WO2006118017A1 - 安定化組成物 - Google Patents

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WO2006118017A1
WO2006118017A1 PCT/JP2006/308065 JP2006308065W WO2006118017A1 WO 2006118017 A1 WO2006118017 A1 WO 2006118017A1 JP 2006308065 W JP2006308065 W JP 2006308065W WO 2006118017 A1 WO2006118017 A1 WO 2006118017A1
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gastric
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Koji Ukai
Norishige Takami
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition. More particularly, the present invention relates to a stable solid pharmaceutical composition containing a benzimidazole compound.
  • Certain benzimidazole compounds have a proton pump inhibitory action and are widely used as therapeutic agents for gastric ulcer, reflux esophagitis, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and the like.
  • Proton pump inhibitors are considered to exhibit the above pharmacological action by inhibiting the activity of the proton pump located at the final stage of the gastric acid secretion mechanism in the wall cells of the gastric mucosa.
  • benzimidazole compounds are unstable to acids and water, and are easy to decompose. Therefore, a pharmaceutical composition containing such a benzimidazole compound is decomposed by the action of an acidic substance contained in the preparation during storage, or decomposed by gastric acid in the stomach when taken orally, resulting in a desired pharmacological activity. May not be available.
  • Prior art document information indicating examination results includes the following.
  • Patent Document 1 describes a pharmaceutical composition
  • Patent Document 2 discloses that an oral pharmaceutical preparation containing an acid labile compound such as omebrazole is rapidly decomposed with a core containing an acid labile compound and an alkali reaction compound, with water-soluble water. Water soluble fill with excipients or polymers A preparation comprising an intermediate layer containing a murine-forming compound and an enteric coating is disclosed.
  • Patent Document 3 discloses that an active ingredient layer such as an acid-labile proton pump inhibitor of about 12% by weight or more based on the total amount, an intermediate coating layer formed on the active ingredient layer, and the intermediate layer A granule having an enteric coating formed on a coating layer and containing a basic inorganic salt and having an average particle size of about 600 ⁇ m or more is described.
  • an active ingredient layer such as an acid-labile proton pump inhibitor of about 12% by weight or more based on the total amount
  • an intermediate coating layer formed on the active ingredient layer and the intermediate layer A granule having an enteric coating formed on a coating layer and containing a basic inorganic salt and having an average particle size of about 600 ⁇ m or more is described.
  • Patent Document 4 includes (a) an inert nucleus, and (b) a benzimidazole compound, an inert non-basic water-soluble polymer, and one or more pharmaceutically active substances at a position covering the inert nucleus.
  • An active layer formed from an acceptable inert excipient;
  • c2 Sustained release with an intermediate layer with modified release characteristics, including inert non-basic water-soluble polymers and non-basic water-insoluble polymers, and (d) an outer layer with enteric coating power Pellets are listed.
  • Patent Document 5 discloses that on a nuclear material, (1) a layer containing crospovidone, and a layer containing the crosspovidone, (2) a layer containing sodium hydroxide, A pharmaceutical composition comprising a layer containing (3) a benzimidazole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof adjacent to the layer containing sodium hydroxide A composition is described.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 62-277322
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 62-258316
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-192579
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-199878
  • Patent Document 5 WO 2005ZO 11637 Publication
  • a basic substance is always blended in order to ensure the stability of the benzimidazole compound.
  • a basic substance is blended together with a benzimidazole compound. If a basic substance is not blended, decomposition proceeds.
  • the technique described in Patent Document 4 relates to a so-called sustained-release agent that slows the dissolution of a drug, and is effective immediately. Sex cannot be expected.
  • a benzimidazole compound can be rapidly released after reaching the intestine without being mixed with a basic substance, being stable to acidic substances and gastric acid added in the preparation.
  • the pharmaceutical composition is not yet known, and realization as soon as possible is desired.
  • the present invention is (1) a pharmaceutical composition characterized in that a core substance layer containing a benzimidazole compound and ethyl cellulose is applied to a core substance.
  • the present invention also includes the following aspects.
  • the weight of the ethyl cellulose in the layer is 25% or less with respect to the total weight of the layer containing the benzimidazole compound and ethyl cellulose.
  • Proton pump inhibitors are rabebrazole, omebrazole, pantoprazole, lansoprazole, nepaprazole, leminoprazole, esomeprazole and 2-[[[[4 ((2,2 dimethyl-1,3 dioxane-5 yl) methoxy-3,5 [Dimethylviridine 2-yl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole and their pharmacologically acceptable salt strength are also one or more selected from the pharmaceutical composition according to (9) above.
  • the proton pump inhibitor is rabebrazole, 2— [[[4 (2,2 dimethyl-1,3-dioxane-5 yl) methoxy-3,5 dimethylpyridine-2 yl] methyl] sulfinyl] 1H—
  • the core material is selected from the group power consisting of sugar, sugar alcohol, celluloses and starches. Medicine composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can effectively prevent the decomposition of the benzimidazole compound.
  • decomposition by stomach acid can be prevented to prevent elution of benzimidazole compounds in the stomach.
  • the pharmaceutical composition reaches the intestine, the drug elutes quickly, so that the time until the onset of the drug effect can be shortened.
  • a granule that can be easily taken even by children can be obtained from the pharmaceutical composition of the present invention. Since this granule can be dispersed in water or the like, it can be taken even by infants who cannot take the drug spontaneously via force-yure. Further, the obtained granules can be tableted into tablets, or filled into capsules to form capsules, and can be applied to various dosage forms.
  • the benzimidazole compound is not particularly limited, but for example, a proton pump inhibitor can be cited as a preferred example.
  • proton pump inhibitors include rabebrazole, omebrazole, pantoprazole, lansoprazole, nepaprazole, leminoprazole, esomeprazole, 2- [[[4- (2, 2 dimethyl-1, 3 dioxane-5 yl) And methoxy-3,5-dimethyldimethyl-2-yl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole sodium salt.
  • pharmacologically acceptable salts of these compounds for example, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts and the like and hydrates can also be mentioned as suitable examples.
  • rabebrazole, 2-[[[[4- (2,2 dimethyl-1,3 dioxane-5 yl) methoxy-3,5 dimethyl pyridine 2 yl] methyl] sulfinyl] 1H-benzimidazole or its pharmacology Is an acceptable salt.
  • a nuclear substance (hereinafter sometimes referred to as a seed) is a substance that serves as a core for adsorbing and applying a medicinal component, additive, etc. in a layered manner to the surface thereof to form granules.
  • the seed component is not particularly limited, but sugar components such as sucrose and lactose, sugar alcohols such as mannitol and erythritol, celluloses such as crystalline cellulose, and starches such as corn starch and potato starch.
  • sugar components such as sucrose and lactose, sugar alcohols such as mannitol and erythritol, celluloses such as crystalline cellulose, and starches such as corn starch and potato starch.
  • “Substantially not reacting” means that the stability of the benzimidazole compound is not adversely affected.
  • commercially available spherical granules may be used, or spherical granules obtained by mixing, granulating and sizing one or more of the above components may be used. Sarasoko, sugar, sugar alcohol, celluloses, and starches that have strong strength. Use one or more types selected from various additives and granulated.
  • the shape of the seed is not particularly limited! However, a seed having a large surface area and excellent fluidity such as a spherical shape, an elliptical shape, or a rugby ball shape is preferable. When it is spherical, its average particle size is usually about 80 to 2000 ⁇ m, preferably 100 to 800 ⁇ m, more preferably about 100 to 500 m. Non-barrel 101, non-barrel 103, non-barrel 105, non-barrel 108 (above, Freund Sangyo), Selfia (Asahi Kasei), etc. are readily available.
  • the stability of the benzimidazole compound is improved by blending ethyl cellulose in the same layer as the benzimidazole compound. It is possible to improve and effectively prevent decomposition.
  • This layer is formed by applying or spraying a coating liquid containing a benzimidazole compound and ethyl cellulose on the surface of the core material.
  • the blending amount of ethyl cellulose is 1 to 30%, preferably 5 to 25%, based on the total amount of solids dissolved or dispersed in the coating liquid for forming the layer. If it exceeds 30%, elution of benzimidazole compounds in the intestine is delayed, which is not preferable.
  • the medium that can be used in producing the coating liquid is, for example, water, ethanol, hydrous ethanol, isopropyl alcohol, acetone, and the like, and preferably water, ethanol, or hydrous ethanol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a benzimidazole compound that is decomposed by acid or water as an essential component, an enteric polymer is provided outside the layer containing the compound so that it does not dissolve in the stomach. It is preferable to apply a coating.
  • Such enteric polymer is not particularly limited, but examples thereof include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade names: HP-55, HP-55S, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Chillyl acetate acetate succinate (trade name: Shin-Etsu AQOAT, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methyl methacrylate copolymer (trade names: Eudragit L100, Eudragit L 100-55, Eudragit S100, Reemfarma), ethylcopolymer methacrylate Product name: Eudragit L—30D55, Reamfalma), Carboxymethylethylcellulose (Product name: CMEC, Freund Sangyo), Polybulu alcohol acetate phthalate (Product name: Opa—dry Enteric, Nippon Colorcon), Cellulose acetate phthalate (Product name: CAP, Wako Mention may be made of the Chemical Industries), and the like.
