JPWO2006118017A1 - 安定化組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】プロトンポンプ阻害剤を含有し、長期間保管しても安定な医薬組成物を提供する。また、酸に弱いプロトンポンプ阻害剤を含有し、胃内では溶解せず腸内で溶解し、主薬を速やかに放出する医薬組成物を提供する。【解決手段】薬理学的に不活性な核物質に、プロトンポンプ阻害剤及びエチルセルロースを含む層、腸溶性高分子を含む層、必要に応じてさらに１層以上の中間層を施したことを特徴とする医薬組成物により、上記の課題を解決することができた。中間層は水不溶性高分子、水溶性高分子、滑沢剤等から構成される。【選択図】なし

Description

本発明は、新規医薬組成物に関する。さらに詳しくは、ベンズイミダゾール系化合物を含有する、安定な固形医薬組成物に関する。

ある種のベンズイミダゾール系化合物は、プロトンポンプ阻害作用を有し、胃潰瘍、逆流性食道炎、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の治療薬として広く使用されている。プロトンポンプ阻害剤は、胃粘膜の壁細胞における胃酸分泌機構の最終段階に位置するプロトンポンプの活性を阻害することによって、上記薬理作用を示すと考えられている。

しかし、ベンズイミダゾール系化合物の中には、酸や水に対して不安定であり、分解しやすいものがある。そのため、このようなベンズイミダゾール系化合物を含む医薬組成物は、保存中に製剤中に含まれる酸性物質の作用により分解したり、内服した際に胃内で胃酸によって分解し、所望の薬理活性作用が得られなくなってしまう場合がある。

したがって、上記ベンズイミダゾール系の化合物を含む医薬品組成物を製造する際には、化合物と酸性物質とが接触しないようにしたり、アルカリ性物質を配合したり、胃内で薬物が溶出しないように腸溶性製剤とする等の工夫を必要とする。

このように不安定なベンズイミダゾール系化合物を安定化させるために、種々の検討がなされている。

検討結果を示す先行技術文献情報としては次のものがある。
例えば特許文献１には、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール又はその誘導体に、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩を配合してなる医薬組成物が記載されている。また、特許文献２には、オメプラゾール等の酸不安定化合物を含有する経口医薬製剤において、酸不安定化合物とアルカリ反応化合物を含む核部分、水溶性ないし水で急速に分解する錠剤の賦形剤又は重合体で水溶性のフィルム形成化合物を含む中間層と、腸溶皮膜を備えた製剤が開示されている。

特許文献３には、全量に対して約１２重量％以上の酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤等の主薬層と、該主薬層上に形成された中間皮膜層と、該中間皮膜層上に形成された腸溶性皮膜を有する顆粒であって、塩基性無機塩を含有し、平均粒子径が約６００μｍ以上である顆粒が記載されている。

特許文献４には、（ａ）不活性核と、（ｂ）不活性核を覆う位置にベンズイミダゾール化合物、不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤から形成される有効層、（ｃ１）不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤から形成される中間層、（ｃ２）不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び非塩基性非水溶性ポリマーを含む修飾された放出特性を有する中間層、及び（ｄ）腸溶性コーティングからなる外部層を備えた徐放性のペレットが記載されている。

特許文献５には、核物質上に、（１）クロスポビドンを含んだ層、及びそのクロスポビドンを含む層に隣接して、（２）水酸化ナトリウムを含んだ層、さらにその水酸化ナトリウムを含んだ層に隣接して、（３）ベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んだ層を有していることを特徴とする医薬組成物が記載されている。

特開昭６２−２７７３２２号公報 特開昭６２−２５８３１６号公報 特開２００３−１９２５７９公報 特開２００１−１９９８７８公報 ＷＯ２００５／０１１６３７号公報

しかしながら、これらの文献に記載された技術では、ベンズイミダゾール系化合物の安定性を確保するため、必ず塩基性物質を配合している。例えば、特許文献１〜３及び５に記載された技術は、ベンズイミダゾール系化合物とともに、塩基性物質を配合するものであり、塩基性物質を配合しなければ、分解が進行してしまう。特許文献４に記載された技術は、薬物の溶出を遅くしたいわゆる徐放剤に関するものであり、即効性は期待できない。

このように、塩基性物質を配合せず、製剤中に配合された酸性物質や胃酸に対して安定であり、かつ腸内に達した後、速やかにベンズイミダゾール系化合物を放出できる医薬組成物は未だ知られておらず、一日も早い実現が望まれている。

このような状況に鑑み、本発明者らは課題を解決するべく鋭意検討した結果、意外にも水に不溶性であり、通常は薬物の溶出を遅延させるために使用するエチルセルロースを、上記ベンズイミダゾール系化合物と同一のコーティング層に配合することによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、（１）核物質に、ベンズイミダゾール系化合物及びエチルセルロースを含む主薬層を施したことを特徴とする医薬組成物である。
また、本発明には以下の態様も含まれる。
（２）主薬層の外側に、さらに腸溶性高分子を含む外層を施した上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選ばれる１種以上である上記（２）に記載の医薬組成物。
（４）主薬層と外層の間に１以上の中間層を施した上記（２）又は（３）に記載の医薬組成物。

