JP4714929B2

JP4714929B2 - 酸に不安定な薬剤用安定化剤

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Publication number: JP4714929B2
Application number: JP2008050603A
Authority: JP
Inventors: 正志小西; 昇一大西; 彰大久保; 正志柚木; 有洋川本
Original assignee: Tomita Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tomita Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-02-29
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: JP2009209048A

Description

本発明は、酸に不安定な薬剤と混合して用いられる医薬用酸化マグネシウムに関する。

例えばベンズイミダゾール化合物のような酸に不安定な薬剤を含む製剤は、その薬剤の性質から経時的な劣化を生じ易い。

このようなことから、特許文献１には酸に不安定なベンズイミダゾール化合物およびその塩および塩基性無機塩を含む組成物を陽腸性被覆層で覆った細粒で、かつ水溶性糖アルコールを含有する口腔内崩壊錠が開示されている。塩基性無機塩の例は、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムであることが記載されている。

しかしながら、特許文献１ではベンズイミダゾール化合物およびその塩の安定化のために酸化マグネシウムのような塩基性無機塩が配合されているものの、安定化の観点から塩基性無機塩の諸物性に着目することは全くなされていない。その結果、ベンズイミダゾール化合物およびその塩に対する安定化の点で必ずしも十分満足するものではなかった。
特許第３７４６１６７号

本発明者らは、塩基性無機塩の中で酸化マグシウムに着目し、ＢＥＴ法による比表面積を６０〜２００ｍ²／ｇ、活性度をヨウ素吸着量で６０〜２００Ｉｍｇ／ｇに規定することによって、酸に不安定な薬剤との混合において薬剤の安定化効果が高く、かつ自身の安定性も優れた酸化マグシウムからなる酸に不安定な薬剤用安定化剤を見出した。

本発明によると、ＢＥＴ法による比表面積が６０〜２００ｍ²／ｇで、かつ活性度がヨウ素吸着量で６０〜２００Ｉｍｇ／ｇである酸化マグネシウムからなることを特徴とする酸に不安定な薬剤用安定化剤が提供される。

本発明によれば、酸に不安定な薬剤との混合において薬剤の安定化効果が高く、かつ自身の安定性も優れ、薬剤に対する混合量を低減して原料および製造コストを安価にでき、かつ剤形を小型化することを可能にして患者の服用を容易にできる医薬用酸化マグネシウムを提供することができる。

以下、本発明の実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムを詳細に説明する。

実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムは、酸に不安定な薬剤と混合して用いられ、ＢＥＴ法による比表面積が２０〜２００ｍ²／ｇで、かつ活性度が４０〜２００Ｉｍｇ／ｇである。

『酸に不安定な薬剤との混合』は、酸に不安定な薬剤に医薬用酸化マグネシウムを混合し、その混合物を錠剤として用いる形態、その混合物を結晶セルロース単独、糖単独または糖と結晶セルロースのような担体（核粒子）にコーティングして錠剤として用いる形態等を挙げることができる。このような酸に不安定な薬剤への医薬用酸化マグネシウムの混合において、実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムはその薬剤に対する安定化効果が高いために混合割合を低減することが可能になる。その結果、原料および製造コストを安価にでき、かつ剤形を小型化することを可能にして患者の服用を容易にできる。

酸に不安定な薬剤は、例えば
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、ＴＵ−１９９のようなベンズイミダゾール系化合物またはその塩；
イミダゾピリジン系化合物またはその塩；
セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼのような消炎酵素剤；
エリスロマイシンのようなマクロライド系抗生物質；
α−トコフェノール、コハク酸トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ１−α−トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ−α−トコフェノールカルシウムのようなコハク酸トコフェノールまたはその塩；
塩酸チアミン、硝酸チアミン、リン酸チアミンのようなチアミン無機酸またはその塩、プロスルチアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジスルフィド、ピスベンチアミン、ビスプチチアミン、ビスイブチアミンのような活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩などのビタミンＢ１またはその塩；
アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウムのようなアズレンスルホン酸塩；
イブプロフェン、イブプロフェンリシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンのような２−アリールプロピオン酸誘導体等
が用いられる。

前記『ＢＥＴ法による比表面積』および『活性度』は、次の方法により測定した値である。

１）ＢＥＴ法による比表面積
酸化マグネシウム粉末の試料０．１ｇを下記の測定装置、前処理条件および試験条件によりＢＥＴ法による比表面積を測定する。

・測定装置：高速比表面積最高分布測定装置（ユアサイオニクス社製；ＮＯＶＡ４０００ｅ）、
・前処理条件：脱気しながら、１０５℃で１時間保持、
・試験条件：窒素吸着法により３点プロット法で測定。

