ES2257412T3 - Encapsulacion de un nucleo toxico en una region no toxica en una forma de dosificacion oral. - Google Patents

Abstract

Una forma farmacéutica, que comprende: una región de núcleo que contiene un primer producto farmacéutico activo tóxico o potente; una región de transición en donde la región de transición encapsula la región del núcleo e incluye polvo no aglutinado que no contiene un fármaco tóxico o potente; y una región envolvente en donde la región envolvente encapsula la región de transición y en donde la región envolvente no es tóxica o potente.

Description

Encapsulación de un núcleo tóxico en una región no tóxica en una forma de dosificación oral.

Campo técnico

Esta invención se refiere generalmente a sistemas de administración de productos farmacéuticos y más particularmente a una forma farmacéutica oral que incluye una región no tóxica que encapsula o rodea un núcleo tóxico o farmacéuticamente potente.

Fundamento de la invención

Las formas farmacéuticas para vía oral o formas farmacéuticas orales (abreviadamente en lo sucesivo FFO) de fármacos han estado rodeadas previamente por un revestimiento que tenía propiedades diferentes de las propiedades del interior. Por ejemplo, el objeto de la patente de EE.UU. Nº 5.914.132 eran comprimidos revestidos, dentro de los cuales el revestimiento permitía la administración del fármaco al colon, con su ambiente químico particular, en lugar de su liberación en una parte anterior del tracto gastrointestinal con su diferente ambiente químico, tal como el pH y el sistema enzimático.

En la patente de EE.UU. Nº 4.497.847 se describieron métodos y aparatos para revestir productos farmacéuticos, aplicándose dichos métodos descritos al revestimiento del producto farmacéutico mediante pulverización o inmersión en un aparato de revestimiento fluidizado centrífugo o un aparato de revestimiento granulador en lecho fluidizado. Estos revestimientos estaban destinados a proporcionar diversos perfiles de liberación controlada. Más comúnmente la parte interior principal del comprimido se formaba por compresión de polvo.

En las dos patentes citadas y similares, el fármaco no era especialmente tóxico o peligroso y el revestimiento no tenía la finalidad de aislar la sustancia tóxica o peligrosa del personal que fabrica o manipula el producto. Por lo tanto, debido a las propiedades del fármaco no se necesitaban precauciones inusuales de manipulación o fabricación más allá de las ordinariamente empleadas en la industria farmacéutica. Además, el proceso de revestimiento se realizaba usualmente sobre comprimidos o pelets terminados que habían sido fabricados por un proceso separado y no simultáneamente con la fabricación de la forma farmacéutica. Por lo tanto, el proceso de revestimiento propiamente dicho no evitaba la etapa de mezclamiento de polvo durante la fabricación, en la que podían generarse materias en forma de partículas transportadas por el aire. Las materias en forma de partículas transportadas por aire de productos farmacéuticos altamente tóxicos o potentes creaban problemas para el personal de fabricación y para el personal no paciente requiriendo métodos de manipulación especiales. Estos métodos frecuentemente han sido tanto ineficaces como costosos.

Las cápsulas de gelatina blanda se han usado para distribuir principios activos en formas disueltas, solubilizadas o en suspensión. Las cápsulas de gelatina blanda tienen las ventajas de evitar la exposición a partículas peligrosas transportadas por aire, así como conseguir una mejor uniformidad de contenido que otras formas farmacéuticas sólidas. Sin embargo, la migración de soluto y los principios activos desde la fase líquida a la envolvente de gelatina ha sido un inconveniente importante. Las cápsulas de gelatina blanda tampoco eran adecuadas para la formulación de principios activos que requieran una larga duración de la liberación, puesto que la cápsula propiamente dicha no prolongaba la liberación del fármaco. Por lo tanto, las cápsulas de gelatina blanda no se han usado con un fármaco que fuera altamente tóxico, potente o peligroso de cualquier otro modo.

Algunos productos farmacéuticos, tales como fármacos anti-cancerígenos, son altamente tóxicos. Por ejemplo, la 9-nitrocamptotecina se usa para tratar el cáncer de páncreas y aún así es tan tóxico que las compañías no son partidarias de su fabricación en formas farmacéuticas sólidas debido al peligro de exposición inherente en las técnicas de fabricación convencionales. Hay también otros tipos de principios farmacéuticos activos, tales como hormonas, que son tan potentes que el personal no paciente no debe estar expuesto incluso a cantidades muy pequeñas de ellos. Así pues, existe la necesidad de técnicas de fabricación y de FFO que sean más adecuadas para la manipulación, tanto durante como después de la fabricación, de sustancias que son altamente tóxicas o potentes o peligrosas de otro modo para el personal no paciente.

Un intento de resolver los problemas de manipulación de los componentes tóxicos durante la fabricación de las FFO se describió en la solicitud de patente WO 94/09762. El ingrediente activo estaba en forma líquida y se aplicó al núcleo de la FFO como un revestimiento en forma de película y se rodeó opcionalmente por un sobre-revestimiento para más aislamiento. Esta técnica de fabricación implicaba un número sustancial de etapas de fabricación secuenciales y solamente podía incorporar la cantidad de fármaco que estuviera contenida en una capa delgada que el revestimiento líquido formaba alrededor de la forma central. Estaban por tanto excluidos los fármacos que tenían baja solubilidad.

Se han usado técnicas de impresión tridimensional (I3D) para fabricar dispositivos médicos como se describe en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.490.962; 5.869.170; y 5.518.680. Sin embargo, la fabricación por I3D de dispositivos médicos no superaba muchas de las etapas posteriores del proceso, tales como aplicar un revestimiento, que se encontraban en la fabricación convencional. Adicionalmente, la fabricación por I3D de dispositivos médicos requería una etapa final de separación y desempolvado del dispositivo médico del polvo suelto no aglutinado en el lecho de polvo. El desempolvado eliminaba algunas de las partículas de polvo en la superficie del dispositivo médico que no estaban firmemente unidas al cuerpo principal del producto. El desempolvado incluía la agitación aplicada al dispositivo médico para eliminar las partículas de polvo sueltas y las partículas de polvo parcialmente unidas. Cuando se fabrica un dispositivo médico con un material peligroso, perder partículas de polvo puede ser problemático para el fabricante. Además, técnicas de desempolvado variables pueden dar como resultado variaciones en la cantidad de fármaco.

Sumario de la invención

La presente invención supera las limitaciones de la técnica anterior y proporciona beneficios adicionales. Según un aspecto de la presente invención, un sistema de administración de productos farmacéuticos, tal como una forma farmacéutica oral (FFO) incluye un fármaco peligroso encapsulado por una región no toxica. Esta región no tóxica puede ser una sustancia farmacológicamente inerte y es una región tal como una capa, un revestimiento o una envolvente que proporciona una barrera de aislamiento entre el interior tóxico o potente y el contacto exterior.