（５）２層の中間層を施した上記（４）に記載の医薬組成物。
（６）中間層が水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤からなる群から選ばれる１種以上を含む上記（４）又は（５）に記載の医薬組成物。
（７）中間層として、水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤を含む層、ならびにクロスポビドンを含む層を施した上記（４）〜（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）ベンズイミダゾール系化合物とエチルセルロースを含む層全重量に対して、当該層中のエチルセルロース重量が２５％以下である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。

（９）ベンズイミダゾール系化合物がプロトンポンプ阻害剤である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）プロトンポンプ阻害剤がラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール及び２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールならびにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選ばれる１種以上である上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）プロトンポンプ阻害剤がラベプラゾール、２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール又はこれらの薬理学的に許容される塩である上記（９）又は（１０）に記載の医薬組成物。

（１２）核物質が糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプン類からなる群から選ばれる１種以上を成分とする顆粒状物である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）顆粒である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）錠剤又はカプセル剤である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）増粘剤を更に含み、経管投与用製剤である上記（１３）に記載の医薬組成物。
（１６）ｐＨ５．５以上の試験液を使用した溶出試験において、３０分以内に７５％以上のベンズイミダゾール系化合物又はプロトンポンプ阻害剤が溶出することを特徴とする上記（２）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。

（１７）胃酸に起因する疾患又は症状の治療又は予防剤である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、ＮＵＤ（Ｎｏｎ−Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、咽喉頭異常、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、ＮＳＡＩＤ潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症又は胃びらんである、上記（１７）に記載の医薬組成物。
（１９）胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎又は急性胃粘膜病変である、上記（１７）に記載の医薬組成物。
（２０）胃酸に起因する疾患又は症状が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎である、上記（１７）に記載の医薬組成物。
（２１）胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、上記（１７）に記載の医薬組成物。
（２２）胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤又は除菌補助剤である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。

本発明の医薬組成物は、ベンズイミダゾール系化合物の分解を効果的に防止することができる。また、内服した際に、胃におけるベンズイミダゾール系化合物の溶出を防ぐため、胃酸による分解を防止することができる。また、医薬組成物が腸に達した際に、速やかに薬剤が溶出するため、薬効発現までの時間を短縮することができる。さらに、本発明の医薬組成物から、小児でも服用しやすい顆粒剤を得ることができる。この顆粒剤は水等に分散させることができるため、カニューレを介して、自発的に薬物を服用することができない乳幼児にも服用させることができる。また、得られた顆粒剤を打錠して錠剤にしたり、カプセルに充填してカプセル剤とする等、種々の剤形に応用可能である。

本発明において、ベンズイミダゾール系化合物としては、特に限定されないが、例えばプロトンポンプ阻害剤を好適な例として挙げることができる。
このようなプロトンポンプ阻害剤としては、例えばラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール、２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩等を挙げることができる。また、これらの化合物の薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等や水和物も好適な例として挙げることができる。好ましくはラベプラゾール、２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール又はその薬理学的に許容される塩である。

本発明において核物質（以下、シードと表記することもある）は、その表面に薬効成分、添加剤等を層状に吸着、塗布して顆粒状とするための芯となる物質である。シードの成分は、特に限定されないが、ショ糖や乳糖等の糖成分、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール、結晶セルロース等のセルロース類、又はトウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプンのように、医薬組成物中の他の成分と実質的に反応しない物質を用いるのがよい。実質的に反応しないとは、ベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を与えないことを意味する。これらのシードとしては、市販の球状顆粒を用いてもよいし、上記のような成分を１種以上、混合、造粒、整粒した球状顆粒を用いてもよい。さらに、糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプンからなる群から選ばれる１種以上に、種々の添加剤を任意に混合し、造粒したものを使用してもよい。

シードの形状は特に限定されないが、球状、楕球状、ラグビーボール状のように表面面積が大きく、流動性に優れるものが好ましい。球状のものである場合、その平均粒子径は通常は約８０〜２０００μｍ程度であり、好ましくは１００〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍ程度である。市販のものとしては、ノンパレル１０１、ノンパレル１０３、ノンパレル１０５、ノンパレル１０８（以上、フロイント産業）、セルフィア（旭化成）等があり容易に入手可能である。

本発明における医薬組成物においては、ベンズイミダゾール系化合物と同一の層に、エチルセルロースを配合することにより、ベンズイミダゾール系化合物の安定性を向上させ、効果的に分解を防ぐことが可能である。この層は上記核物質の表面に、ベンズイミダゾール系化合物とエチルセルロースを含むコーティング液を塗布又は噴霧することによって形成させる。
エチルセルロースの配合量は、該層を形成させる際のコーティング液中に溶解又は分散させる固形物の全量に対して１〜３０％であり、好ましくは５〜２５％である。３０％を超えると腸内においてベンズイミダゾール系化合物の溶出が遅くなるため好ましくない。
上記コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタノール又は含水エタノールである。