  • Examples of the medium that can be used for producing the enteric coating solution include water, ethanol, water-containing ethanol, isopropyl alcohol, acetone, and the like, and preferably water, ethanol, or water-containing ethanol. Further, the amount of the solid material dissolved or dispersed in the coating liquid is usually 1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
  • a layer containing a benzimidazole compound and ethyl cellulose is formed on the surface of the nuclear material from the purpose. (Hereinafter sometimes referred to as the main drug layer), and an enteric coating layer (hereinafter sometimes referred to as the outer layer) is formed on the outside.
  • one or more inactive intermediate layers are provided between a main drug layer containing a benzimidazole compound and ethyl cellulose and an outer layer containing an enteric polymer. You may give it.
  • An inert intermediate layer means that the stability of the benzimidazole compound is not adversely affected.
  • This intermediate layer can optionally contain a water-insoluble polymer, a water-soluble or water-dispersible substance, a water-soluble polymer, a lubricant and the like. This intermediate layer can prevent the contact between the benzimidazole compound and the enteric polymer that is an acidic substance, so that the stability of the benzimidazole compound can be further improved.
  • Examples of water-insoluble polymers and water-dispersible substances contained in the intermediate layer include ethylcellulose (trade name: etosel, Dow Chemical), cellulose acetate (Eastman's Chemical), strength ruboxymethylethyl.
  • Cellulose (trade name: CMEC, Freund Sangyo), aminoalkyl methacrylate copolymer RS (trade name: Eudragit RS, Laem Falmah), crospovidone (trade name: Kollidon CL, BASF), wax, shellac (Nihon Shellac Industry), vinyl acetate Lubricant resin, Polyvinylenoreacetano-Recetinoleaminoacetate (trade name: AEA, Sankyo), Ethyl methacrylate methyl methacrylate copolymer (Product name: Eudragit NE, Ream Pharma), Carboxymethylcellulose (trade name) : Carmellose, Nitrine Chemical), low-substituted hydroxy Russia pill cellulose (trade name: L- HPC, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), crystal cell opening over the scan (trade name: Abiseru, Seorasu, Asahi Kasei), and the like.
  • the water-soluble polymer and water-soluble substance contained in the intermediate layer include hydroxypropyl pill cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Nippon Soda), hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5, Shin-Etsu). ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ), methylcellulose (trade name: Metroles, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ethylcellulose (trade name: etosel, Dow Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethylcellulose (trade name: cellogen, Daiichi Kogyo Seiyaku), carboxy Methylcellulose calcium (trade name: Carmellose calcium, -Tilin Chemical Industry), carboxymethyl starch sodium (Product name: Exprotab, Kimura Sangyo), croscarmellose sodium (Product name: Kikkolate ND-200, -Tirin Chemical Industry) , Polybulu alcohol (trade name : Gohsenol, Nippon Synthetic
  • Lubricants that can be incorporated into the intermediate layer include lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, synthetic magnesium silicate, carnauba wax, hydrogenated oil, and microcrystalline wax. Examples of the additives are listed below.
  • an intermediate layer containing one or more of a water-insoluble polymer, a water-soluble or water-dispersible substance, a water-soluble polymer, or a lubricant may be provided in two or more layers.
  • one or more types of coating solutions containing the same or different components may be prepared, and two or more intermediate layers may be formed to overlap each other.
  • a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer as the first intermediate layer, a layer containing a lubricant such as magnesium stearate as necessary, and a water-insoluble polymer such as crospovidin as the second intermediate layer Layers can also be provided.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a water-insoluble polymer such as crospovidin as the second intermediate layer Layers
  • the medium that can be used in producing the intermediate layer coating solution is, for example, water, ethanol, hydrous ethanol, isopropyl alcohol, acetone, or the like, and preferably water, ethanol, or hydrous ethanol. Further, the amount of the solid material dissolved or dispersed in the coating liquid is usually 1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
  • composition of the present invention when a dissolution test is performed using a test solution having a pH of 5.5 or higher, preferably pH 6.5 or higher, 75% or more of the benzimidazole series within 30 minutes. It is preferred that the compound elutes.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include granules and fine granules.
  • these granules and fine granules can be tableted and filled into tablets and capsules.
  • it is a granule or a fine granule.
  • the granule of the present invention can be prepared as a preparation containing a thickener.
  • This powder granule is dispersed in water or the like at the time of taking, and it is passed through a tube such as oral or nasal force-yure (tube).
  • a tube such as oral or nasal force-yure (tube).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be surely taken even for infants, persons with disabilities, elderly people and the like who cannot take the pharmaceutical composition spontaneously.
  • Examples of the thickening agent include methyl cellulose (trade name: Metroles SM, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), propylene glycol alginate (trade name: Kimiroid, Kimi Power Co., Ltd.), xanthan gum (trade name: Echo Gum, large (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.), purified gelatin (trade name: refined gelatin, Isojo Chemical Co., Ltd.), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, polyethylene glycol (tradename: Macrogol, Japanese fats and oils).
  • it is propylene glycol alginate or methylcellulose
  • the particle size is usually 50 to 5000 ⁇ m, preferably ⁇ is 100 to 2000 ⁇ m, and more preferably ⁇ Is 200-800 ⁇ m.
  • a small amount of about 50 to 500 / ⁇ ⁇ may be more than 2000 / z m when filling a preferable capsule.
  • composition of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • an enteric polymer is dissolved or dispersed in ethanol or purified water to prepare a second coating solution, sprayed on the granules obtained above, and dried to obtain enteric granules.
  • a water-insoluble polymer, a water-soluble or water-dispersible substance, a water-soluble polymer, a lubricant, or the like is provided between the first coating layer and the second coating layer. It is also possible to form one or more intermediate layers that contain it.
  • a centrifugal fluidized granulation coating device for example, a centrifugal fluidized granulation coating device, a fluidized bed granulated coating machine, or a Wurster type fluidized bed granulated coating machine can be used.
  • the obtained crude product was stirred in a mixed solution of diisopropyl ether (500 mL) and n-hexane (1.0 L) for 2 hours, and then subjected to suction filtration. Obtained The obtained wet body was vacuum-dried overnight to obtain 666.4 g of the desired product.
  • the ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1.0 L X 3). The combined ethyl acetate layers were filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain 1.20 kg of the desired product.
  • rabebrazole sodium and 40 g of ethylcellulose (trade name: etosel, Dow Chemical) were dissolved in 1800 g of absolute ethanol.
  • This solution is coated on 800 g of non-barrel 103 (trade name, Freund Sangyo), which is a core material, using a Wurster type fluidized bed granulation coating machine (trade name: multiplex, Paulek) and dried to obtain granules. It was.
  • ethyl cellulose (trade name: etosel, Dow Chemical) 137. 6g and hydroxypropyl pill cellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 235g were dissolved in 6944. 2g of anhydrous ethanol.
  • hydroxypropyl pill cellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 235g were dissolved in 6944. 2g of anhydrous ethanol.
  • the coating solution in which 110.3 g of magnesium stearate (Mallinklot) was dispersed, 800 g of the above granules were coated and dried to obtain intermediate layer-covered granules.
  • Mallinklot magnesium stearate
  • hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Kagaku Kogyo) 336.8 g and diacetylyl monoglyceride (trade name: Mybasset, Taest International Co., Ltd.) 33.7 g, 8083.2 g 80
  • the blend dye (trade name: PB-44044, Colorcon Co., Ltd.)
  • the intermediate layer-coated granules of 800 g were coated and dried to obtain enteric granules.
  • the average particle size of the granules was measured by a sieving method and found to be 530 m.
  • categorization was performed in 6 stages of 850, 710, 600, 500, 355 mesh, and nose, and the average particle size was calculated by the weight ratio of each mesh passing part.
  • Granules were produced in the same manner as described above with the formulation shown in Table 1 (calculation of loss on drying and production strength after production).
  • Comparative Example 2 where ethylcellulose was not contained in the same layer as rabebrazol sodium, adhesion and aggregation of granules were observed at the stage where the active ingredient layer was coated.
  • Granules containing rabebrazole sodium produced by the method of Example 1 and placebo granules produced by the following method were mixed at a weight ratio of 1: 6.7 to obtain a preparation for tube administration.
  • Man-Tall (trade name: D — Man-Tall, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1401.5g and red trioxide iron oxide (Nihon Sakai Industrial Co., Ltd.) 1.5g And 7.0 g of citrate dissolved in 8.8 g of purified water was added. After drying at 60 ° C for 12 hours, it was sieved with 20 mesh to obtain a powder.
  • a granule containing rabebrazole sodium produced by the method of Example 1 and a placebo granule produced by the following method were mixed at a weight ratio of 1: 6.7 to obtain a preparation for tube administration. .
  • Placebo granules were prepared in the same manner as described above except that the propylene glycol alginate ester was changed to methylcellulose in the formulation shown in Table 2.
  • the granule produced by the method of Example 5 is filled into hard capsules using a hand-filled capsule filling machine (trade name: ProFill capsule Filling system, manufactured by Rikipusu Gel Co., Ltd.) so as to be about 130 mg per capsule. Capsules were obtained.
