JPH03163018A - 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤として有用な酸に不安定な２−［（
２−ピリジル）メチルスルフィニル］ペンツイミダゾー
ルまたはその誘導体（以下、ペンツイミダゾール系化合
物と略称することもある。）を含有してなる医薬固形組
成物用のマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩からなる安定化剤およびその安定化剤を用いる
安定化方法に関する。

従来の技術 ベンツイミダゾール系化合物は、最近、胃酸分泌抑制剤
として臨床的に研究されている。本化合物の薬理効果は
（Ｈ”＋Ｋ”）−ＡＴＰａｓｅ阻害作用に基づく胃酸分
泌の抑制を主作用とする消化性潰瘍の治療剤であり、シ
メチジン．ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤
にくらべ作用は強力で長時間持統し、また、胃粘膜防御
作用も併有しているため次世代の強力な消化性潰瘍治療
剤として注目をあびている。

抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物として
は、たとえば特開昭５２　−　６２２７５号公報．特開
昭５４−１４１７８３号公報，特開昭５７　−　５３４
０６号公報．特開昭５８−１３５８８１号公報．特開昭
５８−１９２８８０号公報，特開昭５９−１８１２７７
号公報などに記載された化合物が知られている。

しかしながら、これらの化合物の安定性は悪く、固体状
態では温度、湿度、光に対して不安定で、また、水溶液
又は懸濁液では、ｐＨが低いほど不安定である。一方、
製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤での安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他戒分と
の相互作用が強いため、不安定になり、製造時および経
口的に含量低下、着色変化が著しい。安定性に悪影響を
及ぼす製剤戊分としては、たとえば微結晶セルロース，
ポリビニルピロリドン（Ｐ　Ｖ　Ｐ　）．カルポキシメ
チルセルロースカルシウム，ポリエチレングリコール６
０００，プルロニックＦ６８（ポリオキシエチレンーポ
リオキシプロピレン共重合物）等が挙げられる。更にこ
れらの製剤のうち錠剤、顆粒剤にコーティングを施．す
場合には、たとえばセルロースアセテートフタレート．
ヒドロキシグロビルメチルセルロース７タレート，ヒド
ロキシプロビルメチルセルロースアセテート，サクシネ
ート，オイドラギッド（メタアクリル酸・アクリル酸共
重合物）等の腸溶性基剤との配合性も悪く、含量低下お
よび着色変化を生じる。しかしながら経口用製剤を製造
する場合には、これらの戒分の一種あるいは二種以上の
配合が必須であるにもかかわらず前記した如く安定性に
悪影響を及ぼすため、製剤化に困難をきたしていた。

これらの不安定性を解消するために、従来は、ベンツイ
ミダゾール系化合物をリチウム．ナトリウム，カリウム
．マグネシウム，カルシウム，チタニウムなどの塩にし
たものを用いた。（特開昭５９−１６７５８７号公報） しかし、前記の方法によると、ベンツィミダゾール系化
合物を安定化するために、あらかじめ前記した塩にする
という工程が必要であった。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、この様な事情に鑑み、ペンツイミダゾー
ル系化合物含有製剤の安定化について検討した結果、本
発明を完戊するにいたった。

すなわち、本発明は、 （１）抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−［（２−ピ
リジル）メチルスルフィニル１ペンツイミダゾールまた
はその誘導体を含有してなる医薬固形組成物用のマグネ
シウムおよび／またはカルシウ．ムの塩基性無機塩から
なる安定化剤および （２）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性
無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有する酸に不安定な
２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツイ
ミダゾールまたはその誘導体の医薬固形組成物の安定化
方法。

本発明で用いられる抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾ
ール系化合物としては、前記の各公開公報等に記載され
た化合物であって、次の一般式（１）で示される。