本発明における医薬組成物には、酸や水によって分解するベンズイミダゾール系化合物を必須成分として含むため、胃内で溶出しないように、同化合物を含む層の外側に腸溶性高分子でコーティングを施すことが好ましい。このような腸溶性高分子は特に限定されるものではないが、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ、信越化学工業）、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギッドＬ１００、オイドラギッドＬ１００−５５、オイドラギッドＳ１００、レームファルマ）、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー（商品名：オイドラギッドＬ−３０Ｄ５５、レームファルマ）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業）、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（商品名：Ｏｐａ−ｄｒｙ Ｅｎｔｅｒｉｃ、日本カラコン）、セルロースアセテートフタレート（商品名：ＣＡＰ、和光純薬工業）等を挙げることができる。
上記、腸溶コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタノール又は含水エタノールである。また、コーティング液中に溶解又は分散させる固形物の量は、通常１〜３０重量％であり、５〜２０重量％が好ましい。

本発明においては、腸溶コーティングを施す場合には、その目的とするところから、ベンズイミダゾール系化合物及びエチルセルロースを含む層を、核物質表面上に形成させ（以下、主薬層と表記することがある）、その外側に腸溶コーティング層（以下、外層と表記することがある）を形成させる。

また、本発明の医薬組成物には、ベンズイミダゾール系化合物及びエチルセルロースを含む主薬層と、腸溶性高分子を含む外層の間に、１層以上の不活性な中間層を施してもよい。不活性な中間層とはベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を及ぼさないことを意味する。この中間層には水不溶性高分子、水溶解性もしくは水分散性物質、水溶性高分子、滑沢剤等を任意に含ませることができる。この中間層によって、ベンズイミダゾール系化合物と、酸性物質である腸溶性高分子の接触を防ぐことができるため、ベンズイミダゾール系化合物の安定性をさらに向上させることができる。

上記中間層に含まれる水不溶性高分子、水分散性物質の例としては、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）、酢酸セルロース（イーストマン・ケミカル）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギッドＲＳ、レームファルマ）、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）、ワックス、セラック（日本シェラック工業）、酢酸ビニル樹脂、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三共）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギッドＮＥ、レームファルマ）、カルボキシメチルセルロース（商品名：カルメロース、ニチリン化学工業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業）、結晶セルロース（商品名：アビセル、セオラス、旭化成）等を挙げることができる。

また、上記、中間層に含まれる水溶性高分子、水溶解性物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５、信越化学工業）、メチルセルロース（商品名：メトローズ、信越化学工業）、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（商品名：セロゲン、第一工業製薬）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：カルメロースカルシウム、ニチリン化学工業）、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：エキスプロタブ、木村産業）、クロスカルメロースナトリウム（商品名：キッコレートＮＤ−２００、ニチリン化学工業）、ポリビニルアルコール（商品名：ゴーセノール、日本合成化学）、コポリビドン（商品名：コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ：プラスドンＳ−６３０、アイエスピー・ジャパン）、ポリビニルピロリドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ：プラスドン、アイエスピー・ジャパン）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名：コリコートＩＲ、ＢＡＳＦ）等を挙げることができる。

上記、中間層に配合することのできる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、カルナウバロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックス等の滑沢剤等を挙げることができる。

また、水不溶性高分子、水溶解性もしくは水分散性物質、水溶性高分子又は滑沢剤の１種以上を含む中間層を２層以上に分けて設けてもよい。この際、同一又は異なる成分を含むコーティング液を１種以上調製し、中間層を２層以上重ねて形成させてもよい。例えば、第１の中間層として水不溶性高分子及び水溶性高分子、必要に応じてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む層、第２の中間層としてクロスポビドン等の水不溶性高分子含む層を設けることもできる。特にベンズイミダゾール系化合物が酸化されやすい物質である場合には、２層以上の中間層を設けることが好ましい。

上記中間層コーティング液を製造する際に使用できる媒体は、例えば水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等であり、好ましくは、水、エタノール又は含水エタノールである。また、コーティング液中に溶解又は分散させる固形物の量は、通常１〜３０重量％であり、５〜２０重量％が好ましい。

本発明における医薬組成物について、ｐＨ５．５以上、好ましくはｐＨ６．５以上の試験液を使用して溶出試験を行った場合には、３０分以内に７５％以上のベンズイミダゾール系化合物が溶出することが好ましい。

本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば顆粒剤や細粒剤を挙げることができる。また、これらの顆粒剤や細粒剤を打錠・充填して、錠剤やカプセル剤とすることもできる。好ましくは顆粒剤又は細粒剤である。

また、本発明の顆粒に増粘剤を配合した製剤とすることもできる。この粉末顆粒は服薬時に水等に分散させ、経口又は経鼻カニューレ（チューブ）のような管を経由して投与することもできる。この経管投与によって、自発的に医薬組成物を内服することができない乳幼児や障害者、老人等に対しても、確実に本発明の医薬組成物を服用させることができる。

