimittels beträgt etwa 5 bis 35%, insbesondere etwa 10 bis etwa 30%.
  • Das in Wasser quellbare Mittel, das für den Kern des erfindungsgemäßen Präparats verwendet wird, kann jede beliebige Substanz sein, die bei Kontakt mit Wasser in Volumen quillt, bevorzugt niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose oder ihr Salz, quervernetzte Carboxymethylcellulose und Polyvinylpolypyrrolidon. Insbesondere wird bevorzugt niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose verwendet. Die Menge des verwendeten in Wasser quellbaren Mittels ist eine, das ausreicht, die äußere Beschichtungsschicht auf zubrechen und kann je nach dem Grad der Stärke ihrer Quellfunktion variieren. Die geeignete Menge beträgt 35 bin 70%, bevorzugt 40 bis 60%, besonders bevorzugt 45 bis 55%, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats. Wenn die Menge des in Wasser quellbaren Mittels kleiner als 35% ist, kann die rasche Freigabe des Arzneimittels aus dem Präparat nicht erhalten werden. Das in Wasser quellbare Mittel, das erfindungsgemäß verwendet wird, war vorher allgemein als Trennmittel bekannt. Die Menge dieser Substanzen als Trennmittel beträgt üblicherweise 2 bis 20%, bezogen auf das Gewicht des fertigen Präparats, und ist weit entfernt von der, die erfindungsgemäß verwendet wird.
  • Lactose und/oder ein Bindemittel können weiter in diesem Präparat eingeschlossen sein, um die Granulationsfähigkeit zu verbessern und um die Ausbeute des Präparats zu erhöhen. Die Lactose und/oder ein Bindemittel werden zweckmäßigerweise in einer Menge von etwa 3 bis etwa 15%, bevorzugt etwa 4 bis etwa 10%, verwendet. Das Bindemittel kann jedes beliebige sein, das üblicherweise verwendet wird, und bevorzugte Beispiele sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose.
  • Der Kern wird nach Verfahren hergestellt, die verwendet werden, um übliche feine Körnchen herzustellen. Beispielsweise werden alle Komponenten des Kerns in einen Hochgeschwindigkeits-Mischgranulator: Vertical Mixer Granulator (Powrex Corp.) gegeben und gerührt, und dann werden Ethanol und, sofern erforderlich, Wasser zugesetzt und das Gemisch wird geknetet. Das geknetete Gemisch wird dann granuliert und getrocknet. Ferner kann das Gemisch durch einen Zwillingsrotor beispielsweise gesiebt werden.
  • Der Kern enthält zweckmäßigerweise das Arzneimittel, das in Wasser quellbare Mittel und, sofern erforderlich, gleichförmig darin vermischte andere Komponenten.
  • Der Gehalt des Kerns in dem fertigen erfindungsgemäßen Präparat beträgt vorteilhafterweise etwa 75 bis etwa 95%, bevorzugt etwa 80% bis etwa 93%, am bevorzugtesten etwa 85% bis etwa 90%. Die Form des Kerns kann die Form einer echten Kugel oder daran angenähert sein oder kann irregulär deformiert sein. Seine Größe ist nicht besonders beschränkt. Wie nachstehend erwähnt wird, wird die Größe automatisch je nach der Größe des Kernpräparats limitiert. Beispielsweise wird der Kern bevorzugt zu Pulvern mit 5% oder weniger Teilchen mit einer Größe von mindestens 0,5 um fertiggestellt. Er kann zu Körnchen, bei denen nicht mehr als 5% der Teilchen eine Größe von mindestens 1,4 mm besitzen, fertiggestellt werden.
  • Bei dem teilchenförmigen erfindungsgemäßen Präparat ist der Kern vollständig mit einer Filmschicht, die mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz enthält, beschichtet. Die Filmschicht kann andere pharmazeutische Inhaltsstoffe zusätzlich zu den zwei oben erwähnten Inhaltsstoffen enthalten.