  • the tablet according to the present invention is an excellent preparation that dissolves 75% or more of rabebrazole within 30 minutes.
  • the granules produced by the methods of Examples 3 to 5 and Comparative Example 1 are placed in a hygroscopic aluminum wrapping or a No. 2 polyester-resin bottle (with silica gel) and stored under the conditions shown in Table 3.
  • the granules were extracted with pHl l acetonitrile acetonitrile borate buffer, centrifuged, the supernatant was analyzed by HPLC, and the amount of the decomposed product was measured.
  • Example 3 in which ethylcellulose was blended in the same coating layer as rabebrazol sodium, it was clearly degraded after storage, as compared with Comparative Example 1 which was not blended. The amount of things was small. Further, even when the storage form was changed to the polyester resin-fat bottles, the generation of decomposition products was as little as in the case of aluminum packaging.
  • any of the granules is an excellent pharmaceutical composition that hardly causes degradation products and is hardly affected by moisture in the outside air.
  • the generation of degradation products was much less when stored at 40 ° C.
  • non-barrel 10 8 (trade name, Freund Sangyo), which is a nuclear material, using a Wurster-type fluidized bed granulating coating machine (trade name: multiplex, Paulek), and dried. Granules were obtained.
  • ethylcellulose (trade name: etosel, Dow Chemical Co., Ltd.) 48.6 g and hydroxypropyl pill cellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 291.9 g were dissolved in 6860 g of anhydrous ethanol. Furthermore, 554.4 g of the above granules were coated with a coating solution in which 136.8 g of magnesium stearate (Mallinklot) was dispersed and dried to obtain intermediate-layer-coated granules.
  • Mallinklot magnesium stearate
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 46.2g and diacetylene monoglyceride (trade name: Mybasset, Taest International) 11045g of 80% ethanol Dissolve in an aqueous solution and further disperse 42.3 g of talc (trade name: talc, Matsumura Sangyo) and 24. 3 g of titanium oxide (trade name: Titanium (IV) Oxide, MERCK). The granules were coated to 1031. 7 g and dried to obtain enteric granules.
  • Granules were produced in the same manner as in Example 10 according to the following formulation, and filled into capsules so as to give 10 mg of Compound A per capsule.
  • the dissolution test (method described in the Japanese Pharmacopoeia) was performed by the paddle method using 50 mM phosphate buffer adjusted to pH 6.8.
  • the sampling solution was measured by HPLC, and the elution rate of Compound A was calculated. The result is shown in Fig. 2. Show.
  • the tablet according to the present invention is an excellent preparation that dissolves almost 100% of Compound A 30 minutes after the start of the test.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of a dissolution test for granules of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a dissolution test for granules of the present invention.

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Abstract

【課題】プロトンポンプ阻害剤を含有し、長期間保管しても安定な医薬組成物を提供する。また、酸に弱いプロトンポンプ阻害剤を含有し、胃内では溶解せず腸内で溶解し、主薬を速やかに放出する医薬組成物を提供する。 【解決手段】薬理学的に不活性な核物質に、プロトンポンプ阻害剤及びエチルセルロースを含む層、腸溶性高分子を含む層、必要に応じてさらに１層以上の中間層を施したことを特徴とする医薬組成物により、上記の課題を解決することができた。中間層は水不溶性高分子、水溶性高分子、滑沢剤等から構成される。

Description

明 細 書
安定化組成物
技術分野
[0001] 本発明は、新規医薬組成物に関する。さらに詳しくは、ベンズイミダゾール系化合 物を含有する、安定な固形医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ある種のベンズイミダゾール系化合物は、プロトンポンプ阻害作用を有し、胃潰瘍、 逆流性食道炎、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、 Zollinger— Ellison症候群等の治療 薬として広く使用されている。プロトンポンプ阻害剤は、胃粘膜の壁細胞における胃 酸分泌機構の最終段階に位置するプロトンポンプの活性を阻害することによって、上 記薬理作用を示すと考えられて ヽる。
[0003] し力し、ベンズイミダゾール系化合物の中には、酸や水に対して不安定であり、分 解しやすいものがある。そのため、このようなベンズイミダゾール系化合物を含む医薬 組成物は、保存中に製剤中に含まれる酸性物質の作用により分解したり、内服した 際に胃内で胃酸によって分解し、所望の薬理活性作用が得られなくなってしまう場合 がある。
[0004] したがって、上記べンズイミダゾール系の化合物を含む医薬品組成物を製造する 際には、化合物と酸性物質とが接触しないようにしたり、アルカリ性物質を配合したり 、 胃内で薬物が溶出しな ヽように腸溶性製剤とする等の工夫を必要とする。
[0005] このように不安定なベンズイミダゾール系化合物を安定ィ匕させるために、種々の検 討がなされている。
[0006] 検討結果を示す先行技術文献情報としては次のものがある。
例えば特許文献 1には、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール又はその誘導体 に、マグネシウム及び Z又はカルシウムの塩基性無機塩を配合してなる医薬組成物 が記載されている。また、特許文献 2には、オメブラゾール等の酸不安定ィ匕合物を含 有する経口医薬製剤において、酸不安定化合物とアルカリ反応化合物を含む核部 分、水溶性な ヽし水で急速に分解する錠剤の賦形剤又は重合体で水溶性のフィル ム形成化合物を含む中間層と、腸溶皮膜を備えた製剤が開示されている。
[0007] 特許文献 3には、全量に対して約 12重量％以上の酸に不安定なプロトンポンプ阻 害剤等の主薬層と、該主薬層上に形成された中間皮膜層と、該中間皮膜層上に形 成された腸溶性皮膜を有する顆粒であって、塩基性無機塩を含有し、平均粒子径が 約 600 μ m以上である顆粒が記載されている。
[0008] 特許文献 4には、（a)不活性核と、（b)不活性核を覆う位置にベンズイミダゾールイ匕 合物、不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び 1以上の薬学的に許容可能な不活性 賦形剤から形成される有効層、（cl)不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び 1以上 の薬学的に許容可能な不活性賦形剤から形成される中間層、（c2)不活性な非塩基 性水溶性ポリマー及び非塩基性非水溶性ポリマーを含む修飾された放出特性を有 する中間層、及び (d)腸溶性コーティング力もなる外部層を備えた徐放性のペレット が記載されている。
[0009] 特許文献 5には、核物質上に、（1)クロスポビドンを含んだ層、及びそのクロスポビド ンを含む層に隣接して、（2)水酸ィ匕ナトリウムを含んだ層、さらにその水酸ィ匕ナトリウ ムを含んだ層に隣接して、 (3)ベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許 容される塩を含んだ層を有して 、ることを特徴とする医薬組成物が記載されて 、る。
[0010] 特許文献 1：特開昭 62— 277322号公報
特許文献 2：特開昭 62— 258316号公報
特許文献 3 :特開 2003— 192579公報
特許文献 4 :特開 2001— 199878公報
特許文献 5： WO 2005ZO 11637号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] し力しながら、これらの文献に記載された技術では、ベンズイミダゾール系化合物の 安定性を確保するため、必ず塩基性物質を配合している。例えば、特許文献 1〜3及 び 5に記載された技術は、ベンズイミダゾール系化合物とともに、塩基性物質を配合 するものであり、塩基性物質を配合しなければ、分解が進行してしまう。特許文献 4に 記載された技術は、薬物の溶出を遅くしたいわゆる徐放剤に関するものであり、即効 性は期待できない。
[0012] このように、塩基性物質を配合せず、製剤中に配合された酸性物質や胃酸に対し て安定であり、かつ腸内に達した後、速やかにベンズイミダゾール系化合物を放出で きる医薬組成物は未だ知られておらず、一日も早い実現が望まれている。
課題を解決するための手段
[0013] このような状況に鑑み、本発明者らは課題を解決するべく鋭意検討した結果、意外 にも水に不溶性であり、通常は薬物の溶出を遅延させるために使用するェチルセル ロースを、上記べンズイミダゾール系化合物と同一のコーティング層に配合することに よって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