上記増粘剤としては、例えばメチルセルロース（商品名：メトローズＳＭ、信越化学工業）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（商品名：キミロイド、（株）キミカ）、キサンタンガム（商品名：エコーガム、大日本製薬）、精製ゼラチン（商品名：精製ゼラチン、宮城化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（商品名：マクロゴール、日本油脂）等を挙げることができる。好ましくは、アルギン酸プロピレングリコールエステル又はメチルセルロースである。

本発明に係る医薬組成物を顆粒又は細粒とする場合には、その粒径は通常５０〜５０００μｍであり、好ましくは１００〜２０００μｍであり、さらに好ましくは２００〜８００μｍである。経管投与用の顆粒剤である場合には、５０〜５００μｍ程度と小さいものが好ましく、カプセルに充填する場合には、２０００μｍを超えるものであってもよい。

本発明の医薬組成物は、例えば以下のようにして製造することができる。
ベンズイミダゾール系化合物及びエチルセルロースをエタノールや精製水等に溶解又は分散させて第１のコーティング液を調製し、薬理学的に不活性な核物質に、コーティング液を噴霧し乾燥させ、本発明の顆粒を得る。

さらに、腸溶性高分子をエタノールや精製水に溶解又は分散させて第２のコーティング液を調製し、上記で得た顆粒に噴霧し、乾燥させ、腸溶性顆粒を得る。

また、必要に応じて、第１のコーティング層と第２のコーティング層の間に、水不溶性高分子、水溶解性もしくは水分散性物質、水溶性高分子、滑沢剤等を含む１層以上の中間層を形成させてもよい。

上記コーティング液を噴霧する手段としては、例えば遠心流動造粒コーティング装置、流動層造粒コーティング機、ワースター型流動層造粒コーティング機を使用することができる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
製造例

２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
（１）２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド

酢酸（１．４３ｋｇ、２３．８３ｍｏｌ）に２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（１．４３ｋｇ、１１．８０ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。１５分後、３５％過酸化水素水（１．３８ｋｇ、１４．２ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した後に、９０から９５℃で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（２２０ｇ）を投入した。反応混合液を、炭酸ナトリウム（２．５ｋｇ）と水（１２Ｌ）の混合物に投入し、クロロホルムで抽出した（３．０Ｌ×４）。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物にｎ−へキサン（２．５Ｌ）を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、目的物を１．５３ｋｇ得た。
（２）２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジン １−オキシド

９８％硫酸（４．９３ｋｇ、４９．３ｍｏｌ）に２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ（１．３８ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）を投入した。９７％硝酸（１．４４ｋｇ）を５０分間かけて滴下した後に、８５℃で４時間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニウム（１０．６ｋｇ）と水（９．０Ｌ）の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した（３．０Ｌ×３）。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、目的物を１．５０ｋｇ得た。
（３）４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド

２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ（８５０ｇ、４．６７ｍｏｌ）に水（４００ｇ）と３６％濃塩酸（１．６９ｋｇ）を加え、７０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１５ｍＬ）を加え、１００℃に加熱した。反応終了後に２０℃まで冷却し、炭酸カリウム（１．４０ｋｇ）と水（７Ｌ）の混合物中に投入し、クロロホルムで抽出し（１．０Ｌ×３）、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）とｎ−へキサン（１．０Ｌ）の混合液中で２時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、目的物を６６６．４ｇ得た。
（４）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド

４−ｃｈｌｏｒｏ−２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ（８４０ｇ）、（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ（６８８ｇ）およびトルエン（２．５２Ｌ）の混合物を、水分を除去しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム（０．５８ｋｇ）を３時間４５分間かけて投入し、さらに２．５時間共沸脱水を続けた。反応系を３０℃以下に冷却し、酢酸エチル（２．５Ｌ）と１７％食塩水（３．５Ｌ）を加えて一晩静置した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した（１．０Ｌ×３）。合わせた酢酸エチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目的物を１．２０ｋｇ得た。
（５）［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メタノール １水和物

５０℃〜６０℃に加熱した４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎｅ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ（１．２０ｋｇ）と酢酸ナトリウム（０．１８ｋｇ）の混合物に、無水酢酸（１．１０ｋｇ）を１．５時間かけて滴下した。０．５時間経過後に、８０℃にて４．５時間加熱し、内温３０℃以下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタノール（１．０Ｌ）に溶解し、４８％水酸化ナトリウム水溶液（０．７１ｋｇ）と冷水（２．８５Ｌ）の混合物に１時間かけて加えた。室温にて５時間４５分間攪拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水（３．０Ｌ）を加え、トルエンで抽出し（２．３Ｌ×４）、合わせたトルエン層を水（１．２Ｌ）で洗浄した。得られた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピルエーテル（１．１５Ｌ）を加え、さらに温水（４５℃、７４ｍＬ）を加えた。結晶析出を確認後２５℃で１時間攪拌し、ヘプタン（３．６Ｌ）を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で５時間攪拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピルエーテル（３．５Ｌ）を加え、５０℃にて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷を行い、５℃にて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン（０．５Ｌ）にて洗浄し、風乾を行い、目的物を０．６９ｋｇ得た。
（６）２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール

［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｌ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（６９０ｇ）にトルエンを加えて共沸脱水を行った（２．１Ｌ×５、１．７５Ｌ×１）。得られた濃縮物にトルエン（３９３ｍＬ）を加え、［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｌのトルエン溶液を９２１ｇ得た。
窒素雰囲気下、［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｌのトルエン溶液（８４５．７ｇ、含有率６１．７％、含量５２１．８ｇ、１．８５５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２６０９ｍＬ）、トルエン（６６９ｍＬ）、トリエチルアミン（３７５．３ｇ、３．７０９ｍｏｌ）を順次投入し、ドライアイス／エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後３０分後からメタンスルフォニルクロリド（２５４．９ｇ、２．２２６ｍｏｌ）を４２分間で滴下した。滴下終了後、氷水浴で冷却下撹拌した。約１．５時間後に２−メルカプトベンズイミダゾール（３３４．２８ｇ、２．２２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６５３ｍＬ）溶液を２分間で投入し、室温で約１８時間撹拌を続けた。
反応液にトルエン（３６５３ｍＬ）を投入した後に、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１８５２．４ｇ）を投入し、さらにＨ_２Ｏ（２３２２ｍＬ）を加え、抽出と分液を行った。有機層を２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（４１７４ｇ）で２回洗浄、さらにＨ_２Ｏ（４１４７ｍＬ）で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮（４０℃）し、茶褐色油状物を得た（２．４０ｋｇ、トルエン１４４６ｍＬ、テトラヒドロフラン１６８ｍＬ含有、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン（１１９ｍＬ）で洗い込み、室温で撹拌した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３４ｍＬ）を投入し、室温撹拌を継続した。２０分後、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２７ｍＬ）を投入し、室温撹拌を継続した。３０分後、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２６６ｍＬ）を２０分間で滴下し、室温撹拌を継続した。１分後、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２２ｍＬ）を滴下していたところ、８分後に結晶析出を確認、計１時間２０分かけて滴下を終了した。４０分間室温撹拌した後、ヘプタン（２３４８ｍＬ）を１時間１７分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約１５．５時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（５８７ｍＬ／３９１ｍＬ／５８７ｍＬ）でリンスした後、吸引乾燥した。得られた湿体結晶を通風乾燥（５０℃）し、目的物を得た。
収量：６１９．０ｇ、含有率：９６．５％、含有量：５９７．３ｇ、収率：７７．８％（含有量ベース）、ＨＰＬＣ純度：９８．０％
＜ＨＰＬＣ分析条件（反応チェック、ＨＰＬＣ純度測定、および定量）＞
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＡＳ−３０２（５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
Ｅｌｕｅｎｔ： Ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ａｑ．＝１００／９００（ｖ／ｖ）），Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ ａｑ．＝８００／２００（ｖ／ｖ））
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ２５４ｎｍ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｓａｍｐｌｅ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（ｔｉｍｅ／Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｎｃ．）：０．０１ｍｉｎ／０％→２５ｍｉｎ／１００％→３０ｍｉｎ／１００％→３０．０１ｍｉｎ／０％→４０ｍｉｎ／ｓｔｏｐ
ＲＴ＝１８．４ｍｉｎ
（７）粗製２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩

反応に用いる２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ、トルエン、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに含まれる水分量をカール・フィッシャー法にて測定した（総量０．８８５ｇ）。
窒素雰囲気下、２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（５８０．３ｇ、含有率９６．５％、含量５６０．０ｇ、１．３５４ｍｏｌ）、トルエン（３８６４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２．８１ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を順次投入し、６０℃で加熱下撹拌した。６分後、この懸濁液へＬ−（＋）−酒石酸ジエチル（１２２．９ｇ、０．５９６ｍｏｌ）を投入し、トルエン（５６０ｍＬ）で洗い込んだ。３０分後、溶解を確認した。８分後、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（７７．０ｇ、０．２７１ｍｏｌ）を投入し、トルエン（５６ｍＬ）で洗い込み、同温で約１時間加熱撹拌した。
８℃冷却に変更し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．０１ｇ、０．７４２ｍｏｌ）を投入、トルエン（２８０ｍＬ）で洗い込んだ。１０分後、クメンヒドロペルオキシド（２５９．２ｇ、１．４２２ｍｏｌ）のトルエン（８４０ｍＬ）溶液を４７分間で滴下し、８℃で約１８．５時間後攪拌した。冷却した３０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（２２４０ｇ）を投入し、１２分間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に４％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２２４０ｇ）を投入し、攪拌、静置後、水層を分取し、２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ水酸化ナトリウム水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン（７８４０ｍＬ）に２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］−ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ−水酸化ナトリウム水抽出液（２．９８ｋｇ）を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に２０％ｗ／ｗ酢酸水溶液（４００ｍＬ）、８％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、２０％ｗ／ｗ酢酸水溶液（８ｍＬ）を順次投入しｐＨ８．６４に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水溶液（２２４０ｇ）で洗浄、分液し、２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅのトルエン抽出液（７．３１ｋｇ、２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（含有量５６７．７ｇ、１．３２２ｍｏｌ）を茶黄色溶液として得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら２８．３％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２４５．６ｇ、１．２８６ｍｏｌ）を１分間で投入した。次いで、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１２０ｍＬ）を３分間で滴下、室温で撹拌、６分後に結晶析出を確認、そのまま約３０分間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７８４０ｍＬ）を２時間４０分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを滴下して約１３時間後に、析出した結晶を吸引濾取、トルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０４７ｍＬ／１１９３ｍＬ）でリンスした後、吸引乾燥を１５分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥（４０℃）し、目的物を得た。
収量：５４６．８ｇ、含有率：１０１．７％、含有量：５４６．８ｇ（含有率１００％として）、収率：９０．９％（収量ベース）、ＨＰＬＣ純度：９８．２％、鏡像体過剰率：１００％ ｅｅ
＜ＨＰＬＣ分析条件（反応チェック、ＨＰＬＣ純度測定、および定量）＞
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＡＳ−３０２（５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
Ｅｌｕｅｎｔ：Ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ ａｑ．＝１００／９００（ｖ／ｖ）），Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ ａｑ．＝８００／２００（ｖ／ｖ））
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ ２５４ｎｍ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｓａｍｐｌｅ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（ｔｉｍｅ／Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｎｃ．）：０．０１ｍｉｎ／０％→２５ｍｉｎ／１００％→３０ｍｉｎ／１００％→３０．０１ｍｉｎ／０％→４０ｍｉｎ／ｓｔｏｐ
ＲＴ＝１４．１ｍｉｎ
＜ＨＰＬＣ分析条件（鏡像体過剰率）＞
Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
Ｅｌｕｅｎｔ：ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ＝１５０／８５０（ｖ／ｖ）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ２８４ｎｍ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｓａｍｐｌｅ ｔｅｍｐ．：２５℃
（８）精製２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩

粗製Ｓｏｄｉｕｍ２−［［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（５３６．８ｇ、１．１８９ｍｏｌ）にエタノール（１０７４ｍＬ）を加え、室温で溶解させ、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０７４ｍＬ）を投入した。得られた溶液を、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ ｂｅｄ［１０７．４ｇ、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０７４ｍＬ／１０７４ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５３７ｍＬ）で順次洗浄したもの］で吸引濾過し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２１５ｍＬ／２１５ｍＬ）でリンスした。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５４ｍＬ／５４ｍＬ）で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６１０ｍＬ）を６分間で滴下し、室温撹拌を継続した。１１分後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２６８ｍＬ）を２分間で滴下し、撹拌継続、１分後に結晶析出を確認した。そのまま３１分間室温撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２６８ｍＬ）を９分間で滴下した。８分間室温撹拌後、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８５８９ｍＬ）を１時間１０分かけて滴下し、室温で撹拌を続けた。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約２２時間後に、窒素を吹きつけながら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０７ｍＬ／９６６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０７４ｍＬ）で順次洗浄し、８分間吸引乾燥した。得られた湿体結晶（５８４．５４ｇ）のうち、５３１．１０ｇを、減圧乾燥（５０℃）し、目的物を得た。
収量：４１９．６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４％
＜ＨＰＬＣ分析条件（ＨＰＬＣ純度測定、および定量）＞
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ＡＳ−３０２（５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
Ｅｌｕｅｎｔ：Ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ ａｑ．＝１００／９００（ｖ／ｖ）），Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４ ａｑ．＝８００／２００（ｖ／ｖ））
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ＵＶ ２５４ｎｍ
Ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｓａｍｐｌｅ ｔｅｍｐ．：２５℃
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（ｔｉｍｅ／Ｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｎｃ．）：０．０１ｍｉｎ／０％→２５ｍｉｎ／１００％→３０ｍｉｎ／１００％→３０．０１ｍｉｎ／０％→４０ｍｉｎ／ｓｔｏｐ
ＲＴ＝１４．１ｍｉｎ

実施例１ 顆粒（１）
ラベプラゾールナトリウム１６０ｇ及びエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）４０ｇを、１８００ｇの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０３（商品名、フロイント産業）８００ｇにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）１３７．６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）２３５ｇを、６９４４．２ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社）１１０．３ｇを分散させたコーティング液で、上記の顆粒８００ｇにコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業）３３６．８ｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、クエスト・インターナショナル社）３３．７ｇを、８０８３．２ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、さらにブレンド色素（商品名：ＰＢ−４４０４４、カラコン社）４９．５ｇを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒８００ｇにコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
この顆粒の平均粒子径を篩い分け法で測定したところ、５３０μｍであった。なお、篩い分けは８５０、７１０、６００、５００、３５５メッシュ、パスの６段階で行い、各メッシュ通過部分の重量比によって平均粒子径を算出した。