Otro aspecto de la presente invención incluye una técnica de fabricación mediante la cual el fármaco tóxico se incorpora en la FFO individual en forma de una solución, suspensión acuosa o por solubilización, en lugar de por la compresión de polvo más convencional. Esto minimiza la probabilidad de crear partículas transportadas por aire del fármaco tóxico durante la fabricación, controlando y minimizando por tanto la exposición del personal encargado de la fabricación a los compuestos tóxicos. Incorporar el fármaco en forma de solución, solubilización o suspensión acuosa permite mayor biodisponibilidad del fármaco para el paciente.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista isométrica de un aparato de impresión tridimensional de acuerdo con una realización de la invención.

La Figura 2 es una vista isométrica despiezada de una forma farmacéutica de acuerdo con una realización de la invención.

La Figura 3 es una vista isométrica parcialmente despiezada de la forma farmacéutica de la Figura 2 de acuerdo con una realización de la invención.

La Figura 4 es una vista en corte de una forma farmacéutica que ilustra una región tampón dentro de una capa impresa individual de acuerdo con una realización de la invención.

La Figura 5 es una vista en alzado de la forma farmacéutica de la Figura 4 a lo largo de la línea 5-5 que ilustra más región tampón por encima y por debajo de la región de núcleo.

Las Figuras 6A-6B son un diagrama de impresión detallado correspondiente al Ejemplo 1 que incluye localizaciones de gotas o voxeles individuales (el término voxel, por analogía a pixel, se emplea en la presente memoria significando la parte en forma de caja más pequeña distinguible de un espacio tridimensional).

Las Figuras 7A-7E son figuras que ilustran diversas formas farmacéuticas correspondientes al Ejemplo 2 que incluye regiones individuales para dos fármacos diferentes.

Descripción detalla de la invención

La invención se refiere a un dispositivo de administración de fármaco, y en particular, a un método para fabricar un producto farmacéutico en una forma farmacéutica oral (FFO) con un fármaco tóxico o potente encapsulado por una región no tóxica en donde la región no tóxica puede ser una sustancia farmacológicamente inerte. La región no tóxica proporciona una barrera de aislamiento o zona tampón que protege al núcleo tóxico o potente de provocar daño durante su manipulación o de la liberación temprana del fármaco. La sustancia no tóxica se fabrica para encapsular el núcleo con una región que incluye una región no aglutinada de polvo, una capa de fármaco no tóxico, un revestimiento, una envolvente o cualquiera de sus combinaciones. El fármaco tóxico puede incorporarse al dispositivo de administración en forma de una solución, suspensión o por solubilización, que sirve para minimizar las partículas de tóxico transportadas por el aire al mismo tiempo que proporciona mayor biodisponibilidad del fármaco al paciente. En la descripción siguiente, se proporcionan numerosos detalles específicos, tal como una técnica de fabricación mediante la cual el fármaco tóxico se pone en la FFO individual en forma de solución, suspensión o por solubilización, en lugar de por manipulación de polvo suelto. Sin embargo, un experto en la técnica pertinente, reconocerá que la invención puede ser llevada a la práctica sin uno o más de los detalles específicos o con otros principios activos o sustancias inertes. En otros casos, no se muestran ni se describen con detalle las estructuras, operaciones o los procesos bien conocidos para evitar ocultar aspectos de la invención.

Una técnica de fabricación adecuada para preparar la forma farmacéutica de la presente invención es la familiarmente conocida como "fabricación de formas libres sólidas" (FFLS). La FFLS implica construir formas arbitrarias de polvo, por ejemplo, con impresión tridimensional o con sinterización con láser selectivo, o a partir de líquido o pasta, por ejemplo, con estereolitografía. Un proceso FFLS es la impresión tridimensional (I3D) descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.204.055 expedida a Emanuel Sachs et al.

Como se ilustra en la Figura 1, un aparato I3D incluye una impresora 100 que incluye a primer eje 110 de movimiento, un segundo eje 120 de movimiento que puede ser perpendicular al primer eje de movimiento 110 y un dispositivo distribuidor de líquidos 130. El dispositivo distribuidor 130 puede distribuir gotas 140 de un primer líquido sobre un lecho de polvo 150. La capa de polvo 150 es extendida por un rodillo u otro método, tal como una deposición de suspensión. El líquido es distribuido en regiones predeterminadas del lecho de polvo mediante el dispositivo distribuidor 130 para distribuir pequeñas cantidades de gotas de líquido 140, que típicamente se asemejan a un cabezal de impresión de chorro de tinta. Por ejemplo, podría ser una micro-válvula (Lee Company, Essex, CT) o podría ser un cabezal de impresión piezoeléctrico de gota a petición como es conocido en la técnica. Esto hace que las partículas del lecho de polvo 150 de las regiones humedecidas se fusionen o unan entre si, bien sea por disolución y re-solidificación o bien sea por la acción adhesiva de las gotas de líquido 140. A veces se incluye un aglutinante en polvo en el lecho de polvo 150 y cuando se expone a las gotas de líquido 140 une las otras partículas. Después que se completa este proceso de distribución de líquido sobre una capa, se extiende otra capa de polvo y se repite la distribución de líquido y así sucesivamente hasta que se ha construido un objeto tridimensional completo.

Durante la impresión, el polvo no aglutinado soporta la forma aglutinada y las capas de polvo depositadas posteriormente. Al final del proceso de impresión se retira el polvo no aglutinado y no atrapado, dejando solamente la forma que ha sido aglutinada. En cada capa de polvo, se coordina el tiempo de expulsión de las gotas, por ejemplo por un programa de ordenador, con el movimiento del cabezal de impresión en dos ejes 110, 120, para producir casi cualquier forma deseada de producto aglutinado incluyendo potencialmente detalles de gran complejidad.

Para aplicaciones tales como la presente, puede ser además deseable incluir un segundo distribuidor 132 para distribuir gotas 142 de un segundo líquido. El segundo distribuidor 132 se muestra montado en el mismo sistema encargado del movimiento y el cabezal de impresión del primer distribuidor 130. Alternativamente, el segundo distribuidor 132 podría estar montado en un sistema encargado del movimiento separado. Si el segundo distribuidor 132 está montado separadamente, puede ser preferible proporcionar un sistema de registro o coordinación adecuado que localice los dos distribuidores 130, 132, de modo que cada distribuidor pueda depositar el líquido en una zona predeterminada con precisión con relación a la zona del líquido depositado por el otro distribuidor.