[0014] すなわち、本発明は、（1)核物質に、ベンズイミダゾール系化合物及びェチルセル ロースを含む主薬層を施したことを特徴とする医薬組成物である。
また、本発明には以下の態様も含まれる。
(2)主薬層の外側に、さらに腸溶性高分子を含む外層を施した上記（1)に記載の 医薬組成物。
(3)腸溶性高分子力ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマ 一、メタクリル酸アクリル酸ェチルコポリマー、カルボキシメチルェチルセルロース及 びセルロースアセテートフタレートからなる群力 選ばれる 1種以上である上記（2)に 記載の医薬組成物。
(4)主薬層と外層の間に 1以上の中間層を施した上記（2)又は（3)に記載の医薬 組成物。
[0015] (5) 2層の中間層を施した上記 (4)に記載の医薬組成物。
(6)中間層が水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤からなる群力 選ばれる 1種以上を含む上記 (4)又は（5)に記載の医薬組成物。
(7)中間層として、水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤を含む層、ならび にクロスポビドンを含む層を施した上記 (4)〜（6)の 、ずれかに記載の医薬組成物。
(8)ベンズイミダゾール系化合物とェチルセルロースを含む層全重量に対して、当 該層中のェチルセルロース重量が 25%以下である上記（1)〜（7)の!、ずれかに記 載の医薬組成物。
[0016] (9)ベンズイミダゾール系化合物がプロトンポンプ阻害剤である上記（1)〜（8)の!、 ずれかに記載の医薬組成物。
(10)プロトンポンプ阻害剤がラベブラゾール、オメブラゾール、パントプラゾール、 ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、ェソメプラゾール及び 2— [ [ [4 一（2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチルビリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールならびにこれらの薬理 学的に許容される塩力もなる群力 選ばれる 1種以上である上記（9)に記載の医薬 組成物。
(11)プロトンポンプ阻害剤がラベブラゾール、 2— [ [ [4一（2, 2 ジメチルー 1, 3 -ジォキサン 5 ィル)メトキシ— 3, 5 ジメチルピリジン— 2 ィル]メチル]スルフ ィニル] 1H—べンズイミダゾール又はこれらの薬理学的に許容される塩である上記 (9)又は（10)に記載の医薬組成物。
[0017] (12)核物質が糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプン類力 なる群力 選 ばれる 1種以上を成分とする顆粒状物である上記（1)〜（11)のいずれかに記載の医 薬組成物。
(13)顆粒である上記（1)〜（12)のいずれかに記載の医薬組成物。
(14)錠剤又はカプセル剤である上記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の医薬組成物
(15)増粘剤を更に含み、経管投与用製剤である上記（13)に記載の医薬組成物。
(16) pH5. 5以上の試験液を使用した溶出試験において、 30分以内に 75%以上 のべンズイミダゾール系化合物又はプロトンポンプ阻害剤が溶出することを特徴とす る上記（2)〜（15)のいずれかに記載の医薬組成物。
[0018] (17)胃酸に起因する疾患又は症状の治療又は予防剤である上記（1)〜（16)のい ずれかに記載の医薬組成物。
(18)胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆 流性食道炎、 Zollinger— Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流 性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD (Non— Ulcer Dysp epsia)、咽喉頭異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消 化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、 高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け 、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症又は胃びらんである、上記 ( 17)に記載の医薬組成物。
(19)胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆 流性食道炎、 Zollinger— Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流 性食道炎、非びらん性逆流性食道炎又は急性胃粘膜病変である、上記（17)に記載 の医薬組成物。
(20)胃酸に起因する疾患又は症状が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎 である、上記（17)に記載の医薬組成物。
(21)胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、上記（17)に記載 の医薬組成物。
(22)胃内へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤又は除菌補助剤である上記（1)〜（16) のいずれかに記載の医薬組成物。
発明の効果
[0019] 本発明の医薬組成物は、ベンズイミダゾール系化合物の分解を効果的に防止する ことができる。また、内服した際に、胃におけるベンズイミダゾール系化合物の溶出を 防ぐため、胃酸による分解を防止することができる。また、医薬組成物が腸に達した 際に、速やかに薬剤が溶出するため、薬効発現までの時間を短縮することができる。 さらに、本発明の医薬組成物から、小児でも服用しやすい顆粒剤を得ることができる 。この顆粒剤は水等に分散させることができるため、力-ユーレを介して、自発的に薬 物を服用することができない乳幼児にも服用させることができる。また、得られた顆粒 剤を打錠して錠剤にしたり、カプセルに充填してカプセル剤とする等、種々の剤形に 応用可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明にお 、て、ベンズイミダゾール系化合物としては、特に限定されな!、が、例 えばプロトンポンプ阻害剤を好適な例として挙げることができる。 このようなプロトンポンプ阻害剤としては、例えばラベブラゾール、オメブラゾール、 パントプラゾール、ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、ェソメプラゾ ール、 2—[ [ [4ー（2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5— ジメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリ ゥム塩等を挙げることができる。また、これらの化合物の薬理学的に許容される塩、例 えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等や水和物も好適な例と して挙げることができる。好ましくはラベブラゾール、 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]ス ルフィニル] 1H—べンズイミダゾール又はその薬理学的に許容される塩である。
[0021] 本発明において核物質 (以下、シードと表記することもある）は、その表面に薬効成 分、添加剤等を層状に吸着、塗布して顆粒状とするための芯となる物質である。シー ドの成分は、特に限定されないが、ショ糖や乳糖等の糖成分、マン-トール、エリスリ トール等の糖アルコール、結晶セルロース等のセルロース類、又はトウモロコシデン プン、バレイショデンプン等のデンプンのように、医薬糸且成物中の他の成分と実質的 に反応しない物質を用いるのがよい。実質的に反応しないとは、ベンズイミダゾール 系化合物の安定性に悪影響を与えないことを意味する。これらのシードとしては、巿 販の球状顆粒を用いてもよいし、上記のような成分を 1種以上、混合、造粒、整粒し た球状顆粒を用いてもよい。さら〖こ、糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプン 力もなる群力 選ばれる 1種以上に、種々の添加剤を任意に混合し、造粒したものを 使用してちょい。
[0022] シードの形状は特に限定されな!、が、球状、楕球状、ラグビーボール状のように表 面面積が大きぐ流動性に優れるものが好ましい。球状のものである場合、その平均 粒子径は通常は約 80〜2000 μ m程度であり、好ましくは 100〜800 μ m、より好ま しくは 100〜500 m程度である。市販のものとしては、ノンバレル 101、ノンバレル 1 03、ノンバレル 105、ノンバレル 108 (以上、フロイント産業）、セルフィァ（旭化成）等 があり容易に入手可能である。
[0023] 本発明における医薬組成物においては、ベンズイミダゾール系化合物と同一の層 に、ェチルセルロースを配合することにより、ベンズイミダゾール系化合物の安定性を 向上させ、効果的に分解を防ぐことが可能である。この層は上記核物質の表面に、ベ ンズイミダゾール系化合物とェチルセルロースを含むコーティング液を塗布又は噴霧 すること〖こよって形成させる。
ェチルセルロースの配合量は、該層を形成させる際のコーティング液中に溶解又 は分散させる固形物の全量に対して 1〜30%であり、好ましくは 5〜25%である。 30 %を超えると腸内においてべンズイミダゾール系化合物の溶出が遅くなるため好まし くない。
上記コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノール、含 水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタノール 又は含水エタノールである。
[0024] 本発明における医薬組成物には、酸や水によって分解するべンズイミダゾール系 化合物を必須成分として含むため、胃内で溶出しないように、同化合物を含む層の 外側に腸溶性高分子でコーティングを施すことが好ましい。このような腸溶性高分子 は特に限定されるものではな 、が、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート（商品名： HP— 55、 HP— 55S、 HP— 50、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越 AQOAT、信越化学工業）、メ タクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギッド L100、オイドラギッド L 100— 55、オイドラギッド S100、レームフアルマ）、メタクリル酸アクリル酸ェチルコポ リマー（商品名：オイドラギッド L— 30D55、レームフアルマ）、カルボキシメチルェチ ルセルロース（商品名： CMEC、フロイント産業）、ポリビュルアルコールアセテートフ タレート（商品名： Opa— dry Enteric, 日本カラコン）、セルロースアセテートフタレ ート (商品名： CAP、和光純薬工業)等を挙げることができる。
上記、腸溶コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノー ル、含水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタ ノール又は含水エタノールである。また、コーティング液中に溶解又は分散させる固 形物の量は、通常 1〜30重量％であり、 5〜20重量％が好ましい。
[0025] 本発明にお 、ては、腸溶コーティングを施す場合には、その目的とするところから、 ベンズイミダゾール系化合物及びェチルセルロースを含む層を、核物質表面上に形 成させ (以下、主薬層と表記することがある）、その外側に腸溶コーティング層（以下、 外層と表記することがある）を形成させる。