実施例２ 顆粒（２）
ラベプラゾールナトリウム３６２．８ｇ及びエチルセルロース６４．８ｇを、３８４８．６ｇの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８ ６０３．２ｇにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にエチルセルロース５６．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３４６．５ｇを、８１３２．７ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム１６２．４ｇを分散させ、上記の８３３．２ｇの顆粒にコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
また、ヒドロキシプロピルセルロース１１１．１ｇを、２５００ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにクロスポビドン（商品名：クロスポビドンＸＬ−１０、アイエスピー・ジャパン社）１６６．７ｇを分散させたコーティング液を使用して、上記の顆粒５２０．６ｇにコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒（２層の中間層を有する顆粒）を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２１４．２ｇ及びジアセチル化モノグリセリド２１．４ｇを、５１４１．４ｇの無水エタノール水溶液に溶解させ、さらにブレンド色素３１．５ｇを分散させた後、上記の２層中間層被覆顆粒５３４．６ｇにコーティングし、腸溶性顆粒を得た。

実施例３〜５、比較例１、２
表１に示した処方（製造後の乾燥減量と出来高から算出）で、上記と同様の方法で顆粒を製造した。ラベプラゾールナトリウムと同一層中に、エチルセルロースを含まない比較例２では、主薬層をコーティングした段階で、顆粒どうしの付着・凝集が認められた。

実施例６ 経管投与用製剤（１）
実施例１の方法で製造したラベプラゾールナトリウムを含む顆粒及び下記の方法で製造したプラセボ顆粒を、重量比で１：６．７となるように混合して、経管投与用製剤を得た。
＜プラセボ顆粒の製造法＞
マンニトール（商品名：Ｄ−マンニトール、東和化成工業）１４０１．５ｇ及び赤色三二酸化鉄（日本辨柄工業）１．５ｇを、高速撹拌造粒装置（商品名：スーパーミキサー、カワタ社）で撹拌して、精製水８．８ｇに溶解したクエン酸７．０ｇを添加した。６０℃で１２時間乾燥した後、２０メッシュで篩過させ粉末を得た。
ポリエチレングリコール８０００（日本油脂）１３０．０ｇ及びアルギン酸プロピレングリコールエステル１６０．０ｇを、上記の粉末に加えて攪拌し、高速撹拌造粒装置（商品名：スーパーミキサー、カワタ社）を使用して無水エタノールで造粒し顆粒を製造した。５０℃で１２時間乾燥した後、２０メッシュで篩過させた。さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業）２００．０ｇ、アスパルテーム（味の素）６０．０ｇ及びストロベリーフレーバー４０．０ｇ（フィルメニッヒ）を加え、高速攪拌機でよく混合し、薬物を含まないプラセボ顆粒を製造した。

実施例７ 経管投与用製剤（２）
実施例１の方法で製造したラベプラゾールナトリウムを含む顆粒及び下記の方法で製造したプラセボ顆粒を、重量比で１：６．７となるように混合して、経管投与用製剤を得た。
＜プラセボ顆粒の製造＞
表２に示した処方で、アルギン酸プロピレングリコールエステルをメチルセルロースに変えた以外は、上記と同様の方法でプラセボ顆粒を製造した。

実施例８ 錠剤
実施例１の方法で製造した顆粒剤６ｇに、マンニトール（ロケット・フレール社）４ｇ、結晶セルロース（商品名：アビセル１０２、旭化成工業）４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１、信越化学）０．５ｇ、アスパルテーム（味の素）０．１ｇ、メントールコーン（高砂香料）０．０１４ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ペンウエスト）０．０４ｇを加え、十分に混合した後、オートグラフ（商品名：ＡＧ−５０００Ａ、島津製作所）を使用して圧縮成型し、１錠当たり６００ｍｇ、直径１３ｍｍの錠剤を得た。

実施例９ カプセル剤
実施例５の方法で製造した顆粒剤を、１カプセル当たり約１３０ｍｇとなるように、手詰めカプセル充填機（商品名：ＰｒｏＦｉｌｌ ｃａｐｓｕｌｅ Ｆｉｌｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ、カプスゲル社製）を使用してハードカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

＜試験例＞
試験例１ 溶出試験
比較例１、実施例３、４の方法で製造した顆粒剤について、ｐＨ８．０に調整したトリス塩酸緩衝液を使用して、パドル法で溶出試験（日本薬局方に記載された方法）を実施した。サンプリング液をＨＰＬＣで測定し、ラベプラゾールの溶出率を算出した。その結果を図１に示す。

溶出試験の結果、本発明に係る錠剤は、３０分以内に７５％以上のラベプラゾールが溶出する優れた製剤であることが明らかになった。

試験例２ 安定性試験
実施例３〜５及び比較例１の方法で製造した顆粒剤を、吸湿性のあるアルミ分包また２号のポリエステル樹脂製の瓶（シリカゲル入り）に入れ、表３に示した条件で保存し、顆粒をｐＨ１１のアセトニトリル／ホウ酸塩緩衝液にて抽出し、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣで分析し、生じた分解物の量を測定した。

その結果、ラベプラゾールナトリウムと同一のコーティング層中にエチルセルロースを配合した実施例３の顆粒剤では、配合しなかった比較例１と比べて、明らかに保存後の分解物の量が少なかった。また、保存形態をポリエステル樹脂製の瓶に変更した実施例４及び５の顆粒剤においても、分解物の発生はアルミニウム分包の場合と同程度に少なかった。