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas, por ejemplo, formas farmacéuticas orales (FFO). Las FFO incluyen típicamente un material a granel, un aglutinante y un agente o principio activo. El polvo o material a granel puede estar compuesto de excipientes farmacéuticos típicos, tales como los conocidos en la técnica. Ejemplos de excipientes incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y fosfato dicálcico.

El aglutinante se distribuye sobre el material a granel. El aglutinante puede ser un líquido, un polvo o una combinación de un líquido y un polvo denominado en la presente memoria una suspensión. El aglutinante puede ser además un líquido que contiene el principio activo solubilizado. Por solubilización, los compuestos que son típicamente insolubles pueden formar micelas para aumentar la solubilidad en el sistema dispersante cuando se añade al sistema el tensioactivo o solubilizador. Los tensioactivos forman agregados de moléculas o iones llamados micelas cuando la concentración del soluto tensioactivo en la masa de la solución excede un valor límite, la denominada concentración micelar crítica (CMC). La formación de micelas se denomina en la presente memoria proceso de solubilización.

Un posible fin del aglutinante es llevar el fármaco o agente activo al sistema distribuidor. Otro posible fin es hacer que las partículas se unan entre si, en cuyo caso se denomina en la presente memoria agente aglutinante. El aglutinante puede cumplir además ambas funciones o una parte de las mismas. La unión de las partículas puede ocurrir por medio de varios mecanismos. Un mecanismo es que el aglutinante sea un líquido que actúa como disolvente del material a granel o polvo, en cuyo caso el líquido disuelve realmente las partículas de polvo. Como el disolvente se evapora en el líquido, las partículas se re-solidifican de tal modo que se unen entre si. Otro mecanismo es que el aglutinante líquido se solidifique simplemente alrededor de las partículas sólidas con lo cual las une. Todavía otro mecanismo es que el aglutinante líquido pueda contener una sustancia adhesiva disuelta que permanece cuando se evapora el líquido uniendo las partículas entre si. La sustancia disuelta puede ser un plastificante, por ejemplo, un material polímero, que modifica la química del material a granel provocando la unión. Los plastificantes se incorporan en un polímero para aumentar su capacidad de tratamiento, flexibilidad o dilatabilidad aumentando el volumen libre entre las moléculas del polímero. El aumento del volumen libre aumentará la libertad de movimiento de las moléculas de polímero y por tanto proporcionará una mejor fusión entre las partículas del polímero. Los plastificantes son usualmente líquidos de peso molecular moderadamente alto u ocasionalmente son sólidos de bajo punto de fusión. Ejemplos de plastificantes comúnmente usados incluyen, pero sin limitación, ésteres de ácidos carboxílicos y ácido fosfórico. Incluso otro mecanismo para la aglutinación incluye el material a granel en polvo que contiene partículas de un aglutinante en forma sólida que se activan por absorción de ciertos disolventes.

En la presente solicitud, el agente activo o fármaco se deposita en una región central o núcleo de la forma farmacéutica. Un líquido que contiene fármaco tóxico o potente se denomina en la presente memoria aglutinante del núcleo. Esto se muestra en la Figura 1 en forma de una gota de líquido 140 que contiene un agente farmacéutico activo que se distribuye para colocar un fármaco o una combinación de fármacos en regiones especificadas del lecho de polvo 150. El aglutinante del núcleo actúa preferiblemente como un agente aglutinante, haciendo por tanto que las partículas de polvo se adhieran entre sí, pero no es esencial que actúe como un agente aglutinante. El líquido puede servir simplemente como medio de colocar el fármaco dentro de la forma farmacéutica.

De acuerdo con una realización de la presente solicitud, hay un segundo líquido 142 distribuido simultáneamente para formar una región encapsulada alrededor de la región que contiene el principio activo. El segundo líquido 142 actúa como un agente aglutinante para aglutinar el polvo o material a granel y crea la región que encapsula al núcleo peligroso. Este segundo líquido se denomina en la presente memoria aglutinante de la envolvente. El aglutinante de la envolvente no debe contener ningún fármaco tóxico o potente, aunque puede contener un fármaco activo con otros fines terapéuticos.

El aglutinante de la envolvente puede incluir un principio activo no tóxico que sea complementario con el fármaco tóxico en la región del núcleo, un pre-tratamiento para el fármaco en el núcleo o incluso contra-activo para un aspecto del fármaco en el núcleo. Por ejemplo, un fármaco anti-cancerígeno en el núcleo podría ser acoplado con un fármaco anti-emético o anti-vomitivo colocado en el aglutinante de la envolvente. Otros ejemplos de aditivos o principios activos que pueden incorporarse en el aglutinante de la envolvente incluyen principios activos enmascaradores del sabor, azúcar, aditivos para aumentar la integridad física y reducir la friabilidad de la forma farmacéutica o aditivos para retrasar la liberación del fármaco del núcleo basándose en el pH del medio o basándose en la duración de la ingestión.

Las Figuras 2 y 3 ilustran las FFO 200 y 300 en las cuales una caja o envolvente encierra el núcleo activo. En la Figura 2, las capas individuales de la FFO 200 se representan despiezadas para claridad de ilustración. Una parte superior 210, una parte inferior 220 y paredes 240 rodean el núcleo 230, que contiene un fármaco tóxico o potente. En cualquier capa individual donde está depositado el fármaco, una región no tóxica 240 forma una curva cerrada alrededor de la región en la cual se ha depositado el fármaco. Esta región no tóxica puede ser una sustancia farmacéuticamente inerte o una región que contiene fármacos terapéuticos pero no tóxicos. La parte superior y la parte inferior 210 y 220 también forman regiones no tóxicas. Considerando las tres dimensiones, la totalidad de las curvas o regiones cerradas no tóxicas en capas individuales tomadas en conjunto forman una región o envolvente no tóxica superficial circundante. Esta región no tóxica actúa como un límite o región de aislamiento entre el núcleo tóxico y los manipuladores y puede incluir múltiple regiones que incluyen regiones de transición, capas, revestimientos, envolventes o sus combinaciones.

La Figura 3 ilustra una FFO similar a la de la Figura 2, pero de construcción más sencilla. La parte superior de la caja 310 y la parte inferior de la caja 320 se muestran en una vista despiezada. En esta realización, las paredes están construidas como una capa engrosada. En esta Figura se muestran el núcleo activo peligroso 330 rodeado por la parte superior 310, la parte inferior 320 y las paredes 340.