２）活性度
最初にヨウ素１３ｇに四塩化炭素を加えて全量を１０００ｍＬとして１Ｎ−ヨウ素四塩化炭素溶液を調製する。ヨウ化カリウム０．５ｇに７５（Ｗ／Ｌ）％のエチルアルコールを加えて全量を１００ｍＬとして０．０３Ｎ−ヨウ化カリウム溶液を調製する。また、チオ硫酸ナトリウム５水和物１３および無水炭酸ナトリウム０．１ｇに水を加えて全量を１０００ｍＬとして０．０５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム溶液を調製する。

酸化マグネシウム粉末の試料２．０ｇおよび前記１Ｎ−ヨウ素四塩化炭素溶液１００ｍＬを分液ロートに入れ、３０分間振盪した後、１５分間放置する。上澄み液２０ｍＬを三角フラスコに入れ、さらに前記０．０３Ｎ−ヨウ化カリウム溶液５０ｍＬを入れ、混合した後、前記０．０５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム溶液にて滴定し、赤茶色から白色に変化したときを終点とし、そのときの滴定量を測定する。

同様に試料を添加しない空試験を行って、０．０５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム溶液の滴定量を測定する。

本試験で測定した０．０５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム溶液の滴定量（Ｖ１）および空試験で測定した０．０５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム溶液の滴定量（Ｖ０）を次式（１）に代入することにより活性度を求める。

活性度（Ｉｍｇ／ｇ）＝｛（Ｖ１−Ｖ０）×１２７×Ｎ｝／０．４ …（１）
ここで、Ｎはチオ硫酸ナトリウム溶液の規定度×係数（ファクタ）である。

実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムにおいて、ＢＥＴ法による比表面積および活性度がそれぞれ前記範囲を逸脱すると、酸に不安定な薬剤との混合に際しての薬剤の安定化効果および自身の優れた安定性を達成することが困難になる。より好ましいＢＥＴ法による比表面積および活性度は、それぞれ６０〜１５０ｍ²／ｇ、６０〜１５０Ｉｍｇ／ｇで、最も好ましいＢＥＴ法による比表面積および活性度はそれぞれ７０〜１５０ｍ²／ｇ、８０〜１５０Ｉｍｇ／ｇである。

実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムは、平均粒径が０．１〜５０μｍであることが好ましい。また、嵩密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であることが好ましい。

ここで、『平均粒径』および『嵩密度』は次の方法で測定した値である。

３）平均粒径
試料をエタノールに分散させ、超音波ホモジナイザーで前処理した後、日機装社製のマイクロトラックにより粒度分布を測定する。粒度分布の小さい粒子から積算し、５０重量％の積算値の粒径を平均粒径とする。

４）嵩密度
・測定装置：筒井理化学器機社製の粉体減少度測定器（ＴＰＭ−７−Ｐ）、
・試験条件：タッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分間。

まず、酸化マグネシウム粉末の試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、このメスシリンダーを前記測定装置にセットした。前記条件で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。

実施形態に係る医薬用酸化マグネシウムは、例えば次のような方法により製造することができる。

水酸化マグネシウム単独を焼成するか、または水酸化マグネシウムと炭酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムとを焼成した後、混合するか、或いは酸化マグネシウムと炭酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムとを混合した後、焼成するか、いずれかの方法によりＢＥＴ法による比表面積が２０〜２００ｍ²／ｇ、活性度が４０〜２００Ｉｍｇ／ｇの医薬用酸化マグネシウムを製造する。

以下，本発明の実施例を説明する。

（実施例１）
水酸化マグネシウムＮＫ（富田製薬株式会社商品名；平均粒径４９．６μｍ、ＢＥＴ法による比表面積３８．４ｍ²／ｇ、嵩密度０．５４ｇ／ｍＬ）および局方炭酸マグネシウム（富田製薬株式会社商品名；平均粒径１１．７μｍ、ＢＥＴ法による比表面積２１．９ｍ²／ｇ、嵩密度０．４８ｇ／ｍＬ）をそれぞれ大気雰囲気下で６００℃まで昇温し、この温度を２時間保持して焼成した後、前者の焼成物と後者の焼成物とを重量比で１：３の割合で混合することにより酸化マグネシウム粉末を製造した。

（実施例２）
軽質酸化マグネシウム粉末（富田製薬株式会社の製品）を使用した。

（参照例１）
水酸化マグネシウムＮＫ（富田製薬株式会社商品名；平均粒径４９．６μｍ、ＢＥＴ法による比表面積３８．４ｍ²／ｇ、嵩密度０．５４ｇ／ｍＬ）を大気雰囲気下で５００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより酸化マグネシウム粉末を製造した。