試験例３ 安定性試験
実施例４及び５の方法で製造した顆粒剤を２号のポリエステル樹脂製の瓶に入れ（シリカゲル無し）、表４に示した条件で保存した後、顆粒中のラベプラゾールをｐＨ１１のアセトニトリル／ホウ酸塩緩衝液にて抽出し、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣで分析し、生じた分解物の量を測定した。

その結果、いずれの顆粒でも分解物の発生は少なく、外気中の水分の影響を受け難い優れた医薬組成物であることが明らかになった。また、クロスポビドンを含む中間層を設けた実施例５の顆粒剤では、４０℃で保存した場合に分解物の発生がさらに少なかった。

実施例１０ カプセル剤
２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩（以下、化合物Ａ）３０．０ｇ、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）８．１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）１６．２ｇを、４８９ｇの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）５００．１ｇにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）４８．６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）２９１．９ｇを、６８６０ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社）１３６．８ｇを分散させたコーティング液で、上記の顆粒５５４．４ｇにコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業）４６０．２ｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、クエスト・インターナショナル社）４５．３ｇを、１１０４５ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、さらにタルク（商品名：タルク、松村産業）４２．３ｇ、酸化チタン（商品名：Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）Ｏｘｉｄｅ、ＭＥＲＣＫ）２４．３ｇを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒１０３１．７ｇにコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒１６０３．８ｇに、軽質無水ケイ酸（商品名：日本薬局方 ＡＥＲＯＳＩＬ−２００、日本アエロジル）１５．０ｇ及びタルク（商品名：ハイフィラー＃１７、松村産業）１５．０ｇを加え、容器型混合機（商品名：２／５Ｌ容器型混合機、東洋パッキング）を使用して混合し、化合物Ａとして１カプセル当たり１ｍｇとなるようにカプセルに充填した。

実施例１１ カプセル剤
実施例１０と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、１カプセル当たり化合物Ａとして１０ｍｇとなるようにカプセルに充填した。

試験例４ 溶出試験
実施例１０の方法で製造した顆粒剤について、ｐＨ６．８に調整した５０ｍＭリン酸緩衝液を使用して、パドル法で溶出試験（日本薬局方に記載された方法）を実施した。サンプリング液をＨＰＬＣで測定し、化合物Ａの溶出率を算出した。その結果を図２に示す。
溶出試験の結果、本発明に係る錠剤は、試験開始後３０分でほぼ１００％の化合物Ａが溶出する優れた製剤であることが明らかになった。

本発明の顆粒剤の溶出試験の結果を示す図である。 本発明の顆粒剤の溶出試験の結果を示す図である。

Claims (22)

1. 核物質に、ベンズイミダゾール系化合物及びエチルセルロースを含む主薬層を施したことを特徴とする医薬組成物。
2. 主薬層の外側に、さらに腸溶性高分子を含む外層を施した請求項１記載の医薬組成物。
3. 腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選ばれる１種以上である請求項２に記載の医薬組成物。
4. 主薬層と外層の間に１以上の中間層を施した請求項２又は３に記載の医薬組成物。
5. ２層の中間層を施した請求項４に記載の医薬組成物。
6. 中間層が水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤からなる群から選ばれる１種以上を含む請求項４又は５に記載の医薬組成物。
7. 中間層として、（１）水不溶性高分子、水溶性高分子及び滑沢剤を含む層、ならびに（２）クロスポビドンを含む層を施した請求項４〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. ベンズイミダゾール系化合物とエチルセルロースを含む層全重量に対して、当該層中のエチルセルロース重量が２５％以下である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. ベンズイミダゾール系化合物がプロトンポンプ阻害剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. プロトンポンプ阻害剤がラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール及び２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールならびにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選ばれる１種以上である請求項９に記載の医薬組成物。
11. プロトンポンプ阻害剤がラベプラゾール、２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール又はこれらの薬理学的に許容される塩である請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
12. 核物質が糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプンからなる群から選ばれる１種以上を成分とする顆粒状物である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
13. 顆粒である請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
14. 錠剤又はカプセル剤である請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
15. 増粘剤を更に含み、経管投与用製剤である請求項１３に記載の医薬組成物。
16. ｐＨ５．５以上の試験液を使用した溶出試験において、３０分以内に７５％以上のベンズイミダゾール系化合物又はプロトンポンプ阻害剤が溶出することを特徴とする請求項２〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
17. 胃酸に起因する疾患又は症状の治療又は予防剤である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、ＮＵＤ（Ｎｏｎ−Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、咽喉頭異常、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、ＮＳＡＩＤ潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症又は胃びらんである、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 胃酸に起因する疾患又は症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎又は急性胃粘膜病変である、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. 胃酸に起因する疾患又は症状が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎である、請求項１７に記載の医薬組成物。
21. 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、請求項１７に記載の医薬組成物。
22. 胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤又は除菌補助剤である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。