Un método ilustrativo de la fabricación de la forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención es construir una o más capas inferiores con un aglutinante no tóxico o libre de fármaco en la forma geométrica deseada para la forma farmacéutica. Las capas subsiguientes incluirían fármaco en el núcleo tóxico distribuido simultánea o secuencialmente colocado dentro de la huella de las capas inferiores y fluido aglutinante libre de fármaco o no tóxico colocado alrededor de un perímetro encapsulante del núcleo tóxico.

Las paredes 240, 340 se forman uniendo entre sí porciones de polvo, usando de nuevo el aglutinante de la envolvente no tóxico, para definir una región cerrada en los lados, que incluye todas las zonas que rodean el núcleo tóxico que ya no están limitas por la parte inferior o por la parte superior. Las paredes 240, 340, así como la parte superior y la parte inferior 210, 310, 220, 320, pueden denominarse la envolvente y el aglutinante que une las paredes 240, 340 y la parte superior 210, 310 y la parte inferior 220, 320 pueden denominarse el aglutinante de la envolvente.

En una realización, el polvo en una región intermedia o de transición entre la envolvente y el núcleo no está aglutinado sino atrapado en el lugar entre el núcleo y la envolvente. Alternativamente, la región de transición 230, 330 mostrada como las paredes 240, 340 de la forma farmacéutica en las Figuras 3 y 4 puede incluir múltiples regiones de polvo no aglutinado y aglutinado que incluyen excipientes farmacéuticos no tóxicos u otras sustancias inertes.

Las paredes 240, 340 en cada capa están además unidas a la región de unión de la capa debajo de ella y la capa encima de ella, encapsulando de este modo el núcleo tóxico. Las capas superior e inferior pueden ser capas en las cuales la forma del límite de la envolvente está impresa o pueden ser la parte superior o la parte inferior. Una parte superior de la caja puede crearse de la misma manera que la parte inferior.

La realización ilustrada produce un recinto que es un paralelepípedo rectangular hueco. Sin embargo, debe reconocerse que también puede producirse cualquier otra forma, por ejemplo, un cilindro, elipsoide, varilla o esfera. Cualquiera de estas formas podría ser colocada además, ya sea sola o en grupo, en el interior de una cápsula.

Los productos farmacéuticos que incorporan un polvo se caracterizan por su friabilidad, es decir, la tendencia a que las partículas de la superficie se desprendan por rozamiento o se rompan por el desgaste durante el proceso o manipulación. La friabilidad es una medida de la fragilidad. En la presente invención, si ocurre dicha rotura de las partículas, dichas partículas son de la superficie exterior no tóxica de la forma farmacéutica. Esto representa una ventaja significativa sobre la técnica anterior. Sin embargo, todavía es deseable que el dispositivo completo no sea excesivamente friable. Si el dispositivo fuera extremadamente friable, las partículas pueden romperse y exponer el núcleo tóxico. La friabilidad estará determinada por la composición de la envolvente. Por consiguiente, la composición de la envolvente, es decir el polvo y el aglutinante de la envolvente, deben seleccionarse de modo que el producto acabado tenga al menos una cantidad moderada de resistencia al desconchado, rotura, desgaste, fricción y similares. Las selecciones de material para conseguir esto son conocidas en la técnica y se describen adicionalmente en los Ejemplos.

El aglutinante del núcleo y opcionalmente el aglutinante de la envolvente pueden contener un agente farmacéutico activo en forma de un soluto disuelto. Alternativamente, cualquiera de estos aglutinantes puede ser una suspensión que contiene partículas sólidas del fármaco en suspensión en el líquido, si por ejemplo, el fármaco no es suficientemente soluble en el líquido que se use. Todavía en otra realización, el aglutinante puede contener un agente activo en forma solubilizada.

La distribución en húmedo del fármaco tóxico o potente en una solución, suspensión microfina o en forma solubilizada permite que una forma farmacéutica sólida incluya un fármaco tóxico o potente en estado amorfo. Proporcionar un fármaco en estado amorfo es ventajoso porque da cómo resultado un fármaco con mayor biodisponibilidad para el paciente que un fármaco que está presente en forma cristalina. Los fármacos en estado amorfo, no cristalino son absorbidos mejor por el organismo que los fármacos en estado cristalino debido a la mayor superficie específica para disolución y absorción.

Todavía otra ventaja de la presente invención es que cuando el fármaco está en forma amorfa con la presencia de inhibidores de cristalización, puede inhibirse el crecimiento de cristales mejorando así la absorción del fármaco. Los agentes de impedimento estérico, tales PVP, HPMC o tensioactivos en una solución del aglutinante que contiene el agente activo inhibirán la recristalización del agente activo en la forma farmacéutica después del secado. Por consiguiente, las partículas activas re-solidificadas tendrán forma amorfa o tendrán un tamaño de cristal muy pequeño. Como resultado, se mejorará la absorción en comparación con el estado sólido original del agente activo debido al aumento de la superficie específica para la disolución y por tanto la absorción mejorará la biodisponibilidad del fármaco.

Otro factor relevante para conseguir el aislamiento del núcleo tóxico se refiere a la exudación. La exudación es la difusión del líquido en el lecho de polvo después de que el líquido es impreso poco antes del secado. La exudación ocurre por acción capilar y es una preocupación usual en I3D debido a que afecta a la precisión dimensional y al acabado superficial. La exudación puede ocurrir en la dirección horizontal en una capa de polvo y en la dirección vertical en capas de polvo previas o subsiguientes. La exudación en la dirección vertical es menos preocupante y como se ha establecido previamente, servirá para unir las capas subsiguientes entre si. Típicamente en la I3D, todas las regiones impresas sobre una capa están al menos algo húmedas simultáneamente. Esto contribuye a la eficacia en el tiempo del proceso y a una mejor adhesión entre las capas entre las regiones impresas en capas adyacentes. Sin embargo, la exudación llega a ser una preocupación si arrastra el producto farmacéutico activo tóxico o potente más cerca de la superficie de lo que pudiera esperarse, dando como resultado un peor aislamiento que el diseñado. Por ejemplo, si las regiones del núcleo y de la envolvente se imprimen aproximadamente de modo simultáneo y se tocan entre si, puede entremezclarse el líquido en las dos regiones húmedas. Esto daría como resultado la difusión del agente activo tóxico o potente más allá de la zona geométrica en donde se quería colocar.

Un método para contrarrestar la exudación es incluir una región de transición en la forma farmacéutica. Por lo tanto el agente activo tóxico o potente puede difundirse sin causar un problema o sin llegar a alcanzar realmente al aglutinante de la envolvente. La región de transición puede ser una región encapsulante alrededor del núcleo tóxico que contenga polvo no aglutinado, polvo parcialmente aglutinado o polvo aglutinado.