[0026] また、本発明の医薬組成物には、ベンズイミダゾール系化合物及びェチルセル口 ースを含む主薬層と、腸溶性高分子を含む外層の間に、 1層以上の不活性な中間層 を施してもよい。不活性な中間層とはべンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影 響を及ぼさないことを意味する。この中間層には水不溶性高分子、水溶解性もしくは 水分散性物質、水溶性高分子、滑沢剤等を任意に含ませることができる。この中間 層によって、ベンズイミダゾール系化合物と、酸性物質である腸溶性高分子の接触を 防ぐことができるため、ベンズイミダゾール系化合物の安定性をさらに向上させること ができる。
[0027] 上記中間層に含まれる水不溶性高分子、水分散性物質の例としては、ェチルセル ロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）、酢酸セルロース（イーストマン 'ケミカル）、力 ルボキシメチルェチルセルロース（商品名： CMEC、フロイント産業）、アミノアルキル メタクリレートコポリマー RS (商品名：オイドラギッド RS、レームフアルマ）、クロスポビド ン（商品名：コリドン CL、 BASF)、ワックス、セラック（日本シェラック工業）、酢酸ビ- ル榭脂、ポリビニノレアセターノレジェチノレアミノアセテート（商品名： AEA、三共）、ァク リル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギッド NE、レームフアル マ）、カルボキシメチルセルロース（商品名：カルメロース、二チリン化学工業）、低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： L— HPC、信越化学工業）、結晶セル口 ース（商品名：ァビセル、セォラス、旭化成)等を挙げることができる。
[0028] また、上記、中間層に含まれる水溶性高分子、水溶解性物質としては、ヒドロキシプ 口ピルセルロース（信越化学工業、 日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 商品名： TC— 5、信越ィ匕学工業)、メチルセルロース (商品名：メトローズ、信越化学 工業）、ェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム（商品名：セロゲン、第一工業製薬）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（商品名：カルメロースカルシウム、 -チリン化学工業）、カルボキシメチル スターチナトリウム（商品名：エキスプロタブ、木村産業）、クロスカルメロースナトリウム (商品名：キッコレート ND— 200、 -チリン化学工業）、ポリビュルアルコール（商品名 ：ゴーセノール、 日本合成化学）、コポリビドン（商品名：コリドン VA64、 BASF:プラス ドン S— 630、アイエスピ一'ジャパン）、ポリビュルピロリドン（商品名：コリドン、 BASF ：プラスドン、アイエスピ^ ~ ·ジャパン）、ポリビュルアルコール 'ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（商品名：コリコート IR、 BASF)等を挙げることができる。
[0029] 上記、中間層に配合することのできる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケィ酸マグネシウム 、カルナウパロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックス等の滑沢剤等を挙げることがで きる。
[0030] また、水不溶性高分子、水溶解性もしくは水分散性物質、水溶性高分子又は滑沢 剤の 1種以上を含む中間層を 2層以上に分けて設けてもよい。この際、同一又は異な る成分を含むコーティング液を 1種以上調製し、中間層を 2層以上重ねて形成させて もよい。例えば、第 1の中間層として水不溶性高分子及び水溶性高分子、必要に応 じてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む層、第 2の中間層としてクロスポビド ン等の水不溶性高分子含む層を設けることもできる。特にべンズイミダゾール系化合 物が酸化されやす 、物質である場合には、 2層以上の中間層を設けることが好ま Uヽ
[0031] 上記中間層コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノー ル、含水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタ ノール又は含水エタノールである。また、コーティング液中に溶解又は分散させる固 形物の量は、通常 1〜30重量％であり、 5〜20重量％が好ましい。
[0032] 本発明における医薬組成物について、 pH5. 5以上、好ましくは pH6. 5以上の試 験液を使用して溶出試験を行った場合には、 30分以内に 75%以上のベンズイミダ ゾール系化合物が溶出することが好まし 、。
[0033] 本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるものではな 、が、例えば顆粒剤や 細粒剤を挙げることができる。また、これらの顆粒剤や細粒剤を打錠'充填して、錠剤 やカプセル剤とすることもできる。好ましくは顆粒剤又は細粒剤である。
[0034] また、本発明の顆粒に増粘剤を配合した製剤とすることもできる。この粉末顆粒は 服薬時に水等に分散させ、経口又は経鼻力-ユーレ (チューブ)のような管を経由し て投与することもできる。この経管投与によって、自発的に医薬組成物を内服するこ とができない乳幼児や障害者、老人等に対しても、確実に本発明の医薬組成物を服 用させることができる。
[0035] 上記増粘剤としては、例えばメチルセルロース（商品名：メトローズ SM、信越化学 工業）、アルギン酸プロピレングリコールエステル (商品名：キミロイド、（株)キミ力）、キ サンタンガム (商品名：エコーガム、大日本製薬)、精製ゼラチン (商品名：精製ゼラチ ン、宫城化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、ポリエチレングリコール (商品名：マクロゴール、日本油脂）等を挙げることができ る。好ましくは、アルギン酸プロピレングリコールエステル又はメチルセルロースである
[0036] 本発明に係る医薬組成物を顆粒又は細粒とする場合には、その粒径は通常 50〜 5000 μ mであり、好まし <は 100〜2000 μ mであり、さらに好まし <は 200〜800 μ mである。経管投与用の顆粒剤である場合には、 50〜500 /ζ πι程度と小さいものが 好ましぐカプセルに充填する場合には、 2000 /z mを超えるものであってもよい。
[0037] 本発明の医薬組成物は、例えば以下のようにして製造することができる。
ベンズイミダゾール系化合物及びェチルセルロースをエタノールや精製水等に溶 解又は分散させて第 1のコーティング液を調製し、薬理学的に不活性な核物質に、コ 一ティング液を噴霧し乾燥させ、本発明の顆粒を得る。
[0038] さらに、腸溶性高分子をエタノールや精製水に溶解又は分散させて第 2のコーティ ング液を調製し、上記で得た顆粒に噴霧し、乾燥させ、腸溶性顆粒を得る。
[0039] また、必要に応じて、第 1のコーティング層と第 2のコーティング層の間に、水不溶 性高分子、水溶解性もしくは水分散性物質、水溶性高分子、滑沢剤等を含む 1層以 上の中間層を形成させてもょ ヽ。
[0040] 上記コーティング液を噴霧する手段としては、例えば遠心流動造粒コーティング装 置、流動層造粒コーティング機、ワースタ一型流動層造粒コーティング機を使用する ことができる。
実施例 [0041] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例 に限定されない。
製造例
[0042] 2- [ [ [4- (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム塩 (1) 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0043] [化 1]
Figure imgf000012_0001
[0044] 酢酸（1. 43kg, 23. 83mol)に 2, 3, 5 - trimethylpyridine ( 1. 43kg, 11. 80 mol)を 15分間かけて加えた。 15分後、 35%過酸化水素水（1. 38kg, 14. 2mol) を 30分間かけて滴下した後に、 90から 95°Cで終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリ ゥム（220g)を投入した。反応混合液を、炭酸ナトリウム (2. 5kg)と水（12L)の混合 物に投入し、クロ口ホルムで抽出した（3. 0L X 4)。得られた有機層を結晶が析出す るまで濃縮し、析出物に n—へキサン（2. 5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得ら れた結晶を濾過し、目的物を 1. 53kg得た。
(2) 2, 3, 5 トリメチル 4 二トロピリジン 1—ォキシド
[0045] [化 2]
Figure imgf000013_0001
[0046] 98%硫酸（4. 93kg, 49. 3mol)に 2, 3, 5 - trimethylpyridine 1 -oxide (1.
38kg, 10. lmol)を投入した。 97%硝酸（1. 44kg)を 50分間かけて滴下した後に 、 85°Cで 4時間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニゥム（10. 6kg)と水（9. 0L) の混合物に投入し、酢酸ェチルで抽出した（3. 0L X 3)。得られた有機層を濃縮し、 終夜真空乾燥し、 目的物を 1. 50kg得た。
(3) 4—クロ口一 2, 3, 5—トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0047] [化 3]
Figure imgf000013_0002
[0048」 2, 3, 5 - trimethyl - 4 - nitropyridine 1— oxide (850g、 4. 67mol)に水（4 00g)と 36%濃塩酸（1. 69kg)を加え、 70°Cにカロ熱した。 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド（115mL)をカ卩え、 100°Cに加熱した。反応終了後に 20°Cまで冷却し、炭酸力リウ ム（1. 40kg)と水（7L)の混合物中に投入し、クロ口ホルムで抽出し（1. 0L X 3)、硫 酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル (500mL) と n—へキサン（1. 0L)の混合液中で 2時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得ら れた湿体を終夜真空乾燥し、目的物を 666. 4g得た。
(4) 4 - (2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー5 ィルメトキシ)
ノレピリジン 1一才キシド
[化 4]
Figure imgf000014_0001
[0050」 4— chloro— 2, 3, 5 - trimethylpyridine 1— oxide (840g)、 (2, 2— dimeth yl- 1 , 3— dioxan— 5— yl) methanol (688g)およびトルエン（2. 52L)の混合物を 、水分を除去しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム (0. 58 kg)を 3時間 45分間かけて投入し、さらに 2. 5時間共沸脱水を続けた。反応系を 30 °C以下に冷却し、酢酸ェチル（2. 5L)と 17%食塩水（3. 5L)をカ卩えてー晚静置した 。酢酸ェチル層を分取し、水層を酢酸ェチルで抽出した（1. 0L X 3)。合わせた酢酸 ェチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目的物を 1. 20kg得た。
(5) [4 - (2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチル ピリジン 2—ィル]メタノール 1水和物
[0051] [化 5]
Figure imgf000015_0001
