JP2003327533A

JP2003327533A - 固形製剤

Info

Publication number: JP2003327533A
Application number: JP2002251254A
Authority: JP
Inventors: Masae Sugaya; 真佐江菅谷; Toshihiro Shimizu; 寿弘清水
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2003-11-19

Abstract

(57)【要約】【課題】胃内の酸を速やかに中和させることのでき
る、腸溶性被覆を施さない、酸に不安定な活性成分、特
に、抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物を
含有する固形製剤であって、活性成分の速やかな薬理効
果の発現と、炭酸ガスの発生を極力抑制した固形製剤を
提供すること。【解決手段】酸に不安定な活性成分、特に、ベンツイ
ミダゾール系化合物と、金属酸化物および金属水酸化物
から選ばれる少なくとも１種の成分とを含有し、崩壊時
間が７分以内である腸溶性被覆を施していない胃崩壊性
固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、固形製剤、さらに
詳しくは、酸に不安定な活性成分、特に、抗潰瘍剤とし
て有用なベンツイミダゾール系化合物のような酸に不安
定な活性成分を含有する医薬用固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ランソプラゾール、オメプラゾール、ラ
ベプラゾール等のベンツイミダゾール系化合物は、胃酸
分泌抑制作用や胃粘膜防御作用等を有していることから
消化性潰瘍治療剤として、広く使用されている。しか
し、これらの化合物の安定性は悪く、湿度、温度、光に
対して不安定である。特に、酸に対して不安であり、水
溶液あるいは懸濁液では、ｐＨが低くなるに従って、極
めて不安定となる。また、製剤すなわち、錠剤、散剤、
細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に
製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定とな
り、製造時および保存時に着色変化あるいは分解が観察
される。これらを安定化するために、特開平１０−３６
２９０号では医薬用固形組成物用のマグネシウムおよび
／またはカルシウムの無機塩基塩からなる安定化剤を配
合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは
腸溶性細粒剤等が開示されている。しかし、このような
腸溶性の製剤を製造するためには、あらかじめベンツイ
ミダゾール系化合物を含む細粒あるいは顆粒等を製造し
た後、腸溶性被覆を施す工程が必要となる。また、服用
後消化管内で腸溶性皮膜が溶解し薬物が吸収されるまで
の時間を要するため、服用初期の速やかな薬理効果が期
待しにくい。一方、米国特許５,８４０,７３７、ＷＯ
００／２６１８５には腸溶性被覆処理を施さないオメプ
ラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアル
カリ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、
カプセル剤等が開示されている。しかし、これらは重炭
酸塩を組み合わせた製剤であるため、胃内の酸と反応
し、炭酸ガスを発生するため、ゲップの原因となり、コ
ンプライアンス上好ましくない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ベンツイミ
ダゾール系化合物をはじめとする、酸に不安定な活性成
分を含む医薬用の固形製剤における上記のような問題点
を解消した、胃内の酸を速やかに中和させることのでき
る腸溶性被覆を施さない固形製剤であって、活性成分の
速やかな薬理効果の発現と、炭酸ガスの発生を極力抑制
した固形製剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、腸溶性被
覆を施さない酸に不安定な活性成分を含む固形製剤にお
いて、金属酸化物および／または金属水酸化物が胃酸中
和剤として適していることを見出し、さらに検討を重ね
た結果、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）酸に不安定な
活性成分と、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれ
る少なくとも１種の成分とを含有する胃崩壊性固形製
剤、（２）崩壊時間が７分以内である上記（１）記載の
固形製剤、（３）腸溶性被覆を施していない製剤である
上記（１）記載の固形製剤、（４）さらにアルカリ土類
金属の炭酸塩および水溶性の高い塩基性添加物から選ば
れる少なくとも１種の成分を含有する上記（１）記載の
固形製剤、（５）酸に不安定な活性成分がプロトンポン
プインヒビター（proton pump inhibitor；以下、“Ｐ
ＰＩ”と略す。）である上記（１）記載の固形製剤、
（６）ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である上記
（５）記載の固形製剤、（７）ベンツイミダゾール系化
合物が式（Ｉ）：