La Figura 4 ilustra una realización de la presente invención en la cual la forma farmacéutica 400 incluye una región de transición 410. La región de transición 410 se crea entre el núcleo 420 que contiene el fármaco y la región envolvente 430 para absorber la posible exudación o infiltración del líquido que contiene el fármaco fuera de la región del núcleo 420 en donde estaban realmente colocadas las gotas que contienen el fármaco. La región de transición 410 impide por tanto que el fármaco tóxico o potente alcance o se infiltre en la envolvente. Esto se ilustra además en el Ejemplo 1.

La región de transición 410 puede construirse a partir de polvo no aglutinado. En dicha situación el núcleo tóxico o potente 420 sería el más interno, las paredes 430 de la caja serían las más externas y entre ellas habría una delgada región tampón 410 que no estaría unida ni tampoco contendría ningún fármaco tóxico o potente como en la región más interna. Si ocurre la exudación del fármaco tóxico o potente dicha exudación podría difundirse por la región tampón o de transición 410 pero no alcanzaría realmente la pared o envolvente 430.

Como se muestra en la Figura 5, una o más capas de polvo por encima de la capa inferior y una o más capas de polvo justo por debajo de la capa superior permiten la encapsulación del núcleo tóxico 420 por la región de transición 410. Ningún aglutinante del núcleo se imprimirá en estas capas. Esto proporcionaría la oportunidad de absorber la posible exudación en la dirección vertical. Esto ayuda además a conseguir el aislamiento del fármaco o del núcleo peligroso 420 del mundo exterior.

Otro método para controlar la exudación es seleccionar apropiadamente los excipientes que constituyen el polvo. Hay sustancias que pueden estar incluidas en el polvo que forman un gel cuando absorben el líquido aglutinante. Puesto que el líquido aglutinante es absorbido e inmovilizado, el gel actuará como una barrera a la infiltración, con el resultado de que el líquido aglutinante no se difunda más después que ha interactuado con esta sustancia. Un ejemplo de dicha sustancia es hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC). Otros ejemplos para usar con una solución acuosa del aglutinante incluyen poli(alcoholes vinílicos) (PVA), polietilenglicoles, poli(óxidos de etileno), carbopoles, gel de sílice hidrófilo, goma xantán, goma gelán, goma de algarroba, polímeros de ácido acrílico, gelatina, carboximetil-celulosa sódica, metilcelulosa, goma de guar, alginato sódico, copolímero de polietileno-polipropileno, almidón de maíz y polivinil-pirrolidonas (PVP) y otros polímeros hidrófilos. Otros ejemplos para usar con sistemas aglutinantes etanólicos incluyen polietilenglicoles, copolímeros de polietileno-polipropileno, polioxietilen-alquil-éteres, polivinil-pirrolidonas y similares.

En la fabricación convencional de productos farmacéuticos, son las etapas de manipulación de polvo las que ofrecen la probabilidad relativamente grande de dispersar cantidades de sustancias donde no se desea. Los polvos pueden ser difíciles de contener debido a que los polvos incluyen una gama de tamaños de partículas y las partículas finas pueden llegar a ser transportadas fácilmente por el aire. Una ventaja de la presente invención, en donde los fármacos tóxicos o potentes se distribuyen en húmedo, es que el polvo que se extiende para formar cada capa puede estar compuesto de excipientes farmacológicamente inertes y por tanto las partículas que pudieran ser dispersadas del mismo son benignas. En la presente invención, los fármacos tóxicos o potentes están contenidos en el líquido que se distribuye. La sustancia peligrosa puede ser distribuida en forma líquida incluso si no es soluble o sólo ligeramente soluble en el líquido, porque si es necesario la sustancia puede estar contenida en el líquido en forma de una suspensión de partículas sólidas o en forma solubilizada. En virtud de esto, es posible evitar la tendencia encontrada en las técnicas de compresión de comprimidos de que las partículas de polvo seco que contienen fármaco lleguen a ser transportadas por el aire, que en el caso de una sustancia altamente tóxica o potente puede presentar un peligro de exposición para el personal de fabricación.

Una ventaja adicional sobre la técnica anterior es que la presente invención proporciona la encapsulación de los fármacos tóxicos o potentes sin contacto de estos fármacos tóxicos o potentes con el personal ni con la maquinaria. Además, las formas farmacéuticas por si mismas no chocan ni se tocan entre sí durante la fabricación. Que no haya contacto de las formas farmacéuticas durante la fabricación hace que tanto el producto como el proceso sean una mejora sobre las técnicas previas.

La forma terminada de la presente invención es un sólido que inmoviliza eficazmente el agente farmacéutico activo tóxico o potente que está en la región del núcleo con la región intermedia o de transición encapsulante. Esta es una inmovilización más completa que la que tendría lugar en un envase alternativo de cápsula de gelatina blanda, en donde el líquido está rodeado por una envolvente de gelatina. En una cápsula de gelatina blanda todavía puede haber una velocidad finita de difusión de sustancias desde el líquido interior al cuerpo de la cápsula circundante.

Esto tiene la ventaja adicional de que cuando una forma farmacéutica de I3D se desempolva como se ha descrito antes, el posible desalojamiento de las partículas parcialmente adheridas de la superficie de la forma farmacéutica no separa ningún fármaco tóxico y por lo tanto el desempolvado no puede introducir errores en la dosificación del fármaco contenido en las formas farmacéuticas individuales. Esto elimina una posible influencia aleatoria sobre el contenido final de fármaco en la forma farmacéutica.

Las Figuras 7A-7E representan una realización adicional de la presente invención que ilustra una forma farmacéutica que se liberará en dos dosis. Esta realización puede usarse para incluir dos dosis de un principio activo en una forma farmacéutica unidosis para mejorar el cumplimiento por el paciente y la fiabilidad. La primera dosis incluida en la región envolvente 730 puede ser liberada inmediatamente tras su administración. La región de transición 720 entre la región envolvente y la región del núcleo 710 puede fabricarse con una alto nivel de saturación para generar un tiempo de desfase. Un ejemplo de este diseño es incluir un compuesto anti-cancerígeno y un compuesto anti-emético en una sola forma farmacéutica. Por tanto, el anti-emético contenido en la región envolvente 730 puede tener tiempo suficiente para hacer efecto antes de se administren los tratamientos que dan como resultado náuseas, tales como un tratamiento anti-cancerígeno. En este caso la región de transición 720 estaría aglutinada mediante el uso de un aglutinante que es un agente aglutinante y que forma una región de retraso de tiempo. Este podría ser un tercer aglutinante además de los dos ya descritos. Alternativamente, para dicha forma farmacéutica el diseño podría ser como sigue, partiendo desde el exterior y progresando hacia el interior: una región envolvente que contiene un anti-emético; una envolvente localizada interiormente que es para el retraso de tiempo; una región de transición que podría ser polvo no aglutinado para el control de la exudación; y una región de núcleo que contiene el fármaco tóxico o potente; encapsulando todas las regiones la región inmediatamente adyacente e interior a ellas.