得られた実施例１，２および参照例１の酸化マグネシウム粉末についてＢＥＴ法による比表面積、活性度、平均粒径、嵩密度、吸油量およびｐＨを測定した。その結果を下記表１に示す。

比表面積、活性度、平均粒径、嵩密度は前述した項目１）〜４）の試験方法に従って測定した。吸油量およびｐＨは、下記方法により測定した。

５）吸油量
酸化マグネシウム粉末の試料１０ｇを黒色プラスチック板上に置いた。ビュレットから煮アマニ油を紙料上に滴下し、へらで小円形を描くように練り、試料全体が１つの塊になった時点の煮アマニ油の滴下量を終点とし、次式（２）から吸油量を算出した。

吸油量（ｍＬ／ｇ）＝Ｖ／Ｗ …（２）
ここで、Ｖは煮アマニ油の滴下量（ｍＬ）、
Ｗは試料の重量（１０ｇ）、
である。

６）ｐＨ
酸化マグネシウム粉末の試料２ｇを室温の水５０ｍＬに懸濁させ、この懸濁液のｐＨをｐＨ計で測定した。

＜酸化マグネシウム粉末の評価＞
実施例１，２および参照例１と、下記表１に示すＢＥＴ法による比表面積、活性度、平均粒径、嵩密度、吸油量およびｐＨを有する比較例１の酸化マグネシウム粉末（神島化学工業社製商品名：スターマグＰ）とを酸に不安定な薬剤であるオメプラゾール（UNION QUIMICO社の製品）１０ｇにそれぞれ５０ｇ混合した。

各混合物の一部をポリエチレン／アルミニウム箔／ポリプロピレンのアルミニウムラミネート袋に入れて密封し、冷蔵保存し、標準サンプルとした。

各混合物の残りをそのまま恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＴ％の条件で７日間放置して評価サンプルとした。

得られた標準サンプルおよび４種の評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製；Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ0）に対する評価サンプルの色度（Ｅ1）の差（色差ΔＥ；Ｅ1−Ｅ0）を求めた。これらの結果を下記表１に示す。

また、実施例１，２、参照例１および比較例１の酸化マグネシウム粉末を酸に不安定な薬剤であるラベプラゾール（HETERO LABS LIMITED社の製品）１０ｇにそれぞれ５０ｇ混合した。

各混合物について、同様な方法により色差ΔＥを求めた。これらの結果を下記表１に示す。

さらに、実施例１，２、参照例１および比較例１の酸化マグネシウム粉末を酸に不安定な薬剤であるランソプラゾール（UNION QUIMICO社の製品）１０ｇにそれぞれ５０ｇ混合した。

なお、これらの評価において色差ΔＥが小さいほど、評価サンプルの色度が低い、つまり経時劣化が低く、酸に不安定な薬剤に対する安定化効果が高いことを示す。

前記表１から明らかなようにＢＥＴ法による比表面積が２０〜２００ｍ²／ｇで、かつ活性度が４０〜２００Ｉｍｇ／ｇである実施例１，２および参照例１の酸化マグネシウム粉末は、ＢＥＴ法による比表面積および活性度がそれぞれ２０ｍ²／ｇ未満、４０Ｉｍｇ／ｇ未満の比較例１の酸化マグネシウム粉末に比べて酸に不安定な薬剤（オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール）に混合したときの色差ΔＥが小さく、恒温恒湿での加速試験下での薬剤の劣化を低減できることがわかる。

特に、ＢＥＴ法による比表面積が７０〜１５０ｍ²／ｇで、かつ活性度が８０〜１５０Ｉｍｇ／ｇである実施例１の酸化マグネシウム粉末は酸に不安定で劣化が甚だしいラベプラゾールに対してより一層高い安定化効果を示すことがわかる。

Claims

ＢＥＴ法による比表面積が６０〜２００ｍ²／ｇで、かつ活性度がヨウ素吸着量で６０〜２００Ｉｍｇ／ｇである酸化マグネシウムからなることを特徴とする酸に不安定な薬剤用安定化剤。
前記酸化マグネシウムはＢＥＴ法による比表面積が７０〜１５０ｍ ² ／ｇで、かつ活性度がヨウ素吸着量で８０〜１５０Ｉｍｇ／ｇであることを特徴とする請求項１記載の酸に不安定な薬剤用安定化剤。
前記酸化マグネシウムは嵩密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であることを特徴とする請求項１または２記載の酸に不安定な薬剤用安定化剤。