【化２】〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル
基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいア
ミノ基、、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表
される化合物またはその塩である上記（６）記載の固形
製剤、（８）ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプ
ラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプ
ラゾールまたはそれらの光学活性体である上記（６）記
載の固形製剤、（９）金属酸化物および金属水酸化物
が、その１％水溶液または１％水懸濁液のｐＨが８．０
以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である上記
（１）記載の固形製剤、（１０）酸化マグネシウム、ケ
イ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよび
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ば
れる少なくとも１種の金属酸化物を含有する上記（１）
記載の固形製剤、（１１）水酸化マグネシウム、水酸化
アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニ
ウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウ
ムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および
水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物から
なる群から選ばれる少なくとも１種の金属水酸化物を含
有する上記（１）記載の固形製剤、（１２）アルカリ土
類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシ
ウムである上記（４）記載の固形製剤、（１３）水溶性
の高い塩基性添加物がトロメタモール、コハク酸二ナト
リウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、
リン酸二カリウムまたはＬ−アルギニンである上記
（４）記載の固形製剤、（１４）酸化マグネシウムを含
有する上記（１）記載の固形製剤、（１５）水酸化マグ
ネシウムを含有する上記（１）記載の固形製剤、（１
６）酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを含有
する上記（１）記載の固形製剤、（１７）酸化マグネシ
ウムが約５００℃から約１０００℃の温度で焼成したも
のであり、且つ、９５％以上の純度を有する上記（１
４）または（１６）記載の固形製剤、（１８）酸化マグ
ネシウムが約１０ｍ^２／ｇ〜約５０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比
表面積を有する上記（１４）記載の固形製剤、（１９）
ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し、金属酸化
物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成
分を０．１〜１５００重量部含有する上記（６）記載の
固形製剤、（２０）ベンツイミダゾール系化合物１重量
部に対し、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる
少なくとも１種の成分と、アルカリ土類金属塩とを合計
で０．１〜１８００重量部含有する上記（６）記載の固
形製剤、（２１）固形製剤が錠剤、顆粒剤またはカプセ
ル剤である上記（１）記載の固形製剤、（２２）酸に不
安定な活性成分を含有する群と、金属酸化物もしくは金
属水酸化物は含有するが活性成分は含有しない群とに群
分け配合された上記（１）記載の固形製剤、（２３）活
性成分と、金属酸化物、金属水酸化物、アルカリ土類金
属の炭酸塩および水溶性の高い塩基性添加物から選ばれ
る少なくとも１種の成分の両方を含有する群と、酸に不
安定な活性成分を含有せず、金属酸化物、金属水酸化
物、アルカリ土類金属の炭酸塩および水溶性の高い塩基
性添加物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する
群とに群分け配合された上記（４）記載の固形製剤等を
提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明における酸に不安定な活性
成分は、特に限定するものではなく、胃酸に曝されると
不安定になるいずれの活性成分にも適応できる。かかる
酸に不安定な活性成分としては、例えば、ＰＰＩ、エリ
スロマイシン系抗菌性化合物、セラペプターゼ、セミア
ルカリプロティナーゼ等のような消炎酵素剤等が挙げら
れる。特に、本発明はＰＰＩに適している。このような
ＰＰＩとしては、ベンツイミダゾール系化合物や例えば
テナトプラゾール（tenatoprazole）などのイミダゾピ
リジン化合物のような類縁化合物を挙げることができ
る。ベンツイミダソール系化合物の具体例については後
述するが、本発明はこれらに限られず、他の酸に不安定
な活性成分にも同様に適用できる。

【０００７】本発明で用いられるＰＰＩであるベンツイ
ミダゾール系化合物としては、式（Ｉ）：

【化３】〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル
基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいア
ミノ基、、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表
される化合物またはその塩が挙げられる。好ましい化合
物は、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基および５または６
員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベン
ゼン環であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がＣ_１−６
アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキ
シ−Ｃ_１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ_１−６アルキル
アミノ基であり、Ｒ^３が水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ
−Ｃ_１‐６アルコキシ基またはハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^４が水素原子また
はＣ_１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合
物である。特に好ましくは、式（Ｉａ）：

【化４】〔式中、Ｒ^１は水素原子、Ｒ^２はＣ_１−３アルキル基ま
たはＣ_１−３アルコキシ基、Ｒ^３はハロゲン化されてい
るかまたはＣ_１−３アルコキシ基で置換されていてもよ
いＣ_１−３アルコキシ基、Ｒ^４は水素原子またはＣ
_１−３アルキル基、Ｒ ^５は、水素原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−３アルコキシ基またはピロリル基
（例えば、１‐,２−または３−ピロリル基）を示す〕
で表される化合物である。式（Ｉａ）において、Ｒ^１が
水素原子、Ｒ^２がＣ_１−３アルキル基、Ｒ^３がハロゲン
化されていてもよいＣ_１−３アルコキシ基、Ｒ^４が水素
原子、Ｒ^５が水素原子またはハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。

【０００８】上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化
合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有
していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例
えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有
していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有
していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５
ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基
はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。
置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異
なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
していてもよいアルコキシ基などが好ましい。ハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられ
る。なかでもフッ素が好ましい。「置換基を有していて
もよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例え
ば、Ｃ_１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec‐ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基
など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアル
キル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換
基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の
「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ_１−６アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）
などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコ
キシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有して
いてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例
示でき、置換基の置換数も同様である。「アリール基」
としては、例えば、Ｃ_６−１４アリール基（例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−アンスリル基等）などが挙げられる。「アリールオキ
シ基」としては、例えば、Ｃ_６−１４アリールオキシ基
（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−
ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。「アシル基」
としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモ
イル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基な
どが挙げられる。「アルキルカルボニル基」としては、
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル基等）などが挙げられる。「アルコキシカ
ルボニル基」としては、例えば、Ｃ_１−６アルコキシ−
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル基等）などが挙げられる。「アルキルカルバモイル
基」としては、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基
等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１ _−６アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル基等）などが挙げられる。「アルキ
ルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ_１−７アルキ
ルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピル
スルフィニル基等）が挙げられる。「アルキルスルホニ
ル基」としては、例えば、Ｃ_１−７アルキルスルホニル
基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）が挙
げられる。「アシルオキシ基」としては、例えば、アル
キルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ
基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキ
シ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基などが挙げられる。「アルキルカルボニル
オキシ基」としては、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオ
キシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
基等）などが挙げられる。「アルコキシカルボニルオキ
シ基」としては、例えばＣ_１−６アルコキシ−カルボニ
ルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、
ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）など
が挙げられる。「アルキルスルフィニルオキシ基」とし
ては、例えばＣ_１−７アルキルスルフィニルオキシ基
（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィ
ニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピ
ルスルフィニルオキシ基等）が挙げられる。「アルキル
スルホニルオキシ基」としては、例えばＣ_１−７アルキ
ルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキ
シ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキ
シ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）が挙げられ
る。「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含
む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基
が挙げられ、具体例としては、２−または３‐チエニル
基、２−、３−または４‐ピリジル基、２−または３‐
フリル基、１‐、２−または３−ピロリル基、２−、３
‐、４‐、５−または８−キノリル基、１‐、３‐、４
−または５−イソキノリル基、１‐、２−または３−イ
ンドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１
‐、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素
環基である。好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基および５または
６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有して
いてもよいベンゼン環である。

