JP2003137771A

JP2003137771A - 難溶性薬物用医薬製剤

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Publication number: JP2003137771A
Application number: JP2001332703A
Authority: JP
Inventors: Noriyuki Hirasawa; 憲幸平沢
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-10-30
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2003-05-14

Abstract

(57)【要約】【課題】ビーズをカプセルに充填したカプセル医薬製剤
にした場合に、溶出速度の低下を防止することができる
ビーズ剤形及びそれを用いたカプセル医薬製剤の提供を
目的とする。【解決手段】薬物学的に不活性な核の周囲に難溶性薬物
と親水性ポリマーとで被覆層を形成し、あるいは、さら
に水溶性高分子ポリマー層をコーティングしたものの外
側に無機物質を部分的又は全周に被覆させたビーズとし
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物学的に不活性
な核の周囲に、例えば、抗真菌剤等の難溶性薬物等をコ
ーティングしたビーズをカプセルに充填したカプセル医
薬製剤とした場合にも溶出速度性に優れたビーズ及びそ
れを用いたカプセル医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば、抗真菌剤、ジヒドロピリジン系
の降圧剤、フイブラート系高脂血症剤等は、水性媒体に
対して低い溶解度をもつ難溶性薬物として知られてい
る。また、一般に難溶性薬物を経口的使用に用いるため
には、消化器管に投入された初期の段階にて速く溶出さ
れないと充分な生物学的利用に寄与しないことも知られ
ている。

【０００３】そこで、従来より溶出速度を速くするため
の各種提案がなされている。例えば、日本国特許第２８
６５８６９号特許公報、特許協力条約に基づいてなされ
た国際公開ＷＯ９８／４２３１８号には、球状の核の直
径を適切な大きさに選定し、その周囲に難溶性抗真菌剤
を親水性ポリマーに組み込ませて被覆することで抗真菌
剤の溶出性を向上させたビーズが開示され、さらに、ビ
ーズ同士の固着を防ぐ目的で薬物コーティングの外側に
ポリエチレングリコール２００００をシール・コーティ
ングポリマー層として被覆する技術が開示されている。
また、特許協力条約に基づいてなされた国際公開ＷＯ９
８／５７９６７号には、イトラコナゾールを非晶質化さ
せた技術が開示されている。

【０００４】しかし、ビーズをカプセルに充填したカプ
セル医薬製剤とした場合には、上記先行技術の方法で
は、ビーズによる顆粒医薬製剤に比較して溶出速度が低
下してしまうという技術的課題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記先行技
術に内在する技術的課題に鑑みて、ビーズをカプセルに
充填したカプセル医薬製剤にした場合に、溶出速度の低
下を防止することができるビーズ剤形及びそれを用いた
カプセル医薬製剤の提供を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ビーズをカ
プセルに充填した場合に、ビーズが凝集するのを防止出
来るとともに、ビーズの周囲に容易に吸着しやすい物質
について鋭意に研究を重ねた結果、本発明に至ったもの
である。

【０００７】薬物学的に不活性な核の周囲に難溶性薬物
と親水性ポリマーとを被覆し、その外側に無機物質を部
分的にあるいは全周に被覆させたビーズ剤形とした。あ
るいは、薬物学的に不活性な核の周囲に難溶性薬物と親
水性ポリマーとを被覆し、その上に水溶性高分子ポリマ
ー層を形成したものに無機物質を部分的又は全周に被覆
させたビーズとした。このように難溶性薬物と親水性ポ
リマーとの被覆層の上にあるいは、水溶性高分子ポリマ
ー層の上に無機物質を被覆させたのでこの無機物質が介
在することにより、ビーズの凝集を防止するように作用
する。従って、無機物質がビーズ同士の間に介在すれば
よく、必ずしもビーズの全周に亘って被覆されている必
要はなく、部分的でもよい。

【０００８】ここで、カプセル医薬製剤として、経口投
与された際に速く溶出するように水媒体の浸透を促進す
るためには、上記無機物質が難水溶性であるのが好まし
く、また、多孔性であるのが好ましい。ここで、多孔性
の評価をＪＩＳＫ５１０１に規定する顔料試験法を準用
して吸油量として測定すると吸油量０．４ｍｌ／ｇ以上
であることが好ましい。