  • In der Filmschicht beträgt die Menge der Ethylcellulose im allgemeinen etwa 3 bis etwa 11%, bevorzugt etwa 4 bis etwa 8%, besonders bevorzugt etwa 4,2 bis etwa 6%. Wenn der Gehalt der Ethylcellulose weniger als 3% beträgt, wird die Maskierung eines unangenehmen Geschmacks nicht ausreichend durchgeführt. Andererseits, wenn der Gehalt an Ethylcellulose größer als 11% ist, wird die Freisetzung des Arzneimittels aus dem fertigen Präparat unzweckmäßig verzögert. Ethylcellulose kann irgendeine der pharmazeutisch annehmbaren sein, beispielsweise eine gemäß den japanischen Standards der pharmazeutischen Inhaltsstoffe, nämlich eine mit einem Ethoxylgehalt von 46,5 bis 51% und mit einer Viskosität von 1 bis 100 mPa.s (cps) in der 5%igen Ethylcellulose/Toluolethanollösung (25ºC), genauer ETHOCEL-Grade der Dow Chemical Co.
  • Die wasserlösliche Substanz ist eine andere Komponente, die eine Filmschicht zusammen mit Ethylcellulose bildet. Die wasserlösliche Substanz kann eine sein, die in Wasser in gewissem Ausmaß löslich ist, bevorzugt ein filmbildendes wasserlösliches Polymeres. Beispiele für solche Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Polyvinlypyrrolidon. Davon sind Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose bevorzugt. Der Anteil der wasserlöslichen Substanz, die verwendet werden soll, variiert je nach dem Anteil der verwendeten Ethylcellulose. Im allgemeinen beträgt sie das 0,1- bis 0,8fache, bevorzugt 0,2- bis 0,7fache, besonders bevorzugt 0,3fache bis 0,5fache des Gewichts der Ethylcellulose.
  • Die Filmschicht kann zusätzlich zu der Ethylcellulose und der wasserlöslichen Substanz andere pharmazeutische Komponenten, wie 1 bis 5% Titandioxid, enthalten, um die Aggregation oder Adhäsion des fertigen Präparats selbst zu verhindern und 0,5 bis 2% Saccharosefettsäureester enthalten, um den unangenehmen Geschmack zu maskieren und die rasche Freigabe des Arzneimittels zu bewirken. Die Saccharosefettsäureester sind bevorzugt solche, in denen der Fettsäurerest Stearinsäure ist.
  • Die Filmschicht wird geeigneterweise aus einem Gemisch aus Ethylcellulose und der wasserlöslichen Substanz oder einem Gemisch, das weiterhin die anderen vorstehend beschriebenen Inhaltsstoffe enthält, gebildet.
  • Der Gehalt der Filmschicht beträgt 5 bis 25%, bevorzugt 7 bis 20%, am bevorzugtesten 10 bis 15%.
  • Die Dicke der Filmschicht, die den Kern beschichtet, kann gleichförmig oder nicht gleichförmig sein, wenn der Kern vollständig beschichtet ist. Im allgemeinen ist sie zweckmäßigerweise gleichförmig. Unter den einzelnen Teilchen kann die Dicke der Filmschicht gleichförmig oder nicht gleichförmig sein. Zweckmäßigerweise ist sie gleichförmig.
  • Eine wichtige Besonderheit dieser Erfindung ist die Tatsache, daß das erfindungsgemäße Präparat in Teilchenform vorliegt, genauer in der Form eines Pulvers oder eines granulären Präparats. Bevorzugt besitzt es einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von nicht mehr als etwa 0,5 mm, mehr bevorzugt 0,1 bis 0,4 mm, besonders bevorzugt 0,2 mm bis 0,3 mm. Der durschnittliche Teilchendurchmesser bezeichnet einen durchschnittlichen Wert der Durchmesser der einzelnen Teilchen, wenn angenommen wird, daß sie echte Kugeln sind.
  • So, wenn das erfindungsgemäße teilchenförmige Präparat oral verabreicht wird, bleibt während der Zeit, in der das Präparat im Mund bleibt, das Arzneimittel ausreichend maskiert und gibt keinen unangenehmen Geschmack ab. Sobald das Präparat geschluckt ist und den Magen erreicht, wird das Arzneimittel rasch freigesetzt.
  • Das erfindungsgemäße teilchenförmige Präparat besitzt eine Maskierungszeit, welche, gemessen nach der nachstehend beschriebenen Methode, mindestens etwa 20 Sekunden, bevorzugt 20 bis 60 Sekunden, beträgt. Ferner besitzt das teilchenförmige erfindungsgemäße Präparat eine Freigaberate, die, gemessen nach 30 Minuten nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren, mindestens etwa 80%, bevorzugt 83 bis 100% beträgt.