【０００９】Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよ
いアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例え
ば、Ｃ_７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェ
ネチルなどのＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基
等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいア
ラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有
していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換
基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。
置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異
なっていてもよい。Ｒ^１で示される「アシル基」として
は、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル
基」が挙げられる。Ｒ^１で示される「アシルオキシ基」
としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した
「アシルオキシ基」が挙げられる。好ましいＲ^１は水素
原子である。Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４で示される「置換基
を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの
置換基として記載した「置換基を有していてもよいアル
キル基」が挙げられる。Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４で示され
る「置換基を有していてもよいアルコキシ基」として
は、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有して
いてもよいアルコキシ基」が挙げられる。Ｒ^２、Ｒ^３ま
たはＲ^４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」
としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ_１−６アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニル
アミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ
等）、ジーＣ_１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_６−１４アリー
ルアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げ
られる。好ましいＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ
_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６ア
ルコキシ基、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基である。さ
らに好ましいＲ^２はＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３
アルコキシ基である。好ましいＲ^３は、水素原子、Ｃ
_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲ
ン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基である。さ
らに好ましいＲ ^３はハロゲン化されているかまたはＣ
_１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−３ア
ルコキシ基である。好ましいＲ^４は、水素原子またはＣ
_１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ^４は水素原
子またはＣ_１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。

【００１０】化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化
合物が挙げられる。２−［［［３−メチル−４−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジ
ニル）メチル］スルフィニル］‐５‐メトキシ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプ
ロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム
塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメ
トキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾールなど。これらの化合物のうち、
２−［［［３‐メチル−４−（２,２,２−トリフルオロ
エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好
ましいなお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であっても
よく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよ
い。例えば、（Ｒ）−２−［［［３‐メチル−４−(２,
２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラ
ンソプラゾールＲ体と呼ぶことがある）などの光学活
性体であってもよく、また好ましい。

【００１１】化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容
される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩
基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。無
機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、ト
リエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピ
コリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンな
ど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエ
チレンジアミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リ
ジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。これらの塩
のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。化合
物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、
特開昭６１‐５０９７８号、米国特許４,６２８,０９
８、特開平１０‐１９５０６８号、ＷＯ９８／２１２
０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製
造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割
法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー
法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化など
の方法で得ることができる。例えばランソプラゾール
Ｒ体の場合は、ＷＯ００−７８７４５、ＷＯ０１−
８３４７３、ＷＯ０１−８７８７４およびＷＯ０２
−４４１６７記載の方法に従って製造することもでき
る。本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾー
ル、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾー
ルのような抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化
合物およびテナトプラゾールのようなイミダゾピリジン
化合物、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬
学的に許容される塩が好ましい。本発明で用いられるベ
ンツイミダゾール系化合物の配合量は、活性成分の種
類、投与量にも異なるが、例えば、本発明の固形製剤１
重量部に対して０．００１〜０．３重量部、好ましくは
０．００２〜０．２重量部である。

【００１２】本発明で用いられる金属酸化物および金属
水酸化物は、その１％水溶液または１％水懸濁液のｐＨ
が８．０以上を示すものが好ましく、金属酸化物として
は、例えば、医薬用の酸化マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウム（２ＭｇＯ・３ＳｉＯ _２・ｘＨ_２Ｏ）、乾燥水酸
化アルミニウムゲル（Ａｌ_２Ｏ_３・ｘＨ_２Ｏ）、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム（Ａｌ_２Ｏ_３・ＭｇＯ・２
ＳｉＯ_２・ｘＨ_２Ｏ）等が挙げられる。特に、酸化マグ
ネシウムが好適に使用できる。酸化マグネシウムとして
は、医療用として使用可能なもので、酸反応性にすぐ
れ、中和力のあるものが好適である。このような酸化マ
グネシウムとしては、通常の製造法で得られるものや市
販品が使用できるが、低温で焼成されたいわゆる軽焼マ
グネシアが好ましい。約500〜約1000℃の温度で焼成さ
れたものが一般に好ましく、とりわけ中和力の点から、
約600〜約900℃で焼成したもの、最も好ましくは800℃
程度で焼成されたものがよい。このような酸化マグネシ
ウムのなかでも、胃で製剤が崩壊し、酸に不安定な活性
成分が放出されるに先立ち環境を中和し、該活性成分の
残存率を高める機能を奏する酸化マグネシウムが好適で
あるが、このような酸化マグネシウムとしては、一般に
ＢＥＴ比表面積が10〜50ｍ²/ｇ、好ましくは20〜50ｍ²/
ｇをもつものが好ましい。ここで、ＢＥＴ比表面積と
は、チッソガス吸着法により測定する比表面積であり、
一定の量の酸化マグネシウムの表面及びチッソガスが入
っていく範囲内の細孔をも含めて、チッソガスの吸着し
た量により比表面積を測定する。酸化マグネシウムとし
ては、例えば、市販されている重質酸化マグネシウム
（協和化学工業（株）製）、重質酸化マグネシウム（富
田）、重質Ｎ酸化マグネシウム（協和化学工業（株）
製）、軽質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）
等が挙げられる。とりわけ重質Ｎ酸化マグネシウム（協
和化学工業（株）製）等が好ましい。金属水酸化物とし
ては、例えば、医薬用の水酸化マグネシウム、水酸化ア
ルミニウム、合成ヒドロタルサイト（Ｍｇ_６Ａｌ_２（Ｏ
Ｈ）_１６ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ）、水酸化アルミニウムと水
酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸
マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、水酸化アルミ
ニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物が挙げられる。こ
れらのうちとりわけ水酸化マグネシウムが製剤の崩壊性
や溶出性の点で好ましい。これらは単独でも、２種類以
上を組み合わせても良い。金属酸化物、金属水酸化物の
中には、製造時に製剤機器の表面を研磨し、錠剤の表面
を全体的あるいは部分的に黒くすることや黒い点や線、
面とすることがある。また、製錠時の杵に付着すること
も確認されている。これらの物性は、製造性を著しく損
なうものであるため、研磨性、杵付着性を有する金属酸
化物、金属水酸化物を選択する場合、このような特性を
持たない金属酸化物と金属水酸化物とを組み合わせて用
いるか、あるいは、医薬品として使用可能な下記に示す
添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）とともに湿式ある
いは乾式造粒を行うことにより、研磨作用や杵付着性を
抑制することができることが見出された。特にＰＰＩ製
剤の場合、これらの主薬との配合性および溶出性、崩壊
性等の点で、とりわけ水酸化マグネシウム、酸化マグネ
シウムあるいは水酸化マグネシウムと酸化マグネシウム
との併用が好ましい。これらの金属酸化物および／また
は金属水酸化物は、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝
されて不安定化するのを防ぐために、胃内における固形
製剤の崩壊と共に、好ましくは、活性成分の溶出に先立
ち、速やかに溶出して胃酸を中和する量で配合される。
個々の金属酸化物、金属水酸化物の胃酸中和能力にもよ
るが、通常、酸に不安定な活性成分１重量部に対して、
金属酸化物、金属水酸化物を約０．０５〜２０００重量
部、好ましくは、約０．１〜１０００重量部、さらに好
ましくは、約０．１〜８００重量部配合される。例え
ば、ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し０．１
〜１５００重量部、好ましくは０．５〜８００重量部、
さらに好ましくは０．１〜４００重量部配合される。活
性成分がベンツイミダゾール系化合物の場合、投薬開始
と共に、通常、胃中のｐＨが上がっていくが、好ましく
は、通常のｐＨ範囲の胃において、投与後約６０分以
内、さらに好ましくは約４０以内に、ｐＨを４以上に上
昇させる量で配合される。通常、下記実験例に示すよう
な測定法で、約１０分以内に、さらに好ましくは約７分
以内に、ｐＨを７以上に上昇させる量で配合されるのが
好ましい。