【０００９】上記の物性を有する無機物質としては、ケ
イ酸あるいはケイ酸の塩が好ましく、また、塩基性無機
塩でもよい。

【００１０】上記のようにして得られたビーズをカプセ
ルに充填したカプセル医薬製剤としたことにより、顆粒
製剤に比較して溶出速度の低下を防止できる。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるビーズの中心
の核としては、公知のものを広く採用することができ
る。例えば、直径約２０〜６０メッシュの薬物学的に不
活性又は中性の白糖・でんぷん球状顆粒、単糖、オリゴ
糖、多糖等の顆粒が上げられる。これらの例としては、
グルコース、サッカロース、ガラクトース、セルロー
ス、マニトール、ソルビトール、各種澱粉等が上げられ
る。また、例えば、シリカ、ガラス、アパタイト等の無
機物質や、結晶性セルロース、プラスチック樹脂等の有
機物質でもよい。

【００１２】本発明に用いられる親水性ポリマーも公知
のものが広く採用できる。例えば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリ
マーＥ、ポリビニルピロリドン等が上げられる。

【００１３】本発明に用いられる難溶性薬物としては、
例えば抗真菌剤（イトラコナゾールなど）、ジヒドロピ
リジン系の降圧剤（ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸
ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、ニソ
ルジピン、ニトレンジピン、塩酸バルニジピン、ベシル
酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピンな
ど）、フィブラート系高脂血症剤（フェノフィブラート
など）等が上げられる。

【００１４】本発明に用いられる無機物質としては、難
水溶性の塩基性無機塩としては、炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム、（乾燥）水酸化アルミニウムゲル、水酸
化アルミニウム、水酸化カルシウム、合成ヒドロサルタ
イト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物
などが上げられる。また、多孔性を有するものとして、
軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケ
イ素、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケ
イ酸マグネシウム、タルク（含水ケイ酸マグネシウ
ム）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどのケイ酸もしくはケイ酸の塩
が上げられる。

【００１５】親水性ポリマーと難溶性薬物の被膜を有す
るビーズ、あるいは、さらに水溶性高分子ポリマー層
（例えば、ポリエチレングリコール２００００）を有す
るビーズと上記無機物質を均質に接触させる方法として
は、該ビーズを流動層造粒機中で流動させながら、適当
な溶媒、例えば塩化メチレンとエタノールの混液または
水などの適当な溶媒に分散させた軽質無水ケイ酸等の無
機物質をスプレーするか、該ビーズに軽質無水ケイ酸等
の無機物質を粉末添加し混合すればよい。また、この場
合に軽質無水ケイ酸等の無機物質の添加量は、例えば、
中心の核に24〜32メッシュの白糖・でんぷん球状顆粒約
40%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910約35%、
イトラコナゾール約25%から成るビーズ100重量部に対
し、好ましくは約2.5重量部以上、より好ましくは3.5〜
8.0重量部である。

【００１６】本発明において、無機物質を部分的あるい
は、全周に被覆させるのはビーズ間に介在させてビーズ
の凝集を防止するのが目的である。従って、キトサン
（β−ポリ−Ｄ−グルコサミン）等の難水溶性有機物で
もよい。

【００１７】

【実施例１】イトラコナゾール210.0gとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース2910（TC-5MW、信越化学工業製）
315.0gを塩化メチレン3591gとエタノール2394gに溶解さ
せ、難溶性薬物と親水性ポリマーのコーティング液とし
た。24〜32メッシュの白糖・でんぷん球状顆粒（ノンパ
レル101、フロイント産業製）400gを複合型流動層造粒
機（MP-01、パウレック社製）に投入した。この球を55
〜60℃の給気エアーにより流動させながら、気中懸濁法
（ワースター法）により上記コーティング液をスプレー
した。スプレーは約11〜13g/minの速度で行い、スプレ
ー終了後、給気温度60℃で約5分間流動乾燥をおこなっ
た。さらに20〜30℃の給気温度で約15分間流動させ冷却
後取り出し、無機物質被覆無しビーズ（Ａ）を得た。次
に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産
業製）6.7gを塩化メチレン72.4gとエタノール48.2gに分
散させ、上記無機物質被覆無しビーズ（Ａ）180.0gを複
合型流動層造粒機（MP-01、パウレック社製）に投入
し、当該ビーズ（Ａ）を約55℃の給気エアーにより流動
させながら、気中懸濁法（ワースター法）により軽質無
水ケイ酸を分散させた液をスプレーした。スプレーは約
5g/minの速度で行い、スプレー終了後、給気温度60℃で
約5分間流動乾燥をおこなった。さらに20〜30℃の給気
温度で約15分間流動させ冷却後取り出しビーズ（Ｂ）を
得た。