  • Das erfindungsgemäße teilchenförmige Präparat kann hergestellt werden, indem man den Kern nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellt und ihn nach einem bekannten Verfahren beschichtet, um die Filmschicht zu bilden. Beispielsweise kann die Beschichtung durch Beschichten eines Kerns mit einer Lösung oder Dispersion in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, das Komponenten zur Bildung der Filmschicht enthält, nämlich mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz enthält, durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel sind leicht flüchtige organische Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
  • Die Beschichtung des Kerns mit der Lösung oder Dispersion wird durch Sprühen der Lösung oder Dispersion mit beispielsweise einem Beschichtungsapparat SPIR-A-FLOW (von Freund Industrial Co. Ltd.) und gleichzeitige Entfernung des organischen Lösungsmittels durchgeführt.
  • Wenn das so erhaltene teilchenförmige Präparat einen Saccharosefettsäureester in der Filmschicht enthält, wird es auf 60 bis 75ºC 10 bis 20 Stunden erhitzt. Dies führt nicht nur dazu, daß die Aggregation und Adhäsion verhindert wird, sondern auch zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks und weiterhin zur Verbesserung der raschen Freigabe.
  • Das so erhaltene teilchenförmige erfindungsgemäße Präparat maskiert einen unangenehmen Geschmack nicht nur derjenigen Arzneimittel, deren unangenehmer Geschmack relativ schwach ist, wie Zonisamid, sondern auch von solchen, die einen starken unangenehmen Geschmack besitzen, wie Pyridoncarbonsäure-antibakterielle-Mittel als Wirkstoff. Gleichzeitig kannn das Arzneimittel rasch aus dem Endprodukt freigesetzt werden. Das erfindungsgemäße teilchenförmige Präparat ergibt für mindestens etwa 20 Sekunden bei Einnehmen in den Mund keinen unangenehmen Geschmack. Ferner werden in einer Testauflösung mindestens 80% des Arzneimittels innerhalb von 30 Minuten freigesetzt. Das erfindungsgemäße teilchenförmige Präparat, das diese Bedingungen erfüllt, kann durch geeignete Auswahl der Menge an Ethylcellulose, die hauptsächlich der Maskierung des unangenehmen Geschmacks dient, der Mengen des in Wasser quellbaren Mittels in dem Kern, das vermutlich an der Freisetzung des Arzneimittels beteiligt ist und der Menge der wasserlöslichen Substanz in der Filmschicht, aus den vorstehend beschriebenen Bereichen hergestellt werden. Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutern den Gegenstand der vorliegenden Erfindung näher.
  • In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Arzneimittel verwendet.
    • Arzneimittel A (Enoxacin: antibakterielles Mittel)
  • 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure-sesquihydrat
    • Arzneimittel B (antibakterielles Mittel)
  • 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
    • Arzneimittel C (Zonisamid: Antiepilepticum)
  • 1,2-Benzisoxazol-3-methansulfonamid.
  • Ferner wurden in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen die folgenden Formulierungskomponenten verwendet.
  • Ethylcellulose: ETHOCEL (10 mPa.s (cps)) (The Dow Chemical Co.) [in Beispiel 15, ETHOCEL (100 mPa.s (cps))] wurde verwendet.
  • L-HPC: niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC LH31 von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. wurde verwendet.
  • HPMC: Hydroxypropylmethylcellulose (für eine Kernkomponente wurde TC-5R von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. verwendet; für eine äußere Beschichtungsschicht wurde TC-5E derselben Firma verwendet).
  • HPMCP: Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (HP-55 von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. wurde verwendet).
  • SS-Ester: Saccharosestearatester (RYOTO SUGAR ESTER S-770 von Mitsubishi-Kasei Foods Corp. wurde verwendet).
  • MC: Methylcellulose (Metolose SM-15 von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. wurde verwendet.)
  • PVP: Polyvinylpyrrolidon (PVP K30 von GAF Chemicals Corp. wurde verwendet.)