【００１３】本発明においては、必要により、これらの
金属酸化物および／または金属水酸化物に加えてアルカ
リ土類金属の炭酸塩および水溶性の高い塩基性添加物か
ら選ばれる少なくとも１種の成分を配合してもよい。か
かるアルカリ土類金属の炭酸塩としては、医薬用の例え
ば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられ
る。水溶性の高い塩基性添加物としては、トロメタモー
ル、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リ
ン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、Ｌ−アルギニン
等の制酸作用を有する医薬用添加物が挙げられる。これ
らも単独でも、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらも、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不
安定化するのを防ぐために、胃内における固形製剤の崩
壊と共に、好ましくは、活性成分の溶出に先立ち、速や
かに溶出して胃酸を中和する量で配合され、個々の添加
物の胃酸中和能力にもよるが、酸に不安定な活性成分１
重量部に対し、金属酸化物、金属水酸化物との合計で、
約０．０５〜２０００重量部、好ましくは約０．１〜１
２００重量部、さらに好ましくは約０．１〜８００重量
部配合される。通常、ベンツイミダゾール系化合物１重
量部に対しては、中和剤の合計で０．１〜１８００重量
部、好ましくは０．５〜１０００重量部、さらに好まし
くは１〜８００重量部配合される。好ましくは、通常の
ｐＨ範囲にある胃において、投与後約６０分以内に、さ
らに好ましくは約４０分以内にｐＨを４以上に上昇させ
る量で配合される。

【００１４】本発明の固形製剤は、さらに製剤化を行う
ための賦形剤（例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、
Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ト
レハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬
鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セ
ルロース（microcrystalline cellulose）、無水ケイ
酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ
酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナト
リウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど）、
崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナト
リウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ
など）、矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、
酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカ
リウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチル
リチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５'−イ
ノシン酸ナトリウム、５'−グアニル酸ナトリウムな
ど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポリオキ
シエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル
硫酸ナトリウムなど）、香料（例えば、レモン油、オレ
ンジ油、メントール、はっか油など）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、
フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タル
ク、ポリエチレングリコールなど）、着色剤（例えば、
食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸
化鉄など）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリ
ウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）などの
添加剤を用いることができる。これらに用いられる原料
の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性
の観点から５００μｍ以下の粒子が好ましい。

【００１５】本発明の固形製剤を製造する方法は自体公
知の方法でよく、例えば、ベンツイミダゾール系化合
物、金属酸化物および／または金属水酸化物、必要によ
りアルカリ土類金属の炭酸塩および／または水溶性が高
く制酸作用を有する塩基性添加物、賦形剤さらには結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、香料等を適当量
組み合わせ、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤
等とする。これらは、日本薬局方第１４改正の製剤総則
に記載されている方法により製造できる。特に湿式造粒
法による造粒が好ましい。ここで湿式造粒法とは、主薬
と賦形剤との混合物を水、結合剤あるいは溶媒に分散な
いし溶解した液を用いて造粒し、その後乾燥等して顆粒
あるいは細粒等の造粒物ないし造粒末を得る方法であ
り、造粒機構としては、押出し、流動、転動、遠心、攪
拌、噴霧などのいずれの方法を用いてもよい。また、こ
れらの製剤は皮膜剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を含む皮膜）
で被覆されていてもよいが、腸溶性被覆は施さない。