【００１８】なお、比較のために、本発明に係る無機物
質の代わりに、ポリエチレングリコール２００００を被
覆したものを製作し、比較評価に供した。マクロゴール
20000（PEG20000、三洋化成工業社製）15.1gを塩化メチ
レン81.5gに溶解させた。この溶液にエタノール54.4gを
添加し均一な溶液となるまで攪拌し、比較コーティング
液とした。実施例１で得られた無機物質被覆無しビーズ
（Ａ）405.5gを複合型流動層造粒機（MP-01、パウレッ
ク社製）に投入し、このビーズ（Ａ）を約55℃の給気エ
アーにより流動させながら、気中懸濁法（ワースター
法）により、比較コーティング液をスプレーした。スプ
レーは約15g/minの速度で行い、スプレー終了後、給気
温度60℃で約5分間流動乾燥をおこなった。さらに20〜3
0℃の給気温度で約15分間流動させ冷却後取り出し、比
較ビーズ（Ｃ）を得た。さらに、無機物質被覆効果確認
のために、比較ビーズ（Ｃ）233.0gと軽質無水ケイ酸
（アエロジル200、日本アエロジル製）8.0gをポリエチ
レン袋内で混合し、ビーズ（Ｄ）を得た。次に、上記実
施例および比較のために得られたビーズ（Ｂ）、（Ｄ）
及び無機物質被覆無しビーズ（Ａ）、比較ビーズ（Ｃ）
各々を2号硬ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス
社製）に充填し、カプセル医薬製剤（Ｂ）、（Ｄ）及び
無機物質被覆無しカプセル医薬製剤（Ａ）と比較カプセ
ル医薬製剤（Ｃ）を得た。ビーズの充填量は、イトラコ
ナゾール50mg相当量とした。

【００１９】上記で得られたビーズおよび該ビーズを充
填して得られたカプセル医薬製剤について溶出試験を実
施した結果を図１〜４に示す。なお、溶出試験は日本薬
局方14に準じ、ハドル法50r/min、試験液：日本薬局方
崩壊試験第1液900mL（37±0.5℃）、イトラコナゾール5
0mg相当量の試料について実施した。また、ビーズは
シンカーを使用せず、カプセル剤はシンカーを使用し
た。その結果、グラフを比較すると次のことが明らかに
なった。図１のグラフより無機物質被覆無しのビーズ
（Ａ）をカプセルに充填してカプセル医薬製剤（Ａ）に
すると溶出速度が著しく遅くなることが分かる。一方、
それに比較して図２のグラフに示すように、ビーズ
（Ａ）に無機物質を被覆したビーズ（Ｂ）を用いてカプ
セル医薬製剤（Ｂ）にしても溶出速度の低下が非常に小
さいことが分かる。更に、カプセル医薬製剤（Ａ）に比
較して溶出速度が著しく速いことが確認できた。図３の
グラフに示すように、比較のための先行技術によるポリ
エチレングリコールをコーティングした比較ビーズ
（Ｃ）の溶出速度と、このビーズ（Ｃ）をカプセル医薬
製剤（Ｃ）にした場合の溶出速度を比較すると、カプセ
ル医薬製剤にすると溶出速度が低下しているのが分か
る。これは、図２のビーズ（Ｂ）及びカプセル医薬製剤
（Ｂ）に比較しても溶出速度が低いことも確認できた。
この上記比較ビーズ（Ｃ）に本発明に係る無機物質（軽
質無水ケイ酸）を被覆すると図４のグラフから分かるよ
うに、カプセル医薬製剤（Ｄ）にしても溶出速度の低下
が小さく、無機物質被覆の効果が明らかになった。