  • PVPP: Polyvinylpolypyrrolidon (Polyplasdone XL von GAF Chemicals Corp. wurde verwendet.)
  • HPC : Hydroxypropylcellulose (für einen Kern und eine Filmschicht wurde HPC-L von Nippon Soda Co., Ltd. verwendet.)
  • CMS-Na: Natriumcarboxymethylstärke (Primojel von AVEBE Veendam, Holland, wurde verwendet.)
  • CMC-Ca: Calciumcarboxymethylcellulose (ECG505 von Nichirin Chemical Industries Ltd. wurde verwendet.)
  • Quervernetzte CMC: intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol von Asahi Chemical Industry Co., Ltd. wurde verwendet.)
  • Titandioxid: TIPAQUE von Titandioxd A-100 von Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. wurde verwendet.
  • Lactose: Lactose von B. V. Hollandsche Melksuikerfabrik wurde verwendet.
  • In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde ein pulverförmiges Präparat (mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,2 bis 0,3 mm) nach den folgenden Verfahren hergestellt.
    • Herstellung der Kernzusammensetzung
  • Alle Kernkomponenten wurden in einen Hochgeschwindigkeits- Mischgranulator: Vertical Mixer-granulator (Powrex Corp.) gegeben und 1 Minute lang gemischt. 750 bis 1200 ml Ethanol wurden zugesetzt (wenn das Arzneimittel ein anderes als Arzneimittel B war und HPMC als Bindemittel verwendet wurde, wurden weiterhin 210 bis 450 ml Wasser zugesetzt). Das Gemisch wurde geknetet und granuliert. Das so erhaltene Gemisch wurde getrocknet und mittels einer Siebmaschine (Zwillingsrotor) (Maschenweite: 0,5 mm (32 mesh), hergestellt von Hata Iron Works, Ltd.) gesiebt, um den Anteil der Teilchen mit einer Größe von mindestens 0,5 mm auf nicht mehr als 5% einzustellen.
    • Beschichtung der Kernzusammensetzung
  • Alle Filmkomponenten wurden in Dichlormethan dispergiert, so daß ihr Anteil etwa 5 Gew.-% betrug. 0,5 kg einer Kernzusammensetzung wurden in einem Beschichtungsapparat SPIRA-FLOW (Freund Industrial Co., Ltd.) gegeben und die Beschichtungssuspension wurde aufgesprüht und getrocknet. In den Beispielen 21 und 23 wurde das Pulver weiterhin auf 70ºC für 15 Stunden erhitzt.
  • Die so erhaltenen Pulverpräparate wurden weiter dem folgender Auflösungstest und dem organoleptischen Test unterworfen.
    • Vereinfachter Auflösungstest (D 30 s)
  • Eine pulverförmiges Präparat, entsprechend einer Arzneimittelmenge von 50 mg wurde in eine 10 ml-Injektionsspritze aufgenommen und 10 ml Wasser wurden zugesetzt und für 30 Sekunden wurde die Injektionsspritze zehnmal auf- und abgedreht. Danach wurde die pulverförmige Suspension durch einen Membranfilter (Porendurchmesser 0,45 um) filtriert und die Konzentration des Arzneimittels (D 30 s) in dem Filtrat wurde gemessen. Der Schwellenwert (D 30 s.; ug/ml) betrug 25 ug/ml für Arzneimittel A, 90 ug/ml für Arzneimittel B und 250 ug/ml für Arzneimittel C. In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde so bewertet, daß der unangenehme Geschmack maskiert war, wenn der D-30-Sekunden-Wert nicht mehr als 17 ug/ml für Arzneimittel A, nicht mehr als 60 ug/ml für ArzneimIttel B betrug und nicht mehr als 200 ug/ml für Arzneimittel C betrug.
    • Organoleptischer Test (Maskierungszeit des unangenehmen Geschmacks)
  • Wenn ein teilchenförmiges Präparat entsprechend 50 mg des Arzneimittels in den Mund genommen wurde, wurde die Maskierungszeit des unangenehmen Geschmacks gemessen. In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde der unanenehme Geschmack bis maskiert bewertet, wenn er für findestens etwa 20 Sekunden nicht gespürt wurde.