【００１６】本発明においては、製剤原料を一体として
製剤化してもよく、また、２つ以上の群に分けて製剤化
（例、層分け、崩壊性の異なる顆粒化等）してもよい。
いずれの場合も、胃内における固形製剤の崩壊と共に、
好ましくは、活性成分の溶出に先立ち、金属酸化物およ
び／または金属水酸化物、さらにはアルカリ土類金属の
炭酸塩および／または水溶性が高く制酸作用を有する塩
基性添加物が速やかに溶出して胃酸を中和し、活性成分
の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐ
ようにする。例えば、活性成分を含む群を、核近辺に配
合し、製剤の外側層に金属酸化物および／または金属水
酸化物を配合する方法等が挙げられる。また、一体とし
て、または群分けして製剤化するいずれの場合にも、水
溶性の高い塩基性添加物を配合し、その速やかな溶出に
より、胃酸を中和することが可能である。さらに、製剤
原料を酸に不安定な活性成分を含有する群と、活性成分
を含有しない群とに群分けして製剤化し、崩壊性に時間
差を持たせ、活性成分を含有しない群を、より速壊性に
製剤化することができる。両方の群または活性成分を含
有しない群に金属酸化物および／または金属水酸化物を
配合してもよい。さらにはアルカリ土類金属の炭酸塩お
よび／または水溶性が高く制酸作用を有する塩基性添加
物を、いずれかの群あるいは両方の群に配合してもよ
い。さらにまた、活性成分も、金属酸化物、金属水酸化
物のいずれも含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩およ
び／または水溶性が高く制酸作用を有する塩基性添加物
を主に含む群を含む製剤にしてもよい。特に、この群を
より速く溶出させて胃ｐＨを上昇させるのに好適であ
る。

【００１７】さらには、群分けして製剤化するに際し、
活性成分を含有する群に結合力を有する添加剤（例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化
デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プル
ラン、アラビアゴム末、ゼラチン、ポリエチレンオキサ
イド、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシ
ビニルポリマー、エチルセルロース、アクリル酸エチル
・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルア
ンモニウムエチルコポリマー等）を配合し、溶出を遅ら
せることも可能である。また、活性成分を含有する群を
ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニ
ウムエチルコポリマー等からなる成分で被覆して溶出を
遅らせることも可能である。

【００１８】さらに詳しくは、錠剤の場合には、例え
ば、ベンツイミダゾール系化合物、金属水酸化物、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合し直接錠剤を圧縮
製造したり、ベンツイミダゾール系化合物と金属水酸化
物、賦形剤、水溶性が高い制酸作用を有する添加物等を
混合した後、結合剤を加えて顆粒とし、これに崩壊剤、
滑沢剤等を加え打錠して錠剤とする方法や、ベンツイミ
ダゾール系化合物と金属水酸化物、賦形剤等を混合した
後、結合剤を加え得られた顆粒と、別途金属水酸化物と
水溶性が高い制酸作用を有する添加物と賦形剤等を混合
した後、結合剤を加え得られた顆粒を別々に製造し、こ
れらの顆粒と崩壊剤、滑沢剤等を加え、打錠し錠剤を得
る方法等がある。さらに、２種以上の顆粒を製造する場
合には、ベンツイミダゾール系化合物を含む群に１種以
上の結合剤を加え溶出を抑制させたりすることも可能で
ある。顆粒剤は常法により製造できる。例えば、錠剤の
製造法と同様な方法や押し出し造粒法で製造できる。ま
た、より真球度が高く、粒度分布の低い顆粒を得るた
め、例えば、特開昭６３−３０１８１６号に記載の方法
により有核顆粒を製造してもよい。糖核にヒドロキシプ
ロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、抗潰瘍性
作用を有するベンツイミダゾール系化合物、金属水酸化
物、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法
により得られる。該核顆粒としては、例えば、ショ糖
（７５重量部）をトウモロコシデンプン（２５重量部）
で自体公知の方法により被覆したノンパレル（Nonparel
l）および結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げ
られ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分
であってもよい。該核顆粒の平均粒度としては、一般に
１４〜８０メッシュである。カプセル剤の場合には、単
に混合した粉末をあるいは上記で得られた錠剤用あるい
は顆粒剤用の粒を充填することにより得られる。

【００１９】得られた本発明の固形製剤は、米国薬局方
（ＵＳＰ）＜７０１＞Disintegrationに示される方法に
基づく崩壊時間の測定で、崩壊時間が７分以内、好まし
くは、５分以内、さらに好ましくは４分以内の、腸溶性
被覆を施さない胃崩壊性の固形製剤である。本発明の固
形製剤はそのまま経口投与することができる。また、
水、ジュース、ヨーグルト等であらかじめ分散ないし溶
解させた後、液状あるいは半固体状で服用することも可
能である。なお、本発明の固形製剤において、活性成分
が、例えば、ランソプラゾールやその光学活性体等、式
（Ｉ）で表されるベンツイミダゾール系化合物である場
合、これらの化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制
作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等
を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用であ
る。この場合、本発明の固形製剤は、哺乳動物（例え
ば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、
ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エ
リソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、ＧＥ
ＲＤ（Gastroesophageal Reflux Diseases；逆流性食道
炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Symptomatic GER
D）等）、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（イン
ターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン
−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリン
パ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除
菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎に
よる上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集
中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血
管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こる
ストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド
系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ス
トレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防など
を目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ
除菌のためには、本発明の固形製剤と、ペニシリン系抗
生物質（例えば、アモキシシリン等）およびエリスロマ
イシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）と
を併用して用いるのが好ましい。本願発明製剤はとりわ
け、ＧＥＲＤ（Symptomatic GERDや逆流性食道炎等）の
治療や予防剤に好適に適用される。１日の投与量は、症
状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、
間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）
に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約０．
５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／
日である。これらベンツイミダソール系化合物含有製剤
は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。