[0052] 50°C〜60°Cにカロ熱した 4— (2, 2— dimethyl— 1, 3 - dioxane - 5 - yl) metho xy- 2, 3, 5 - trimethylpyridine 1 -oxide (1. 20kg)と酢酸ナトリウム（0. 18kg )の混合物に、無水酢酸（1. 10kg)を 1. 5時間かけて滴下した。 0. 5時間経過後に 、 80°Cにて 4. 5時間加熱し、内温 30°C以下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行 つた。得られた残渣をメタノール（1. 0L)に溶解し、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 71kg)と冷水（2. 85L)の混合物に 1時間かけてカ卩えた。室温にて 5時間 45分間攪 拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水（3. 0L)を加え、トルエンで抽出し（2. 3L X 4)、合わせたトルエン層を水（1. 2L)で洗浄した。得られた有機層をセライト濾過 した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピルエーテル（1. 15L)をカロえ 、さらに温水 (45°C、 74mL)を加えた。結晶析出を確認後 25°Cで 1時間攪拌し、へ ブタン (3. 6L)を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で 5時間攪拌した後に濾 過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピルエーテル（3. 5L)を 加え、 50°Cにて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷を行い、 5°Cにて終 夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン (0. 5L)にて洗浄し、風乾を行い、目 的物を 0. 69kg得た。
(6) 2- [ [ [4- (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ 3, 5 ジ メチルピリジンー2—ィル]メチル]チォ] 1H—べンズイミダゾール
[0053] [化 6]
Figure imgf000016_0001
[4— (2, 2— dimethyl— 1, 3― dioxan— 5— yl) methoxy― 3 , 5― dimethylpy ridin - 2 - yl] methanol monohydrate (690g)にトルエンをカ卩えて共沸脱水を行 つた（2. 1L X 5、 1. 75L X 1)。得られた濃縮物にトルエン（393mL)をカロえ、 [4一（ 2, 2— dimethyl— 1, 3― ioxan— 5— yl) methoxy― 3 , 5― dimethylpyriain― 2— yl]methanolのトルエン溶液を 921g得た。
窒素雰囲気下、 [4- (2, 2 - dimethyl- 1, 3 - dioxan - 5 - yl) methoxy - 3 , 5— dimethylpyridin— 2— yl]methanolのトノレェン溶液（845. 7g、含有率 61. 7 %、含量 521. 8g、 1. 855mol)、テトラヒドロフラン（2609mL)、トルエン（669mL) 、トリエチルァミン（375. 3g、 3. 709mol)を順次投入し、ドライアイス Zエタノールで 冷却下撹拌した。冷却開始後 30分後からメタンスルフォニルクロリド（254. 9g、 2. 2 26mol)を 42分間で滴下した。滴下終了後、氷水浴で冷却下撹拌した。約 1. 5時間 後に 2—メルカプトべンズイミダゾール（334. 28g、 2. 226mol)のテトラヒドロフラン（ 3653mL)溶液を 2分間で投入し、室温で約 18時間撹拌を続けた。
反応液にトルエン（3653mL)を投入した後に、 20%wZw水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1852. 4g)を投入し、さらに H 0 (2322mL)を加え、抽出と分液を行った。有機層
2
を 20%wZw塩化アンモニゥム水溶液（4174g)で 2回洗浄、さらに H 0 (4147mL)
2
で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮 (40°C)し、茶褐色油状物を得た（2. 40kg,トルエン 1 446mL、テトラヒドロフラン 168mL含有、 1H—NMR ^ベクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン（ 119mL)で洗 、込み、室温で 撹拌した。 10分後、 tert—ブチルメチルエーテル（134mL)を投入し、室温撹拌を継 続した。 20分後、さらに tert—ブチルメチルエーテル（127mL)を投入し、室温撹拌 を継続した。 30分後、さらに tert—ブチルメチルエーテル（266mL)を 20分間で滴 下し、室温撹拌を継続した。 1分後、さらに tert—ブチルメチルエーテル（522mL)を 滴下していたところ、 8分後に結晶析出を確認、計 1時間 20分かけて滴下を終了した 。 40分間室温撹拌した後、ヘプタン（2348mL)を 1時間 17分かけて滴下し、室温で 終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約 15. 5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン Ztert ブチルメチルエーテル Zヘプタン（587mLZ391mLZ587mL)でリンスした後、 吸引乾燥した。得られた湿体結晶を通風乾燥（50°C)し、 目的物を得た。
収量: 619. 0g、含有率： 96. 5%、含有量： 597. 3g、収率： 77. 8% (含有量ベース )、 HPLC純度： 98. 0%
<HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column： YMC - Pack Pro C18 AS— 302 (5 m, 4. 6mm X 150mm I. D
. )
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4aq. = 100/900 (v/v) ) , B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. =800/200 (v/v) )
Flow rate： 1. OmL/ min
Detection： UV254nm
Oven temp. ： 25°C
Sample temp. ： 25°C
Gradient condition (time/ B solution cone. ) : 0. 01min/0%→25min/ 100%→30min/100%→30. 01min/0%→40min/stop
RT= 18. 4min
(7)粗製 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ— 3, 5 ージメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[0055] [化 7]
Figure imgf000018_0001
[0056] 反応に用いる 2— [ [ [4— (2, 2 - dimethyl- 1, 3 - dioxan - 5 - yl) methoxy - 3, 5— dimethyipyricim— 2— yl」methyl]thio]— 1H— Denzimiaazole、トルエン 、 L- ( + )—酒石酸ジェチルおよび N, N ジイソプロピルェチルァミンに含まれる 水分量をカール'フィッシャー法にて測定した（総量 0. 885g)。
窒素雰囲気下、 2—[ [ [4 （2, 2 - dimethyl- 1, 3 - dioxan - 5 - yl) methoxy —3, 5— dimethyipyridin— 2— yl」methyl」thio」一 1H— Denzimidazole (580. 3g、含有率 96. 5%、含量 560. 0g、 1. 354mol)、トルエン（3864mL)、 H 0 (2.
2
81g、 0. 156mol)を順次投入し、 60°Cで加熱下撹拌した。 6分後、この懸濁液へ L （+ ) 酒石酸ジェチル（122. 9g、 0. 596mol)を投入し、トルエン（560mL)で 洗い込んだ。 30分後、溶解を確認した。 8分後、チタン (IV)テトライソプロボキシド（7 7. 0g、 0. 271mol)を投入し、トルエン（56mL)で洗い込み、同温で約 1時間加熱 撹拌した。
8°C冷却に変更し、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（56. 01g、 0. 742mol)を 投入、トルエン（280mL)で洗い込んだ。 10分後、タメンヒドロペルォキシド（259. 2g 、 1. 422mol)のトルエン（840mL)溶液を 47分間で滴下し、 8°Cで約 18. 5時間後 攪拌した。冷却した 30%wZwチォ硫酸ナトリウム水溶液（2240g)を投入し、 12分 間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に 4%wZw水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2240g)を 投入し、攪拌、静置後、水層を分取し、 2- [ [ [4- (2, 2 - dimethyl- 1, 3— dioxa n— 5— yl) metnoxy― 3 , 5— dimethyipyricim— 2— yl」methyl」sulimyl]― 1H —benzimidazole水酸ィ匕ナトリウム水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン（7 840mL)に 2— [ [ [4— (2, 2— dimethyl— 1, 3 - dioxan - 5 - yl) methoxy - 3 , 5— dimethyipyricim— 2— yl」一 methyl J sulimyl]― 1H— benzimidazole—水 酸化ナトリウム水抽出液 (2. 98kg)を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に 20% wZw酢酸水溶液（400mL)、 8%NaOH水溶液（50mL)、 20%wZw酢酸水溶液 (8mL)を順次投入し pH8. 64に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層を 5 %wZw食塩水溶液（2240g)で洗浄、分液し、 2— [ [ [4一（2, 2— dimethyl— 1, 3 ― dioxan— 5— yl) methoxy—3, 5— aimetnylpyridm— 2— yl] methyl] sulfiny 1]— 1H— benzimidazoleのトルエン抽出液（7. 31kg, 2— [ [ [4— (2, 2— dimeth yl— 1, 3― dioxan— 5— yl) methoxy― 3 , 5― dimethylpyndin— 2— yl] methyl ] sulfinyl]— lH— benzimidazole (含有量 567. 7g、 1. 322mol)を茶黄色溶液と して得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら 28. 3%ナトリウムメトキシド一メタノ ール溶液（245. 6g、 1. 286mol)を 1分間で投入した。次いで、この溶液に、 tert— ブチルメチルエーテル（1120mL)を 3分間で滴下、室温で撹拌、 6分後に結晶析出 を確認、そのまま約 30分間撹拌した。さらに、 tert—ブチルメチルエーテル（7840m L)を 2時間 40分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert—ブチルメチルエーテルを滴下して約 13時間後に、析出した結晶を吸引濾取 、トルエン Ztert—ブチルメチルエーテル（1047mLZl l93mL)でリンスした後、吸 引乾燥を 15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥 (40°C)し、目的物を得た。 収量： 546. 8g、含有率： 101. 7%、含有量： 546. 8g (含有率 100%として）、収率： 90. 9% (収量ベース）、 HPLC純度： 98. 2%、鏡像体過剰率： 100% ee
<HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column： YMC - Pack Pro C18 AS— 302 (5 m, 4. 6mm X 150mm I. D . ) Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v) ) , B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. =800/200 (v/v) )
Flow rate： 1. OmL/ min
Detection :UV 254nm
Oven temp. ： 25°C
Sample temp. ： 25°C
Gradient condition (time/ B solution cone. ) : 0. 01min/0%→25min/ 100%→30min/100%→30. 01min/0%→40min/stop
RT= 14. lmin
く HPLC分析条件 (鏡像体過剰率） >
Column : DAICEL CHIRALPAK IA(4. 6mm X 250mm I. D. )
Eluent： EtOH/MTBE = 150/850 (v/v)
Flow rate： 1. OmL/ min
Detection： UV284nm
Oven temp. ： 25°C
Sample temp. ： 25°C
(8)精製 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ— 3, 5 ージメチルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[化 8]
Figure imgf000021_0001
Na 粗製 Sodium2— [ [ [4— (2, 2— dimethyl— 1, 3 - dioxan - 5 - yl) methoxy - 3, 5― dimethylpyridin— 2— yl] methyl] sulf inyl]― 1H— benzimidazole (536 . 8g、 1. 189mol)にエタノール（1074mL)をカ卩え、室温で溶解させ、さらに tert— ブチルメチルエーテル（1074mL)を投入した。得られた溶液を、 Hyflo Super -C el bed[107. 4g、エタノール/ tert—ブチルメチルエーテル（1074mL/1074m L)、 tert—ブチルメチルエーテル（537mL)で順次洗浄したもの]で吸引濾過し、ェ タノール/ tert—ブチルメチルエーテル（215mLZ215mL)でリンスした。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール Ztert—ブチルメチルエーテル（54m LZ54mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。 tert—ブチルメチルエーテル (1610mL)を 6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。 11分後、 tert—ブチルメチル エーテル（268mL)を 2分間で滴下し、撹拌継続、 1分後に結晶析出を確認した。そ のまま 31分間室温撹拌した後、 tert—ブチルメチルエーテル（268mL)を 9分間で 滴下した。 8分間室温撹拌後、さらに tert—ブチルメチルエーテル (8589mL)を 1時 間 10分かけて滴下し、室温で撹拌を続けた。
tert—ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約 22時間後に、窒素を吹きつけ ながら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール Ztert—ブチルメチルエーテル（107 mLZ966mL)、 tert—ブチルメチルエーテル（1074mL)で順次洗浄し、 8分間吸 引乾燥した。得られた湿体結晶（584. 54g)のうち、 531. 10gを、減圧乾燥（50°C) し、 目的物を得た。 収量： 419. 6g、 HPLC純度： 99. 4%
<HPLC分析条件 (HPLC純度測定、および定量） >
Column： YMC - Pack Pro C18AS— 302 (5 m, 4. 6mm X 150mm I. D. )
Eluent:A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v) ) , B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. =800/200 (v/v) )
Flow rate： 1. OmL/ min
Detection :UV 254nm
Oven temp. ： 25°C
Sample temp. ： 25°C
Gradient condition (time/ B solution cone. ) : 0. 01min/0%→25min/ 100%→30min/100%→30. 01min/0%→40min/stop
RT= 14. lmin
実施例 1 顆粒（1)
ラベブラゾールナトリウム 160g及びェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカ ル社) 40gを、 1800gの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースタ一型流動層 造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パゥレック）を使用して、核物質であ るノンバレル 103 (商品名、フロイント産業） 800gにコーティングし乾燥させ、顆粒を 得た。
次にェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル） 137. 6g及びヒドロキシプ 口ピルセルロース（商品名： HPC— L、信越化学工業） 235gを、 6944. 2gの無水ェ タノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社） 110. 3gを分 散させたコーティング液で、上記の顆粒 800gにコーティングし乾燥させ、中間層被 覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名： HP— 55S、信越化 学工業） 336. 8g及びジァセチルイ匕モノグリセリド（商品名：マイバセット、タエスト'ィ ンターナショナル社） 33. 7gを、 8083. 2gの 80%エタノール水溶液に溶解させ、さ らにブレンド色素（商品名： PB— 44044、カラコン社) 49. 5gを分散させた後、上記 の中間層被覆顆粒 800gにコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
この顆粒の平均粒子径を篩い分け法で測定したところ、 530 mであった。なお、 箭ぃ分けは 850、 710、 600、 500、 355メッシュ、ノ スの 6段階で行い、各メッシュ通 過部分の重量比によって平均粒子径を算出した。
[0060] 実施例 2 顆粒（2)
ラベプラゾールナトリウム 362. 8g及びェチルセルロース 64. 8gを、 3848. 6gの無 水エタノールに溶解した。この溶液をワースタ一型流動層造粒コーティング機（商品 名：マルチプレックス、パゥレック）を使用して、核物質であるノンバレル 108 603. 2 gにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にェチルセルロース 56. 5g及びヒドロキシプロピルセルロース 346. 5gを、 8132 . 7gの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム 162. 4gを分散さ せ、上記の 833. 2gの顆粒にコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。 また、ヒドロキシプロピルセルロース 111. lgを、 2500gの無水エタノールに溶解さ せ、さらにクロスポビドン（商品名：クロスポビドン XL— 10、アイエスピ一'ジャパン社） 166. 7gを分散させたコーティング液を使用して、上記の顆粒 520. 6gにコーティン グし乾燥させ、中間層被覆顆粒 (2層の中間層を有する顆粒)を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 214. 2g及びジァセチル化モ ノグリセリド 21. 4gを、 5141. 4gの無水エタノール水溶液に溶解させ、さらにブレンド 色素 31. 5gを分散させた後、上記の 2層中間層被覆顆粒 534. 6gにコーティングし 、腸溶性顆粒を得た o
[0061] 実施例 3〜5、比較例 1、 2
表 1に示した処方 (製造後の乾燥減量と出来高力 算出)で、上記と同様の方法で 顆粒を製造した。ラベブラゾールナトリウムと同一層中に、ェチルセルロースを含まな い比較例 2では、主薬層をコーティングした段階で、顆粒どうしの付着'凝集が認めら れた。
[0062] [表 1] 成分 比較例 1 比較例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 ノンパレル： ί 08 ― 33. 3 - 1 6. 8 1 6. 8 ノンパレル 103 1 28. 1 - 58. 0 ― - クロスポビドン 26. 4 - - - HP C- L 1 7. 6 一 ラベプラゾーノレ N a 10. 0 10. 0 1 0. 0 10. 0 10. 0 N a OH 2. 5
ェチノレセノレロース 2. 5 1. 8 1. 8 ェチノレセノレ口一ス 32. 9 - 14. 2 2. 0 2. 0
HP C-L 5 5 - 9 24. 3 1 2. 4 1 2. 4 ステアリン酸 Mg 26. 0 1 1. 4 5. 8 5. 8 クロスポビドン XL— 1 0 - - 24. 4 HPC-L 一 ― 1 6. 2
HP— 55 S 140. 9 54. 4 20. 9 38. 3 マイパセッ ト 14. 1 5. 4 2. 1 3. 8 PB— 44044 20. 7 - 8. 0 3. 1 5. 6 单位： g 実施例 6 経管投与用製剤（1)
実施例 1の方法で製造したラベブラゾールナトリウムを含む顆粒及び下記の方法で 製造したプラセボ顆粒を、重量比で 1:6.7となるように混合して、経管投与用製剤を 得た。
<プラセボ顆粒の製造法 >
マン-トール（商品名： D—マン-トール、東和化成工業） 1401.5g及び赤色三二 酸化鉄（日本辨柄工業) 1.5gを、高速撹拌造粒装置 (商品名：スーパーミキサー、力 ヮタ社)で撹拌して、精製水 8.8gに溶解したクェン酸 7.0gを添加した。 60°Cで 12 時間乾燥した後、 20メッシュで篩過させ粉末を得た。
ポリエチレングリコール 8000 (日本油脂） 130.0g及びアルギン酸プロピレングリコ ールエステル 160.0gを、上記の粉末に加えて攪拌し、高速撹拌造粒装置（商品名 ：スーパーミキサー、カヮタ社)を使用して無水エタノールで造粒し顆粒を製造した。 5 0°Cで 12時間乾燥した後、 20メッシュで篩過させた。さらに、低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース（商品名： L—HPC、信越化学工業） 200. 0g、アスパルテーム（味の 素） 60. Og及びストロベリーフレーバー 40. 0g (フィルメニッヒ）をカ卩え、高速攪拌機で よく混合し、薬物を含まないプラセボ顆粒を製造した。
[0064] 実施例 7 経管投与用製剤 (2)
実施例 1の方法で製造したラベブラゾールナトリウムを含む顆粒及び下記の方法で 製造したプラセボ顆粒を、重量比で 1 : 6. 7となるように混合して、経管投与用製剤を 得た。
<プラセボ顆粒の製造 >
表 2に示した処方で、アルギン酸プロピレングリコールエステルをメチルセルロース に変えた以外は、上記と同様の方法でプラセボ顆粒を製造した。
[0065] [表 2]
Figure imgf000025_0001
单 ： g
[0066] 実施例 8 錠剤
実施例 1の方法で製造した顆粒剤 6gに、マン-トール（ロケット 'フレール社) 4g、結 晶セルロース（商品名：ァビセル 102、旭化成工業) 4g、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース（商品名： L HPC LH— 21、信越化学） 0. 5g、アスパルテーム（味の 素） 0. lg、メントールコーン（高砂香料） 0. 014g、フマル酸ステアリルナトリウム（ペン ウェスト） 0. 04gを加え、十分に混合した後、オートグラフ（商品名： AG— 5000A、 島津製作所)を使用して圧縮成型し、 1錠当たり 600mg、直径 13mmの錠剤を得た