Los siguientes ejemplos se proporcionan además para fines ilustrativos.

Ejemplo 1

Los fármacos de particular interés son camptotecina (C_{20}H_{15}N_{3}O_{6}) y su derivado, 9-nitrocamptotecina (9-NC) (rubitecan) y también otros derivados de camptotecina. Estos fármacos son eficaces contra el cáncer de páncreas, que es una forma particularmente virulenta de cáncer. 9-NC tiene una DL_{50} por vía oral (para ratones) de 55 mg/kg aguda, 2,5 mg/kg crónica. Se considera extremadamente peligrosa su manipulación. De hecho, su toxicidad es parte de lo que le hace útil para el cáncer. A pesar de la eficacia conocida del fármaco, los fabricantes del fármaco y envasadores son remisos a fabricar las FFO sólidas que usan el fármaco debido a su toxicidad y riesgo potencial para el personal de fabricación. Si un comprimido convencional no revestido de este producto farmacéutico se fabricara por los métodos de compresión de comprimidos, las partículas transportadas por el aire serían un peligro importante para el personal de fabricación y envasado y el contacto directo con los comprimidos sería un peligro para las enfermeras, farmacéuticos y otro personal sanitario. Debido a esto, el fármaco es poco asequible para los pacientes, incluso aunque tengan algún otro tratamiento asequible.

La forma farmacéutica oral en el presente ejemplo se preparó usando el proceso I3D. El líquido usado para distribuir este fármaco era una suspensión acuosa. Los fármacos son esencialmente insolubles en agua. La camptotecina o 9-NC microfina se incorporó en la suspensión a una concentración de 2,5% (en peso). El tamaño medio de las partículas era aproximadamente 0,5 micrómetros. Otras sustancias incluidas en la suspensión eran Avicel RC-591 (10% de Na CMC, 90% de celulosa microcristalina) y PVP K-25 (polivinil-pirrolidona de un peso molecular de 25.000 g/mol), que actuaban como un agente de puesta en suspensión y un agente de impedimento estérico para impedir la formación de aglomerados, respectivamente. La gotas se distribuyeron por microválvulas accionadas electrónicamente fabricadas por Lee Corporation, Essex CT, a través de boquillas que eran agujeros perforados a través de diamantes que son comercialmente asequibles en The Swiss Jewels Company, Philadelphia PA. También podría realizarse la distribución por otros métodos, que son conocidos en la técnica.

El polvo que se usó para fabricar la matriz de la FFO (el polvo sobre el que se realizó la impresión) era una mezcla que contenía hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC) y otros excipientes, tales como Avicel CL-611, Avicel PH-301 y lactosa. Avicel fabricado FMC Corp., Philadelphia, PA. Avicel CL-611 contiene 85% de celulosa microcristalina y 15% de carboximetil-celulosa de sodio (Na CMC). La Na CMC actúa como un aglutinante sólido que gelifica por hidratación. Avicel PH-301 es un tipo de celulosa microcristalina, un excipiente insoluble en agua. HPMC es un agente gelificante que ya ha sido descrito. La cantidad de HPMC puede variarse para ajustar la velocidad de liberación del fármaco. La adición de más HPMC disminuye eficazmente la velocidad de liberación del fármaco. Los caudales de las suspensiones de fármaco se ajustaron para distribuir una carga total nominal de fármaco de 0,5 mg de principio activo a la región del núcleo de la FFO

Las dimensiones típicas de los comprimidos 600, mostrado en la Figura 6A fueron 4,8 mm de diámetro y 12,1 mm de largo, de modo que pudieran encajar en una cápsula nº 3. Los parámetros de impresión tales como el número de voxeles (celdillas unitarias) en diversas direcciones se muestran en la Figura 6B. La dimensión de un voxel corresponde algo a la dimensión de una gota y también está influenciada por el grado de saturación (llenado por el líquido de los espacios vacíos) deseado. Para el modelo de fabricación mostrado aquí, un espaciamiento unitario típico en la dirección horizontal es 10 micrómetros. La región envolvente 630 se fabricó con un aglutinante (líquido distribuido) (aglutinante de la envolvente) que era una solución exenta de fármaco que contenía PVP (polivinil-pirrolidona) y Tween 20 (polietilen-sorbitán-monolaurato, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) que proporcionaba la viscosidad y la tensión superficial adecuadas del líquido. También se añadió un colorante, FD&C Red Nº 40. La aglutinación del las superficies exteriores (inferior, superior y paredes) se consiguió con este líquido.

La Figura 6B ilustra un aspecto importante del diseño del producto. Una región tampón (amortiguadora) 620 entre la región del núcleo 610 y la de región envolvente 630, como ya ha sido analizado. La región tampón 620 estaba ocupada por polvo que no estaba impreso ni por el aglutinante del núcleo ni por el aglutinante de la envolvente. Esto proporcionaba espacio en el cual el aglutinante del núcleo (que contenía el fármaco) podía exudar si era necesario, sin que realmente alcanzara la envolvente. Esto mejora el grado de aislamiento de la sustancia tóxica o potente del mundo exterior. En el modelo de impresión mostrado en esta Figura 6B, la dimensión de la región tampón 620 en la dirección horizontal era una distancia de espaciamiento de un voxel o gota o un incremento espacial en la dirección del eje lento. En la dirección vertical, se proporcionó un aislamiento similar imprimiendo la superficie inferior y luego dejando dos o tres capas de polvo sin imprimir por el aglutinante del núcleo, antes de comenzar a imprimir el aglutinante del núcleo. En este caso el espesor de una capa de polvo era 400 micrómetros. Debido a la fuerza de la gravedad, la exudación verticalmente descendente (a una capa polvo de depositada previamente) era mayor que la exudación verticalmente ascendente (a una capa de polvo depositada subsiguientemente). Por consiguiente, en la parte superior de la forma farmacéutica impresa, es posible dejar similarmente una o más capas de polvo sin aglutinante del núcleo impreso sobre ella, pero la importancia o el espesor requerido no es tan grande como lo es en la parte inferior.