【００２０】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１主薬群の製造ランソプラゾール２４０ｇ、水酸化マグネシウム１１６
０ｇ、Ｄ−マンニトール６１６ｇ、トウモロコシデンプ
ン２６４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピ
ルセルロース１２０ｇを精製水１３８０ｇに溶解した８
％水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２１８８ｇの造粒
末を得た。外層群の製造水酸化マグネシウム８７０ｇ、Ｄ−マンニトール１１０
７ｇ、トウモロコシデンプン４７４ｇを流動層造粒機に
仕込み、精製水７５０ｇを噴霧して造粒し、乾燥して２
１９９ｇの造粒末を得た。主薬群３００ｇ、外層群４０
８．５ｇ、クロスポビドン３７．５ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム１１ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリ
ー式打錠機を用いて１錠７５０ｍｇを１３ｍｍФ隅角平
面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ずみや杵付着が
観察されなかった。

【００２１】実施例２主薬群の製造ランソプラゾール１２０ｇ、水酸化マグネシウム２００
ｇ、Ｄ−マンニトール５８０ｇ、トウモロコシデンプン
２４０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピル
セルロース６０ｇを精製水６９０ｇに溶解した８％水溶
液を噴霧して造粒し、乾燥して１１６１．１ｇの造粒末
を得た。外層群の製造水酸化マグネシウム７２０ｇ、Ｄ−マンニトール２５
９．５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）２
２５ｇ、クロスポビドン１１２．５ｇを流動層造粒機に
仕込み、精製水５００ｇを噴霧して造粒し、乾燥して１
１３８．８ｇの造粒末を得た。主薬群３００ｇ、外層群
４３９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１１ｇを袋混合
し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠７
５０ｍｇを１３ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られ
た錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかった。

【００２２】実施例３主薬群の製造ランソプラゾール１２０ｇ、水酸化マグネシウム５８０
ｇ、Ｄ−マンニトール３３２ｇ、トウモロコシデンプン
１０８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピル
セルロース６０ｇを精製水６９０ｇに溶解した８％水溶
液を噴霧して造粒し、乾燥して９８２．１ｇの造粒末を
得た。外層群の製造水酸化マグネシウム１０８．８ｇ、トロメタモール４５
３．８ｇ、Ｄ−マンニトール５２．５ｇ、結晶セルロー
ス（セオラスＫＧ−８０１）１２７．５ｇ、クロスポビ
ドン６３．７ｇを流動層造粒機に仕込み、精製水４００
ｇ噴霧して造粒し、乾燥して７５８．７ｇの造粒末を得
た。主薬群２７０ｇ、外層群４８３．８ｇ、ステアリン
酸マグネシウム１１．２ｇを袋混合し、混合末を得た。
ロータリー式打錠機を用いて１錠８５０ｍｇを１３ｍｍ
Ф隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ずみや
杵付着が観察されなかった。

【００２３】実施例４ランソプラゾール１５０ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）グレード重質Ｎ）５００ｇ、水酸化マグネ
シウム７２５ｇ、Ｄ−マンニトール１３９０ｇ、アスパ
ルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプ
ロピルセルロース７０ｇを精製水２４３０ｇに溶解した
２．８％水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２７７１．
５ｇの造粒末を得た。造粒末２６１４．５ｇ、結晶セル
ロース（セオラスＫＧ−８０１）３１５ｇ、クロスポビ
ドン１５７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６３ｇを
袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて
１錠７００ｍｇを１３ｍｍφ隅角平面の杵で製錠した。
得られた錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかった。

【００２４】実施例５ランソプラゾール６０ｇ、酸化マグネシウム１２０ｇ、
水酸化マグネシウム４０６ｇ、Ｄ−マンニトール５８４
ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロ
ース２８ｇを精製水４７２ｇに溶解した５．６％水溶液
を噴霧して造粒し、乾燥して１１４４．３ｇの造粒末を
得た。造粒末５８１ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ
−８０１）７０ｇ、クロスポビドン３５ｇ、ステアリン
酸マグネシウム１４ｇを袋混合し、混合末を得た。ロー
タリー式打錠機を用いて１錠７００ｍｇを１３ｍｍφ隅
角平面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ずみや杵付
着が観察されなかった。

【００２５】実施例６ランソプラゾール１５０ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）Ｎグレード）５００ｇ、水酸化マグネシウ
ム７２５ｇ、Ｄ−マンニトール１３１６．５ｇ、アスパ
ルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプ
ロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄３．５ｇを
精製水２２５６．５ｇに分散、溶解した水溶液を噴霧し
て造粒し、乾燥して２８１７．７ｇの造粒末を得た。造
粒末２６１４．５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−
８０１）３１５ｇ、クロスポビドン１５７．５ｇ、ステ
アリン酸マグネシウム６３ｇを袋混合し、混合末を得
た。ロータリー式打錠機を用いて１錠７００ｍｇを１３
ｍｍφ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ず
みや杵付着が観察されなかった。

【００２６】実施例７ランソプラゾール１０５ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）Ｎグレード）５２５ｇ、水酸化マグネシウ
ム７６１．３ｇ、Ｄ−マンニトール１３００．３ｇ、ア
スパルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキ
シプロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄３．５
ｇを精製水２３７６．５ｇに分散、溶解した水溶液を噴
霧して造粒し、乾燥して２７５４．６ｇの造粒末を得
た。造粒末２５７３ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ
−８０１）３１０ｇ、クロスポビドン１５５ｇ、ステア
リン酸マグネシウム６２ｇを袋混合し、混合末を得た。
ロータリー式打錠機を用いて１錠１０００ｍｇを１６ｍ
ｍφ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ずみ
や杵付着が観察されなかった。