[0067] 実施例 9 カプセル剤
実施例 5の方法で製造した顆粒剤を、 1カプセル当たり約 130mgとなるように、手 詰めカプセル充填機（商品名： ProFill capsule Filling system、力プスゲル社 製)を使用してハードカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
[0068] <試験例>
試験例 1 溶出試験
比較例 1、実施例 3、 4の方法で製造した顆粒剤について、 pH8. 0に調整したトリス 塩酸緩衝液を使用して、パドル法で溶出試験（日本薬局方に記載された方法)を実 施した。サンプリング液を HPLCで測定し、ラベブラゾールの溶出率を算出した。そ の結果を図 1に示す。
[0069] 溶出試験の結果、本発明に係る錠剤は、 30分以内に 75%以上のラベブラゾール が溶出する優れた製剤であることが明らかになった。
[0070] 試験例 2 安定性試験
実施例 3〜5及び比較例 1の方法で製造した顆粒剤を、吸湿性のあるアルミ分包ま た 2号のポリエステル榭脂製の瓶 (シリカゲル入り）に入れ、表 3に示した条件で保存 し、顆粒を pHl lのァセトニトリル Zホウ酸塩緩衝液にて抽出し、遠心分離を行い、上 清を HPLCで分析し、生じた分解物の量を測定した。
[0071] [表 3-1]
比較例 1 実施例 3 保存条件
アルミ分包 アルミ分包 初期 1 . 1 7 % 0 . 4 1 %
2 5 °CN 1力月保存 1 . 2 8 % 0 . 5 4 %
4 0 °C、 1力月保存 2 . 0 0 % 0 . 8 5 % [0072] [表 3- 2]
Figure imgf000027_0001
[0073] その結果、ラベブラゾールナトリウムと同一のコーティング層中にェチルセルロース を配合した実施例 3の顆粒剤では、配合しなカゝつた比較例 1と比べて、明らかに保存 後の分解物の量が少な力つた。また、保存形態をポリエステル榭脂製の瓶に変更し た実施例 4及び 5の顆粒剤にぉ ヽても、分解物の発生はアルミニウム分包の場合と同 程度に少な力つた。
[0074] 試験例 3 安定性試験
実施例 4及び 5の方法で製造した顆粒剤を 2号のポリエステル榭脂製の瓶に入れ（ シリカゲル無し）、表 4に示した条件で保存した後、顆粒中のラベブラゾールを pH 11 のァセトニトリル Zホウ酸塩緩衝液にて抽出し、遠心分離を行い、上清を HPLCで分 祈し、生じた分解物の量を測定した。
[0075] [表 4]
保存条件 実施例 4 実施例 5
5 °C, 1力月保存 0 . 5 5 % 0 . 5 5 %
2 5 °C、 1力月保存 0 . 6 3 % 0 . 5 6 %
4 0 ° (：、 1力月保存 1 . 4 6 % 0 . 9 5 % [0076] その結果、いずれの顆粒でも分解物の発生は少なぐ外気中の水分の影響を受け 難い優れた医薬組成物であることが明らかになった。また、クロスポビドンを含む中間 層を設けた実施例 5の顆粒剤では、 40°Cで保存した場合に分解物の発生がさら〖こ 少なかった。
[0077] 実施例 10 カプセル剤
2- [ [ [4- (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジン 2—ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール ナトリウム 塩（以下、化合物 A) 30. 0g、ェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社) 8 . lg及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名： HPC—L、信越ィ匕学工業） 16. 2gを 、 489gの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースタ一型流動層造粒コーティン グ機（商品名：マルチプレックス、パゥレック）を使用して、核物質であるノンバレル 10 8 (商品名、フロイント産業） 500. lgにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社) 48. 6g及びヒドロキシプ 口ピルセルロース（商品名： HPC— L、信越化学工業） 291. 9gを、 6860gの無水ェ タノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社） 136. 8gを分 散させたコーティング液で、上記の顆粒 554. 4gにコーティングし乾燥させ、中間層 被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名： HP— 55S、信越化 学工業) 460. 2g及びジァセチルイ匕モノグリセリド（商品名：マイバセット、タエスト'ィ ンターナショナル社) 45. 3gを、 11045gの 80%エタノール水溶液に溶解させ、さら にタルク（商品名：タルク、松村産業) 42. 3g、酸化チタン (商品名： Titanium (IV) O xide、 MERCK) 24. 3gを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒 1031. 7gにコー ティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒 1603. 8gに、軽質無水ケィ酸 (商品名：日本薬局方 AEROS IL— 200、 日本ァエロジル） 15. 0g及びタルク（商品名：ハイフィラー # 17、松村産 業) 15. 0gを加え、容器型混合機 (商品名： 2,5L容器型混合機、東洋パッキング） を使用して混合し、化合物 Aとして 1カプセル当たり lmgとなるようにカプセルに充填 した。 実施例 11 カプセル剤
実施例 10と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、 1カプセル当たりィ匕合 物 Aとして lOmgとなるようにカプセルに充填した。
[表 5]
Figure imgf000029_0001
卓 1 ： g 試験例 4 溶出試験
実施例 10の方法で製造した顆粒剤について、 pH6. 8に調整した 50mMリン酸緩 衝液を使用して、パドル法で溶出試験（日本薬局方に記載された方法)を実施した。 サンプリング液を HPLCで測定し、化合物 Aの溶出率を算出した。その結果を図 2に 示す。
溶出試験の結果、本発明に係る錠剤は、試験開始後 30分でほぼ 100%の化合物 Aが溶出する優れた製剤であることが明らかになった。
図面の簡単な説明
[図 1]本発明の顆粒剤の溶出試験の結果を示す図である。
[図 2]本発明の顆粒剤の溶出試験の結果を示す図である。

Claims

請求の範囲
[1] 核物質に、ベンズイミダゾール系化合物及びェチルセルロースを含む主薬層を施 したことを特徴とする医薬組成物。
[2] 主薬層の外側に、さらに腸溶性高分子を含む外層を施した請求項 1記載の医薬組 成物。
[3] 腸溶性高分子力ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、 メタクリル酸アクリル酸ェチルコポリマー、カルボキシメチルェチルセルロース及びセ ルロースアセテートフタレートからなる群力 選ばれる 1種以上である請求項 2に記載 の医薬組成物。
[4] 主薬層と外層の間に 1以上の中間層を施した請求項 2又は 3に記載の医薬組成物
[5] 2層の中間層を施した請求項 4に記載の医薬組成物。
[6] 中間層が水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤からなる群力 選ばれる 1種 以上を含む請求項 4又は 5に記載の医薬組成物。
[7] 中間層として、（1)水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤を含む層、ならび に（2)クロスポビドンを含む層を施した請求項 4〜6の ヽずれかに記載の医薬組成物
[8] ベンズイミダゾール系化合物とェチルセルロースを含む層全重量に対して、当該層 中のェチルセルロース重量が 25%以下である請求項 1〜7のいずれかに記載の医 薬組成物。
[9] ベンズイミダゾール系化合物がプロトンポンプ阻害剤である請求項 1〜8の!、ずれ かに記載の医薬組成物。
[10] プロトンポンプ阻害剤がラベブラゾール、オメブラゾール、パントプラゾール、ランソ プラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、ェソメプラゾール及び 2— [ [ [4 (2 , 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン一 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールならびにこれらの薬理学的 に許容される塩力 なる群力 選ばれる 1種以上である請求項 9に記載の医薬組成 物。
[11] プロトンポンプ阻害剤がラベブラゾール、 2— [ [ [4 (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォ キサン— 5—ィル)メトキシ— 3 , 5—ジメチルビリジン - 2-ィル]メチル]スルフィエル ]一 1H べンズイミダゾール又はこれらの薬理学的に許容される塩である請求項 9 又は 10に記載の医薬組成物。
[12] 核物質が糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプンカ なる群力 選ばれる 1 種以上を成分とする顆粒状物である請求項 1〜 11のいずれかに記載の医薬組成物
[13] 顆粒である請求項 1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
[14] 錠剤又はカプセル剤である請求項 1〜12の 、ずれかに記載の医薬組成物。
[15] 増粘剤を更に含み、経管投与用製剤である請求項 13に記載の医薬組成物。
[16] pH5. 5以上の試験液を使用した溶出試験において、 30分以内に 75%以上のベ ンズイミダゾール系化合物又はプロトンポンプ阻害剤が溶出することを特徴とする請 求項 2〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
[17] 胃酸に起因する疾患又は症状の治療又は予防剤である請求項 1〜16のいずれか 一項に記載の医薬組成物。
[18] 胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性 食道炎、 Zollinger— Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食 道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD (Non— Ulcer Dyspepsia )、咽喉頭異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管 出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢 者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯 ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症又は胃びらんである、請求項 1 7に記載の医薬組成物。
[19] 胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性 食道炎、 Zollinger— Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食 道炎、非びらん性逆流性食道炎又は急性胃粘膜病変である、請求項 17に記載の医 薬組成物。
[20] 胃酸に起因する疾患又は症状が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎である
、請求項 17に記載の医薬組成物。
[21] 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、請求項 17に記載の医 薬組成物。
[22] 胃内へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤又は除菌補助剤である請求項 1〜16のいず れか一項に記載の医薬組成物。
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