    • Auflösungstest (D 10 min, D 30 min)
  • Gemäß dem in der japanischen Pharmacopoeia, 11. Auflage, beschriebenen Paddle-Verfahren (Lösungsmittel: 900 ml Wasser, in dem 1,8 g Natriumchlorid gelöst sind, Anzahl der Umdrehungen: 50 UpM, Temperatur 37ºC, die Menge des Präparats entsprach 50 mg des Arzneistoffs) wurde der Auflösungstest durchgeführt. Wenn der Auflösungsrate (D 10 min) nach 10 Minuten mindestens 50% betrug und die Auflösungsrate nach 30 Minuten (D 30 min) mindestens 80% betrug, wurde bewertet, daß das Arzneimittel eine rasche Feigabe besaß.
    • Beispiele 1 bis 5
  • Hinsichtlich der Arzneimittel A oder B wurden pulverförmige Präparate mit variierenden Mengen der Arzneimittel A oder B und von in Wasser quellbaren Mitteln hergestellt, um die in der folgenden Tabelle gezeigten Ergebnisse zu erhalten. Beispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Formulierungseigenschaften Arzneimittel (Enoxacin) Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: Arzneimittel A -- weniger als 17 ug/ml, Arzneimittel B -- weniger als 60 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, zeigten die pulverförmigen Präparate mit einem Arzneimittelgehalt von 5 bis 40% und einem Gehalt an dem in Wasser quellbaren Mittel von 35 bis 70% einen maskierten unangenehmen Geschmack und zeigten eine rasche Freisetzung.
    • Beispiele 6 bis 10
  • Hinsichtlich des Arzneimittels A wurden pulverförmige Präparate mit variierenden Mengen an Ethylcellulose hergestllt und die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden erhalten. Beispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Formulierungseigenschaften Arzneimittel (Enoxacin) Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: weniger als 17 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie in der obigen Tabelle gezeigt, waren die pulverförmigen Präparate der Beispiele 6 bis 10, die einen Ethylcellulosegehalt von 4 bis 10% hatten und einen HPMC-Gehalt in der äußeren.Beschichtungsschicht von 0,4 bis 8% hatten, zufriedenstellend hinsichtlich der Maskierung eines unangenehmen Geschmacks und der raschen Freigabe.
    • Beispiele 11 bis 14
  • Pulverförmige Präparate wurden unter Verwendung verschiedener in Wasser quellbarer Mittel hergestellt, und die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden erhalten. Beispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Formulierungseigenschaften Arzneimittel (Enoxacin) Vernetzte CMC Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: weniger als 17 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie in der obigen Tabelle gezeigt, können unter Verwendung irgendeines dieser in Wasser quellbaren Mittel (d.h. L-HPC, CMS-Na, CMC-Ca und quervernetzte CMC), pulverförmige Präparate mit zweckmäßigen pharmazeutischen präparativen Eigenschaften erhalten werden. Wenn die gleiche Menge an PVPP als in Wasser quellbares Mittel verwendet wurde, wurde der gleiche Grad an Ergebnissen erhalten.
    • Beispiele 15 bis 20
  • Pulverförmige Präparate wurden unter Verwendung verschiedener in Wasser löslicher Substanzen hergestellt, und die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden erhalten. Beispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Arzneimittel (Zonisamid) (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester * In Beispiel 15 allein wurde Ethylcellulose mit einer Viskosität von 100 mPa.s (cps) verwendet. Beispiel Zusammensetzung Formulierungseigenschaften D 30 s (gewünschter Wert: Arzneimittel B -- weniger als 60 ug/ml, Arzneimittel C -- weniger als 200 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie in der obigen Tabelle gezeigt, wurden wünschenswerte Pulverpräparate unter Verwendung irgendeiner der wasserlöslichen Substanzen (d.h. HPMC, MC, HPC oder PVP) erhalten.