【００２７】実施例８ランソプラゾール７５ｇ、酸化マグネシウム（協和化学
工業（株）Ｎグレード）５００ｇ、水酸化マグネシウム
７２５ｇ、Ｄ−マンニトール１３９１．５ｇ、アスパル
テーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロ
ピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄１．７５ｇ、
三二酸化鉄１．７５ｇを精製水２２５６．５ｇに分散、
溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２８２８．
０ｇの造粒末を得た。造粒末２６１４．５ｇ、結晶セル
ロース（セオラスＫＧ−８０１）３１５ｇ、クロスポビ
ドン１５７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６３ｇを
袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて
１錠７００ｍｇを１３ｍｍφ隅角平面の杵で製錠した。
得られた錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかった。

【００２８】実施例９ランソプラゾール５２．５ｇ、酸化マグネシウム（協和
化学工業（株）Ｎグレード）５２５ｇ、水酸化マグネシ
ウム７６１．３ｇ、Ｄ−マンニトール１３５２．８ｇ、
アスパルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロ
キシプロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄１．
７５ｇ、三二酸化鉄１．７５ｇを精製水２３７６．５ｇ
に分散、溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２
７７１．６ｇの造粒末を得た。造粒末２５７３ｇ、結晶
セルロース（セオラスＫＧ−８０１）３１０ｇ、クロス
ポビドン１５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを
袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて
１錠１０００ｍｇを１６ｍｍφ隅角平面の杵で製錠し
た。得られた錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかっ
た。

【００２９】実施例１０ランソプラゾール３００ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）Ｎグレード）５００ｇ、水酸化マグネシウ
ム７２５ｇ、Ｄ−マンニトール１１６６．５ｇ、アスパ
ルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプ
ロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄２．５ｇ、
三二酸化鉄１ｇを精製水２２５６．５ｇに分散、溶解し
た水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２７８３．０ｇの
造粒末を得た。造粒末２６１４．５ｇ、結晶セルロース
（セオラスＫＧ−８０１）３１５ｇ、クロスポビドン１
５７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６３ｇを袋混合
し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠７
００ｍｇを１３ｍｍφ隅角平面の杵で製錠した。得られ
た錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかった。

【００３０】実施例１１ランソプラゾール２１０ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）Ｎグレード）５２５ｇ、水酸化マグネシウ
ム７６１．３ｇ、Ｄ−マンニトール１１９５．３ｇ、ア
スパルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキ
シプロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄２．４
５ｇ、三二酸化鉄１．０５ｇを精製水２３７６．５ｇに
分散、溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２８
２３．７ｇの造粒末を得た。造粒末２５７３ｇ、結晶セ
ルロース（セオラスＫＧ−８０１）３１０ｇ、クロスポ
ビドン１５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを袋
混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１
錠１０００ｍｇを１６ｍｍφ隅角平面の杵で製錠した。
得られた錠剤は、黒ずみや杵付着が観察されなかった。

【００３１】実施例１２ランソプラゾール１５０ｇ、酸化マグネシウム（協和化
学工業（株）Ｎグレード）７００ｇ、水酸化マグネシウ
ム４３５ｇ、Ｄ‐マンニトール１４０６．５ｇ、アスパ
ルテーム７０ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプ
ロピルセルロース１４０ｇ、黄色三二酸化鉄３．５ｇを
精製水１９０６．５ｇに分散、溶解した水溶液を噴霧し
て造粒し、乾燥して２７５６．４ｇの造粒末を得た。造
粒末２６１４．５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ‐
８０１）３５０ｇ、クロスポビドン１７５ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム７０ｇを袋混合し、混合末を得た。ロ
ータリー式打錠機を用いて１錠７００ｍｇを１３ｍｍ
φ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤は、黒ずみや
杵付着が観察されなかった。

【００３２】実験例１崩壊試験ＵＳＰ＜７０１＞Disintegrationで示された方法に基づ
いて崩壊時間の測定を行った。条件精製水１０００ｍＬ、ディスクなし結果を表１に示す。

【表１】

【００３３】ｐＨ変化の測定１００ｍＬのビーカーに０．０５モルの塩酸１００ｍＬ
（３７℃）の試験液を入れ、ＵＳＰの溶出試験法のバス
ケットを用い、実施例１、実施例２または実施例３で得
た錠剤１個を投入し、毎分１００回転で試験を行った。
経時的にｐＨ変化を測定した。表２に示すように、試験
液のｐＨは速やかに上昇し、３分でｐＨ７以上とするこ
とができた。

【表２】

【００３４】溶出挙動の測定３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬに、実施
例１、実施例２、実施例３の錠剤または腸溶性被覆を施
したランソプラゾール粒を充填したタケプロンカプセル
剤（３０ｍｇ）を１個投入し、７５ｒｐｍの攪拌下で溶
出したランソプラゾール量を紫外部２８６ｎｍの吸光度
を測定することにより求め、溶出率を算出した。結果を
表３に示す。カプセル剤の溶出に比較し、速やかな溶出
挙動であった。

【表３】

【００３５】実験例２崩壊試験ＵＳＰ＜７０１＞Disintegrationで示された方法に基づ
いて崩壊時間の測定を行った。条件精製水１０００ｍＬ、ディスクなし結果を表４に示す。

【表４】

【００３６】溶出挙動の測定３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬに、実施
例４または実施例５で得られた錠剤を１個投入し、実験
例１と同様の条件下で、溶出したランソプラゾール量を
紫外部２８６ｎｍの吸光度を測定することにより求め、
溶出率を算出した。前述のタケプロンカプセル剤の溶出
に比較し、速やかな溶出挙動であった。結果を表５に示
す。