【００２０】

【実施例２】ニフェジピン68.3gとヒドロキシプロピル
メチルセルロース2910（TC-5MW、信越化学工業製）204.
8gを塩化メチレン2334.7gとエタノール1556.5gに溶解さ
せ、難溶性薬物と親水性ポリマーのコーティング液とし
た。32〜42メッシュの白糖・でんぷん球状顆粒（ノンパ
レル101、フロイント産業製）390gを複合型流動層造粒
機（MP-01、パウレック社製）に投入し、この球を55〜6
0℃の給気エアーにより流動させながら、気中懸濁法
（ワースター法）により上記コーティング液をスプレー
した。スプレーは約11〜13g/minの速度で行い、スプレ
ー終了後、給気温度60℃で約5分間流動乾燥をおこなっ
た。さらに20〜30℃の給気温度で約15分間流動させ冷却
後取り出し、無機物質被覆無しビーズ（Ｅ）を得た。ビ
ーズ（Ｅ）50.0gと軽質無水ケイ酸（アエロジル200、日
本アエロジル製）6.0gをポリエチレン袋内で混合し、ビ
ーズ（Ｆ）を得た。ビーズ（Ｅ）、（Ｆ）各々を2号硬
ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス社製）に充填
し、カプセル医薬製剤（Ｅ）、（Ｆ）を得た。ビーズの
充填量は、ニフェジピン20mg相当量とした。上記で得ら
れたビーズおよび該ビーズを充填して得られたカプセル
医薬製剤について溶出試験を実施し、結果を図５、６に
示す。なお溶出試験は日本薬局方14に準じ、ハドル法50
r/min、試験液：日本薬局方崩壊試験第1液900mL（37±
0.5℃）、ニフェジピン20mg相当量の試料について実施
した。また、ビーズはシンカーを使用せず、カプセル剤
はシンカーを使用した。その結果、やはり無機物質被覆
無しビーズ（Ｅ）をカプセル医薬製剤（Ｅ）にすると溶
出速度が低くなっていることが分かる。これに対して、
図６のグラフに示すように、ビーズ（Ｅ）に軽質無水ケ
イ酸を被覆すると溶出の低下を防止できることが明らか
になった。

【００２１】

【実施例３】イトラコナゾール315.0gとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース2910（TC-5MW、信越化学工業製）
472.5gを塩化メチレン5386.5gとエタノール3591gに溶解
させ難溶性薬物と親水性ポリマーのコーティング液とし
た。32〜42メッシュの白糖・でんぷん球状顆粒（ノンパ
レル101、フロイント産業製）420gを複合型流動層造粒
機（MP-01、パウレック社製）に投入した。この球を60
℃の給気エアーにより流動させながら、気中懸濁法（ワ
ースター法）によりコーティング液をスプレーした。ス
プレーは約11〜13g/minの速度で行い、スプレー終了
後、給気温度60℃で約5分間流動乾燥をおこなった。さ
らに20〜30℃の給気温度で約15分間流動させ冷却後とり
だし、無機物質被覆無しビーズ（Ｇ）を得た。ビーズ
（Ｇ）11.7gと軽質無水ケイ酸（カープレックスCS-50、
塩野義製薬製）0.6gを混合しビーズ（Ｈ）を得た。同様
にビーズ（Ｇ）11.7gと含水二酸化ケイ素（カープレク
ス#1120）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイ
シリンUFL-2、富士化学工業製）、合成ケイ酸アルミニ
ウム（重質、協和化学工業製）、炭酸マグネシウム（軽
質、協和化学工業製）、各々0.6gを混合し、ビーズ
（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）を得た。得られたビー
ズ（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）各
々を2号硬ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス社
製）に充填し、カプセル医薬製剤（Ｇ）、（Ｈ）、
（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）を得た。ビーズの充填
量は、イトラコナゾール50mg相当量とした。上記で得ら
れたビーズおよび該ビーズを充填して得られたカプセル
医薬製剤について溶出試験を実施した結果を図７〜１２
に示す。試験条件は実施例1と同様とした。その結果、
それぞれの無機物質の溶出低下防止効果が確認できた。

【００２２】

【発明の効果】本発明で得られるビーズは、該ビーズを
充填したカプセル医薬製剤としても速やかな溶出挙動を
示すことから、付随する生物学的利用能の低下を防止す
るのに有利である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたビーズ（Ａ）および該ビー
ズを充填して得たカプセル医薬製剤（Ａ）の溶出試験結
果を示す。

【図２】ビーズ（Ｂ）［（ビーズ（Ａ）に軽質無水ケイ
酸を被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填して得
たカプセル医薬製剤（Ｂ）の溶出試験結果を示す。