Por alteración de los parámetros de fabricación se produjeron diversas combinaciones de tipos de excipientes, contenido de HPMC (hidroxi-propil-metil-celulosa) y la microestructura de la matriz de la forma farmacéutica. Estas diversas combinaciones dieron como resultado diferentes velocidades de liberación del fármaco. Las velocidades de liberación del fármaco se determinaron por el método de la cestilla de la Farmacopea de EE.UU. usando HCI 0,1 N con o sin la presencia de tensioactivo, por ejemplo, lauril-sulfato sódico. Una duración típica de la liberación del fármaco de una forma farmacéutica oral no encapsulada sería 10 minutos. Sin embargo, sería preferible una velocidad de liberación inicial más lenta porque se minimizaría la irritación del estómago por el agente activo. Se encontró que la duración de la liberación del fármaco podría prolongarse desde 10 minutos hasta dos horas o más variando los tipos de excipientes. La liberación del fármaco podría retardarse más aumentando el nivel de HPMC por ejemplo, se liberaba aproximadamente 40% de fármaco en una hora cuando el contenido de HPMC se aumentaba hasta 50%. La presencia de la envolvente también puede tener efectos sobre la velocidad de liberación del fármaco, dependiendo del espesor de la envolvente, la composición, etc., aunque en este caso no se intentó que la envolvente tuviera un efecto significativo sobre el perfil de liberación.

El envasado de esta FFO se realizó de tal modo que después de la fabricación de la forma farmacéutica, se intentó que la FFO estuviera encapsulada con cápsulas de envolvente dura. Las cápsulas constan típicamente de dos mitades que se deslizan una sobre la otra formando un cierre ajustado. Típicamente están hechas de un material gelatinoso que se disuelve bastante rápidamente en los fluidos del tracto gastrointestinal. Las dimensiones de la forma farmacéutica, que son 12,1 mm de largo y 4,8 mm de diámetro, tienden por si mismas a encajar dentro de un cápsula nº 3.

Ejemplo 2

Otros fármacos de interés son las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) (peso molecular = 650,98 g/mol) y tetrayodotiroxina (T4) (peso molecular = 776,87 g/mol). Estas son hormonas que son incluso más potentes por masa unitaria que el fármaco anti-cancerígeno antes descrito. Al igual que con los fármacos anti-cancerígenos, con las hormonas hay la preocupación de la exposición no deseada del personal a los principios activos durante el proceso y por tanto requieren aislamiento del personal que fabrica y manipula el producto. Este ejemplo ilustra una diferente categoría de fármaco, específicamente hormonas. Para ciertos fines terapéuticos, estas dos hormonas necesitarían estar incluidas en una única forma farmacéutica oral. Por tanto, este ejemplo también ilustra un detalle extra de fabricación más allá del Ejemplo 1, específicamente la creación de dos regiones geométricas de fármaco en lugar de solo una. En este ejemplo el líquido distribuido es una solución en lugar de una suspensión. El fármaco deseado que se carga en un comprimido es una dosis de T4 por comprimido en el intervalo de de 25 a 200 microgramos y una dosis de T3 por comprimido en el intervalo de 1,5 a 12 microgramos.

Las Figuras 7A-7E ilustran diversas formas farmacéuticas. Se muestran aquí dos formas diferentes, las Figuras 7D y 7E, una de las cuales es apropiada para inserción posterior en cápsulas y la otra que es apropiada para comprimidos sin necesidad de encapsulación. En la geometría de la cápsula, la dimensión mayor de la forma farmacéutica es la longitud y por tanto la disposición geométrica preferida de las dos regiones de fármaco individuales es que estén apiladas sobre la parte superior de la otra y ambas encierran en su interior una envolvente farmacológicamente inerte. Para la geometría del comprimido, la dimensión mayor de la forma farmacéutica es el diámetro y de nuevo todo el principio activo tendría que estar rodeado por una envolvente inerte, pero podría ser preferible colocar una región de fármaco concéntricamente en el interior de la otra región de fármaco, estando ambas además rodeadas por la envolvente farmacológicamente inerte.

La distribución del fármaco en forma líquida sería por técnicas similares a las del Ejemplo 1, excepto que para estos fármacos particulares no sería probablemente necesario usar una suspensión debido a que la combinación de la solubilidad del fármaco y la dosis requerida es tal que la dosis necesaria puede ser disuelta en el líquido aglutinante.

En los ejemplos presentados en la presente memoria, las configuraciones ilustradas fueron alguna forma de prisma, por ejemplo, un cilindro o un paralelepípedo rectangular y por lo tanto todas las configuraciones tenían una parte inferior plana y una parte superior plana y alguna forma de lados que completaba el resto de los límites cerrados. Sin embargo, puede ser muy apreciado que una ventaja de la I3D en general es su capacidad de producir configuraciones complejas. Por tanto, no hay necesidad de limitar la configuración de la forma farmacéutica a configuraciones que tengan una parte superior y una parte inferior planas. La I3D sería perfectamente capaz de imprimir una forma farmacéutica que sea esférica o elipsoidal o cilíndrica con la parte superior y la parte inferior curvadas o de otra configuración.

La presente invención ha sido analizada en términos de gotas de líquido que se distribuye. Sin embargo, debe entenderse, que en algunas situaciones, el líquido puede distribuirse en modos que no sean exactamente gotas individuales. Por ejemplo, el líquido puede distribuirse en forma de una serie de grumos de fluido que están conectados unos a otros por hilos estrechos de líquido. El líquido incluso puede distribuirse como corrientes que simplemente son conectadas y desconectadas o incluso son físicamente interrumpidas por máscaras. Todas estas formas están cubiertas por la presente invención. El líquido distribuido puede ser un líquido acuoso (basado en agua) como se ha descrito previamente, pero también podría ser en general cualquier formulación líquida que incluya agua, etanol, otros alcoholes, cloroformo, otros hidrocarburos halogenados, acetona, etc. y sus combinaciones según sea apropiado.

La presente invención ha sido analizada en términos de I3D; que es la principal candidata para la fabricación. Sin embargo, la I3D es solamente una de un número de tecnologías conocidas colectivamente como fabricación de formas libres sólidas (FFLS). También pueden usarse otros miembros de esta familia.

La FFO además también pues estar incluida en una cápsula si se desea para facilitar la administración al paciente o por razones de aspecto o mercadotecnia. La cápsula podría contener una o una pluralidad de FFO fabricadas como se ha descrito en la presente memoria. Una realización adicional podría incluir un revestimiento para variar el sabor, el aspecto estético o reducir la friabilidad.

La invención se ha descrito con respecto a fármacos anti-cancerígenos tóxicos y hormonas potentes, pero similarmente podría ser usada con cualesquiera otros compuestos tóxicos o potentes con problemas de toxicidad o potencia, tales como otros fármaco anti-cancerígeno, otras hormonas, esteroides o narcóticos.