【表５】

【００３７】実験例３崩壊試験ＵＳＰ＜701＞Disintegrationで示された方法に基づい
て崩壊時間の測定を行った。条件精製水１０００ｍＬ、ディスクなし結果を表６に示す。

【表６】

【００３８】溶出挙動の測定３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬに、実施
例６、実施例７、実施例８または実施例９の錠剤を１個
投入し、実験例１と同様の条件下で、溶出したランソプ
ラゾール量を紫外部２８６ｎｍの吸光度を測定すること
により求め、溶出率を算出した。前出のカプセル剤の溶
出に比較し、速やかな溶出挙動であった。結果を表７に
示す。

【表７】

【００３９】実験例４崩壊試験ＵＳＰ＜701＞Disintegrationで示された方法に基づい
て崩壊時間の測定を行った。条件精製水１０００ｍL、ディスクなし結果を表８に示す。

【表８】

【００４０】溶出挙動の測定３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌに、実施
例１０、実施例１１または実施例１２の錠剤を１個投入
し、実験例１と同様の条件下で、溶出したランソプラゾ
ール量を紫外部２８６ｎｍの吸光度を測定することによ
り求め、溶出率を算出した。結果を表９に示す。前出の
カプセル剤の溶出に比較し、速やかな溶出挙動であっ
た。

【表９】

【００４１】

【発明の効果】本発明の医薬固形製剤は、酸に不安定な
活性成分、例えば、ＰＰＩであるベンツイミダゾール系
化合物を含有するにもかかわらず、腸溶性被覆を施さな
いことから、簡単な製造法により得ることができる。ま
た、製剤からの活性成分の初期溶出が腸溶性被覆を施し
た製剤より速やかとなることから、薬理作用を発現する
時間を早くすることができる。さらに、胃中での中和と
安定化のため、主に金属酸化物や金属水酸化物を使用す
るので、重炭酸塩や炭酸塩を多量に使用した製剤投与時
に、胃中で発生する炭酸ガスが抑えられ、ゲップ等を抑
える効果も有する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/18 47/18 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C076 AA31 AA37 AA53 BB01 CC16 DD26Z DD27B DD29B DD30B DD42Z DD50Z DD51Z FF06 FF33 FF61 FF65 FF66 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 GA08 MA03 MA05 MA10 MA35 MA37 MA41 MA52 NA03 ZA68 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】酸に不安定な活性成分と、金属酸化物お
よび金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分と
を含有する胃崩壊性固形製剤。
【請求項２】崩壊時間が７分以内である請求項１記載
の固形製剤。
【請求項３】腸溶性被覆を施していない製剤である請
求項１記載の固形製剤。
【請求項４】さらにアルカリ土類金属の炭酸塩および
水溶性の高い塩基性添加物から選ばれる少なくとも１種
の成分を含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】酸に不安定な活性成分がプロトンポンプ
インヒビター（ＰＰＩ）である請求項１記載の固形製
剤。
【請求項６】ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物で
ある請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】ベンツイミダゾール系化合物が式
（Ｉ）：【化１】〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル
基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいア
ミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表さ
れる化合物またはその塩である請求項６記載の固形製
剤。
【請求項８】ベンツイミダゾール系化合物が、ランソ
プラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パント
プラゾールまたはそれらの光学活性体である請求項６記
載の固形製剤。
【請求項９】金属酸化物および金属水酸化物が、その
１％水溶液または１％水懸濁液のｐＨが８．０以上を示
す金属酸化物および金属水酸化物である請求項１記載の
固形製剤。
【請求項１０】酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウ
ム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも
１種の金属酸化物を含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１１】水酸化マグネシウム、水酸化アルミニ
ウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水
酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸
マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化ア
ルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群か
ら選ばれる少なくとも１種の金属水酸化物を含有する請
求項１記載の固形製剤。
【請求項１２】アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カ
ルシウムまたは炭酸マグネシウムである請求項４記載の
固形製剤。
【請求項１３】水溶性の高い塩基性添加物がトロメタ
モール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウ
ム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウムまたはＬ−
アルギニンである請求項４記載の固形製剤。
【請求項１４】酸化マグネシウムを含有する請求項１
記載の固形製剤。
【請求項１５】水酸化マグネシウムを含有する請求項
１記載の固形製剤。
【請求項１６】酸化マグネシウムおよび水酸化マグネ
シウムを含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項１７】酸化マグネシウムが約５００℃から約
１０００℃の温度で焼成したものであり、且つ、９５％
以上の純度を有する請求項１４または１６に記載の固形
製剤。
【請求項１８】酸化マグネシウムが約１０ｍ^２／ｇ〜
約５０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する請求項１４記
載の固形製剤。
【請求項１９】ベンツイミダゾール系化合物１重量部
に対し、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少
なくとも１種の成分を０．１〜１５００重量部含有する
請求項６記載の固形製剤。
【請求項２０】ベンツイミダゾール系化合物１重量部
に対し、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少
なくとも１種の成分と、アルカリ土類金属塩とを合計で
０．１〜１８００重量部含有する請求項６記載の固形製
剤。
【請求項２１】固形製剤が錠剤、顆粒剤またはカプセ
ル剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項２２】酸に不安定な活性成分を含有する群
と、金属酸化物もしくは金属水酸化物は含有するが活性
成分は含有しない群とに群分け配合された請求項１記載
の固形製剤。
【請求項２３】活性成分と、金属酸化物、金属水酸化
物、アルカリ土類金属の炭酸塩および水溶性の高い塩基
性添加物から選ばれる少なくとも１種の成分の両方を含
有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸
化物、金属水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩および
水溶性の高い塩基性添加物から選ばれる少なくとも１種
の成分を含有する群とに群分け配合された請求項４記載
の固形製剤。