    • Beispiele 21 bis 24
  • Pulverförmige Präparate, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden hergestellt, um zu bestimmen, was für pulverförmige Präparate sich ergeben würden, wenn Lactose oder Saccharosefettsäureester (SS-Ester) vorhanden oder abwesend waren und wenn der abschließende Erhitzungsschritt durchgeführt wurde oder nicht durchgeführt wurde, falls der Saccharosefettsäureester (SS-Ester) vorhanden war. Die folgende Tabelle zeigt auch die Ergebnisse von Beispiel 16 zum Vergleich. Beispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten 15stündige Hitzebehandlung bei 70ºC Formulierungseigenschaften Arzneimittel Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: weniger als 60 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie in der obigen Tabelle gezeigt, zeigt jedes der pulverförmigen Präparate eine zufriedenstellende Maskierung eines unangenehmen Geschmacks und eine rasche Freigabe. Die pulverförmigen Präparate der Beispiele 21 und 23, in denen der Erhitzungsschritt in Gegenwart eines Saccharosefettsäureesters (SS-Ester) durchgeführt wurde, zeigten den besten Maskierungseffekt eines unangenehmen Geschmacks und die beste rasche Freigabe.
    • Vergleichsbeispiele 1 bis 4
  • Die pulverförmigen Vergleichspräparate, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden hergestellt und ihre pharmzeutischen präparativen Charakteristika wurden untersucht. Beispiel Vergleichsbeispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Formulierungseigenschaften Arzneimittel (Enoxacin) Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: weniger als 17 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Vergleichsbeispielen 1 und 2 ist gemeinsam, daß sie keine L-HPC als wasserquellbares Mittel enthalten und daß der Ethylcellulosegehalt der gleiche für beide ist und sie unterscheiden sich darin, daß in Vergleichsbeispiel 1 der Gehalt der wasserlöslichen Substanz (HPMC) in der Filmschicht weniger als ein Drittel der in Vergleichsbeispiel 2 beträgt. Das pulverförmige Präparat von Vergleichsbeispiel 1, das kein in Wasser quellbares Mittel enthielt, maskierte den starken unangenehmen Geschmack von Arzneimittel A (Enoxacin), aber besaß keine rasche Freigabe. Das pulverförmige Präparat von Vergleichsbeispiel 2, in dem die Menge der wasserlöslichen Substanz in der Filmschicht über die in Vergleichsbeispiel 1 erhöht wurde, hatte eine verbesserte Freigabe, obwohl in einem unzureichenden Ausmaß, aber konnte keine Maskierung eines unangenehmen Geschmacks erzielen.
  • Die Vergleichsbeispiele 3 und 4 ergaben pulverförmige Präparate, in denen der Gehalt des in Wasser quellbaren Mittels (L-HPC) im Kern nur 20% betrug. In dem pulverförmigen Präparat von Vergleichsbeispiel 3 war der unangenehme Geschmack von Arzneimittel A (Enoxacin) nahezu maskiert, aber ihm fehlte die rasche Freigabe. Mit dem pulverförmigen Präparat von Vergleichsbeispiel 4, in dem der Gehalt der wasserlöslichen Substanz gegenüber der in Vergleichsbeispiel 3 erhöht worden war, war die Freisetzung daraus geringfügig verbessert, aber die Maskierung des unangenehmen Geschmacks wurde nicht bewirkt.
    • Vergleichsbeispiele 5 bis 8
  • Die pulverförmigen Vergleichspräparate, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden hergestellt und ihre Formulierungseigenschaften (präparative pharmazeutische Eigenschaften) wurden untersucht. Beispiel Vergleichsbeispiel Zusammensetzung Kernkomponenten Filmkomponenten Formulierungseigenschaften Arzneimittel (Enoxacin) Lactose (Gesamtzwischensumme) Ethylcellulose Titaniumdioxid SS-Ester D 30 s (gewünschter Wert: weniger als 17 ug/ml) Maskierungszeit eines unangenehmen Geschmacks (gewünschter Wert: mindestens 20 s) D 10 min. (gewünschter Wert: mindestens 50%) D 30 min. (gewünschter Wert: mindestens 80%)
  • Wie in der obigen Tabelle gezeigt ist, ist Vergleichsbeispiel 5 ein pulverförmiges Präparat, das HPMCP mit Magensaft-resistenter Beschichtung eines gleichen Gewichts anstelle von Ethylcellulose enthielt. Dieses Präparat zeigte eine rasche Freigabe, aber ihr unangenehmer Geschmack war überhaupt nicht maskiert. Die Pulverpräparate der Vergleichsbeispiele 6 bis 8 enthielten keine wasserlösliche Substanz, wie HPMC in der Filmschicht. Diese pulverförmigen Präparate zeigten eine rasche Freigabe, wenn ihr Ethylcellulosegehalt niedrig war, aber der unangenehme Geschmack dieser Präparate war überhaupt nicht maskiert. Andererseits war mit Erhöhung des Ethylcellulosegehalts der unangenehme Geschmack maskiert, aber sie zeigten langsame Freigabe. Folglich gilt in Abwesenheit einer wasserlöslichen Substanz der Gehalt an Ethylcellulose, mittels welcher der unangenehme Geschmack maskiert wird und das Präparat rasch freisetzend wird, als schwierig vorher einzustellen.