En el Ejemplo 1, la envolvente no estaba destinada a realizar ninguna función en cuanto a determinar la velocidad de liberación del fármaco. Estaba hecha de una sustancia que se disolvería bastante rápidamente después de ser tragada. Sin embargo, en otras aplicaciones podría ser útil diseñar la composición y las dimensiones de la envolvente de modo que hicieran que la envolvente influyera sobre el perfil de liberación de un modo deseado, como es conocido en la técnica, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente WO 98/3673941.

Claims (31)

1. Una forma farmacéutica, que comprende:

una región de núcleo que contiene un primer producto farmacéutico activo tóxico o potente;

una región de transición en donde la región de transición encapsula la región del núcleo e incluye polvo no aglutinado que no contiene un fármaco tóxico o potente; y

una región envolvente en donde la región envolvente encapsula la región de transición y en donde la región envolvente no es tóxica o potente.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el primer producto farmacéutico activo tóxico o potente está distribuido en forma de una solución o una suspensión o por solubilización.

3. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que incluye además un segundo producto farmacéutico activo tóxico o potente contenido en la región del núcleo independiente del primer producto farmacéutico activo tóxico o potente.

4. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el segundo producto farmacéutico activo tóxico o potente encapsula al primer producto farmacéutico activo tóxico o potente.

5. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el primer producto farmacéutico activo es un fármaco anti-cancerígeno, un esteroide, una hormona, un narcótico un otro compuesto que tiene alta toxicidad o potencia.

6. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el primer producto farmacéutico activo es camptotecina o 9-nitrocamptotecina o triyodotironina o tetrayodotiroxina.

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la región envolvente es farmacéuticamente inerte.

8. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la región envolvente incluye uno o más excipientes farmacéuticos.

9. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además una cápsula que rodea completamente la región envolvente.

10. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la región envolvente incluye una sustancia que controla la liberación.

11. Una forma farmacéutica fabricada por impresión tridimensional, que comprende:

una región de núcleo que contiene al menos un producto farmacéutico tóxico o potente contenido en un primer líquido depositado sobre un lecho de polvo;

una región de transición en donde la región de transición encapsula la región del núcleo e incluye polvo no aglutinado que no incluye ningún fármaco tóxico o potente; y

una región envolvente en donde la región envolvente encapsula la región de transición, en donde la región envolvente no es tóxica y en donde la región envolvente comprende un segundo líquido depositado sobre el lecho de polvo.

12. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el producto farmacéutico tóxico o potente está disuelto en el primer líquido.

13. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el producto farmacéutico tóxico o potente está presente en el primer líquido en forma de partículas en suspensión.

14. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el tamaño medio de las partículas en suspensión es aproximadamente 0,5 micrómetros o menor.

15. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el primer líquido era distribuido mediante un dispositivo distribuidor para distribuir pequeñas cantidades de gotas de líquido, que se asemeja típicamente a una cabeza de impresión de chorro de tinta.

16. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, en donde la suspensión comprende además un agente de impedimento estérico o un agente de puesta en suspensión o ambos.

17. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde en la impresión tridimensional se usa un material a granel que es un polvo compuesto de uno o más excipientes farmacéuticos.

18. La forma farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el polvo comprende además un agente gelificante que forma un gel cuando interactúa con el primer líquido, con lo cual se ralentiza la migración del primer líquido a través del polvo.

19. La forma farmacéutica de la reivindicación 18, en donde el agente gelificante comprende hidroxi-propil-metil-celulosa u otro polímero hidrófilo.

20. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la región envolvente incluye una sustancia que controla la liberación.

21. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende además una cápsula que rodea completamente la envolvente.

22. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el segundo líquido es un disolvente para un polvo en el lecho de polvo.

23. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el segundo líquido comprende adhesivo o plastificante.

24. La forma farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el polvo comprende partículas sólidas de un adhesivo que interactúa con el primer o el segundo líquido.

25. Un método de fabricar un dispositivo para administración farmacéutica, que comprende una región de núcleo que contiene un producto farmacéutico activo, una región de transición y una región envolvente que rodea la región del núcleo, que comprende:

extender una capa de polvo; distribuir un primer fluido que contiene un producto farmacéutico activo sobre el polvo en sitios seleccionados formando una región de núcleo; distribuir un segundo fluido sobre el polvo en sitios tales que rodeen completamente los sitios en donde está depositado el primer fluido y que forme una región envolvente; y

repetir el proceso tantas veces como sea necesario, en donde el primer líquido se distribuye solamente en una región que está encapsulada por la región envolvente circundante formada por el segundo líquido y la región de transición, que está construida a partir de polvo no aglutinado que no contiene ningún fármaco tóxico o potente, está entre la región del núcleo y la envolvente en forma de una región tampón delgada que no está unida.

26. El método de la reivindicación 25, en donde el primer o el segundo líquido incluye además un agente aglutinante.

27. El método de la reivindicación 25, en donde el producto farmacéutico activo es un fármaco anti-cancerígeno, un esteroide, una hormona, un narcótico u otro compuesto que tiene alta toxicidad o potencia.

28. El método de la reivindicación 27, en donde el producto farmacéutico activo es camptotecina o 9-nitrocamptotecina u otros derivados de camptotecina o triyodotironina o tetrayodotiroxina.

29. El método de la reivindicación 25, en donde el primer líquido contiene el producto farmacéutico activo en solución.

30. El método de la reivindicación 25, en donde el primer líquido contiene el producto farmacéutico activo en forma de partículas sólidas en suspensión en el primer líquido.

31. Un método de fabricar una forma farmacéutica unitaria que contiene un núcleo tóxico o potente encapsulado, una región de transición, en donde la región de transición encapsula la región de núcleo e incluye polvo no aglutinado que no contiene ningún fármaco tóxico o potente y una región envolvente, en donde la región envolvente encapsula la región de transición y en donde la región envolvente no es tóxica ni potente, que comprende:

distribuir un primer fluido aglutinante que no contiene ningún excipiente tóxico o potente sobre una capa de material a granel;

distribuir un segundo fluido aglutinante que contiene un principio activo tóxico o potente dentro de la huella del primer fluido aglutinante sobre al menos una capa subsiguiente de material a granel; distribuir un fluido aglutinante que no contiene ningún excipiente tóxico o potente alrededor de una región perimetral del aglutinante tóxico distribuido sobre al menos una capa de material a granel subsiguiente en donde la región perimetral está unida a la capa adyacente;

distribuir el fluido aglutinante que no contiene ningún excipiente tóxico o potente sobre al menos una capa de material a granel subsiguiente encerrando con ello la región aglutinante tóxica o potente con una región encapsulante que no contiene ningún excipiente tóxico o potente.