【図３】ビーズ（Ｃ）［（ビーズ（Ａ）にPEG20000をコ
ーティングして得たビーズ）］および該ビーズを充填し
て得たカプセル医薬製剤（Ｃ）の溶出試験結果を示す。

【図４】ビーズ（Ｄ）［（ビーズ（Ｃ）に軽質無水ケイ
酸を被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填して得
たカプセル医薬製剤（Ｄ）の溶出試験結果を示す。

【図５】実施例２で得られたビーズ（Ｅ）および該ビー
ズを充填して得たカプセル医薬製剤（Ｅ）の溶出試験結
果を示す。

【図６】ビーズ（Ｆ）［（ビーズ（Ｅ）に軽質無水ケイ
酸を被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填して得
たカプセル医薬製剤（Ｆ）の溶出試験結果を示す。

【図７】実施例３で得られたビーズ（Ｇ）および該ビー
ズを充填して得たカプセル医薬製剤（Ｇ）の溶出試験結
果を示す。

【図８】ビーズ（Ｈ）［（ビーズ（Ｇ）に軽質無水ケイ
酸を被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填して得
たカプセル医薬製剤（Ｈ）の溶出試験結果を示す。

【図９】ビーズ（Ｉ）［（ビーズ（Ｇ）に含水二酸化ケ
イ素を被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填して
得たカプセル医薬製剤（Ｉ）の溶出試験結果を示す。

【図１０】ビーズ（Ｊ）［（ビーズ（Ｇ）にメタケイ酸
アルミン酸マグネシウムを被覆し得たビーズ）］および
該ビーズを充填して得たカプセル医薬製剤（Ｊ）の溶出
試験結果を示す。

【図１１】ビーズ（Ｋ）［（ビーズ（Ｇ）に合成ケイ酸
アルミニウムを被覆し得たビーズ）］および該ビーズを
充填して得たカプセル医薬製剤（Ｋ）の溶出試験結果を
示す。

【図１２】ビーズ（Ｌ）［（ビーズ（Ｇ）に炭酸マグネ
シウムを被覆し得たビーズ）］および該ビーズを充填し
て得たカプセル医薬製剤（Ｌ）の溶出試験結果を示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１０月９日（２００２．１０．
９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項２】無機物質が難水溶性である請求項１記載の
ビーズ。

【請求項３】無機物質が多孔性を有するものである請求
項１記載のビーズ。

【請求項４】無機物質がケイ酸又はケイ酸塩である請求
項１記載のビーズ。

【請求項５】無機物質が塩基性無機塩である請求項１記
載のビーズ。

【請求項６】難溶性薬物が抗真菌剤又は降圧剤である請
求項１記載のビーズ。

【請求項７】難溶性薬物がイトラコナゾールである請求
項１記載のビーズ。

【請求項８】請求項１〜７いずれかに記載のビーズを充
填して得られるカプセル医薬製剤。

【請求項９】薬物学的に不活性な核の周囲に、難溶性薬
物と親水性ポリマーとで被覆層を形成し、水溶性高分子
ポリマー層をコーティングした外側に無機物質を部分的
あるいは全周に被覆させてビーズの凝集を防止し、溶出
速度の低下を抑えたことを特徴とするビーズ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物学的に不活性な核の周囲に、難溶性薬
物と親水性ポリマーとで被覆層を形成し、その外側に無
機物質を部分的あるいは全周に被覆させたことを特徴と
するビーズ。
【請求項２】薬物学的に不活性な核の周囲に、難溶性薬
物と親水性ポリマーとで被覆層を形成し、水溶性高分子
ポリマー層をコーティングした外側に無機物質を部分的
あるいは全周に被覆させたことを特徴とするビーズ。
【請求項３】無機物質が難水溶性である請求項１又は請
求項２記載のビーズ。
【請求項４】無機物質が多孔性を有するものである請求
項１又は２記載のビーズ。
【請求項５】無機物質がケイ酸又はケイ酸塩である請求
項１〜４いずれかに記載のビーズ。
【請求項６】無機物質が塩基性無機塩である請求項１〜
４いずれかに記載のビーズ。
【請求項７】難溶性薬物が抗真菌剤又は降圧剤である請
求項１〜６いずれかに記載のビーズ。
【請求項８】難溶性薬物がイトラコナゾールである請求
項１〜６いずれかに記載のビーズ。
【請求項９】請求項１〜８いずれかに記載のビーズを充
填して得られるカプセル医薬製剤。