Claims (27)

1. Orales, teilchenförmiges pharmazeutisches Präparat mit rascher Freisetzung, dessen unangenehmer Geschmack maskiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Kern und eine Filmschicht, die den Kern umhüllt, umfaßt, wobei der Kern mindestens ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack und ein in Wasser quellbares Mittel enthält, und die Filmschicht mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz enthält, wobei die Menge des Arzneimittels in dem Kern höchstens 40 Gew.-% (bezogen auf das fertige teilchenförmige Präparat) beträgt, die Menge des in Wasser quellbaren Mittels 35 bis 70 Gew.-% beträgt, die Menge an Ethylcellulose in der Filmschicht 3 bis 11 % beträgt und die Menge der wasserlöslichen Substanzen das 0,1- bis 0,8fache des Gewichts der Ethylcellulose beträgt.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ein in dem in Wasser quellbaren Mittel dispergiertes Arzneimittel enthält.
3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmschicht ein Gemisch aus Ethylcellulose und der wasserlöslichen Substanz ist.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer Menge von 5 bis 35 % enthalten ist.
5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser quellbare Mittel in einer Menge von 40 bis 60 % enthalten ist.
6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ethylcellulose in einer Menge von 4 bis 8 % enthalten ist.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Wasser lösliche Substanz in einer Menge des 0,2- bis 0,7fachen des Gewichts der Ethylcellulose enthalten ist.
8. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin Lactose und/oder ein Bindemittel enthält.
9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Lactose und/oder ein Bindemittel in einer Menge von 3 bis 15 % enthalten sind.
10. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmschicht weiterhin einen Saccharose-Fettsäureester und/oder Titandioxid enthält.
11. Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 2 % des Saccharose-Fettsäureesters und/oder 1 bis 5 % Titandioxid enthält.
12. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt des Kerns 75 bis 95 % beträgt.
13. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt des Kerns 80 bis 93 % beträgt.
14. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der Filmschicht 5 bis 25 % beträgt.
15. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der Filmschicht 7 bis 20 % beträgt.
16. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durchschnittliche Teilchendurchmesser nicht mehr als 0,5 mm beträgt.
17. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durchschnittliche Teilchendurch messer 0,1 mm bis 0,4 mm beträgt.
18. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Maskierungszeit, gemessen nach der in der Beschreibung beschriebenen Methode, von min destens etwa 20 Sekunden besitzt.
19. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsrate nach 30 Minuten, gemessen nach der in der Beschreibung beschriebenen Methode, mindestens etwa 80 % beträgt.
20. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Substanz ein filmbildendes, wasserlösliches Polymeres ist.
21. Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das filmbildende, wasserlösliche Polymere Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist.
22. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein antibakterielles Mittel, ein Antiepileptikum, ein Antibiotikum, ein psychotropes Mittel, ein Kardiotonikum, oder ein antipyretisches Mittel oder ein Antiulcusmittel ist.
23. Präparat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Mittel ein Pyridoncarbonsäure-antibakterielles Mittel ist.
24. Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyridoncarbonsäure-antibakterielle Mittel 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5- dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder Enoxacin ist.
25. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser guellbare Mittel eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose oder ihr Salz, quervernetzte Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist.
26. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt von 46,5 bis 51 % besitzt.
27. Verfahren zur Herstellung des oralen, teilchenförmigen pharmazeutischen Präparats mit rascher Freigabe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung oder eine Dispersion, die mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz in einem Lösungsmittel enthält, auf die Oberfläche eines Kerns, der mindestens ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack und ein in Wasser quellbares Mittel enthält, beschichtet und dann das Lösungsmittel entfernt.
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