Ｒ４ ○ Ｒ２ ［式中　Ｒｌは水素．アルキル．ハロゲン，シアノ，カ
ルポキシ．カルポアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル．カルバモイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキシ
，アルコキシ，ヒドロキシアルキル，トリ７ルオロメチ
ル，アシル．カルバモイルオキシ．二トロ，アシルオキ
シ．アリール．アリールオキシ．アルキルチオまたはア
ルキルスルフィニルを、Ｒ！は水素，アルキル，アシル
．カルボアルコキシ，カルバモイル．アルキルカルバモ
イル，ジアルキルカルバモイル．アルキル力ルポニルメ
チノレ，アノレコキシ力ルボニルメチル，アルキルスル
ホニルを　Ｒ３およびＲ６は同一または異って水素，ア
ルキル，アルコキシまたはアルコキシアルコキシを　Ｒ
４は水素，アルキル，フッ素化されていてもよいアルコ
キシまたはアルコキシアルコキシを、ｍはＯないし４の
整数をそれぞれ示す。） 一般式（１）の化合物は前記公開公報に記載された方法
またはそれに準じた方法により製造することができる。

一般式（１’）における公知化合物の置換基について以
下に簡単に説明する。

上記式中　Ｒｌで示されるアルキルとしては、炭素数１
ないし７のものが、カルポアルコキシのアルコキシとし
ては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコキシアル
キルのアルコキシとしては炭素数１ないし４の、アルキ
ルとしては炭素数１ないし４の゛τものが、カルバモイ
ルアルキルのアルキルとしては炭素数１ないし４のもの
が、アルコキシとしては炭素数ｌないし５のものが、ヒ
ドロキシアルキルのアルキルとしては炭素数１ないし７
のものが、アシルとしては炭素数ｌないし４のものが、
アシルオキシのアシルとしては炭素数ｌないし４のもの
が、アリールとしてはフエニルが、アリールオキシのア
リールとしてはフェニルが、アルキルチオのアルキルと
しては炭素数１ないし６のものが、アルキルスルフィニ
ルのアルキルとしては炭素数１ないし６のものがあげら
れる。

また、Ｒ２で示されるアルキルとしては炭素数ｌないし
５のものが、アシルとしては炭素数エないし４のものが
、カルボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１ない
し４のものが、アルキル力ルバモイルのアルキルとして
は炭素数１ないし４のものが、ジアルキル力ルバモイル
のアルキルとしてはそのアルキルがそれぞれ炭素数ｔな
いし４のものが、アルキルカルポニルメチルのアルキル
としては炭素数１ないし４のものが、アルコキシ力ルポ
ニルメチルのアルコキシとしては炭素数１ないし４のも
のが、アルキルスルホニルのアルキルとしては炭素数１
ないし４のものがあげられる。

Ｒ３，Ｒ’およびＲ６で示されるアルキルとしては炭素
数１ないし４のものが、アルコキシとしては炭素数１な
いし８のものが、アルフキシアルコキシのアルコキシと
しては炭素数１ないし４のものがあげられる。

またＲ４で示されるフッ素化されていてもよいアルコキ
シのアルコキシとしては炭素数１ないし８のものがあげ
られる。

上記式（１）で表わされる化合物のうち、■Ｒ１が水素
，メトキシまたはトリフル才口メチルで、Ｒ２が水素で
　Ｒ３およびＲ８が同一または異なって水素またはメチ
ルで　Ｒ４が７ツ素化された炭素数２ないし５のアルコ
キシでかつｍが１である化合物、■Ｒ１が水素，フッ素
，メトキシまたはトリフルオロメチルで、Ｒ２が水素で
、Ｒ３が水素またはメチルで　Ｒ４が炭素数３ないし８
のアルコキシで、ＲＳが水素でかつｍが１である化合物
および■Ｒ１が水素．フッ素，メトキシまたはトリフル
オロメチルで、Ｒ２が水素で　Ｒ３が炭素数１ないし８
のアルコキシで、Ｒ４が炭素数１ないし８のフッ素化さ
れていてもよいアルコキシで、Ｒ６が水素でかつｍが１
である化合物は新規の化合物である。

上記新規化合物である置換基についてくわしく説明する
。

？３で示される低級アルコキシ基としては、炭素数ｌな
いし８の低級アルコキシ基が好ましく、例としてメトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，インプロポキシ，ブトキシ
，インブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘ
プチルオキシ．オクチルオキシ等が挙げられ、なかでも
炭素数１ないし４の低級アルコキシ基が好ましい。

Ｒ４で示されるフッ素化されていてもよい低級アルコキ
シ基における低級アルコキシ基としては、炭素数１ない
し８の低級アルコキシ基が挙げられ、その好ましい例と
しては上記のＲ３と同様のアルコキシ基が挙げられる。

またフッ素化されていている低級アルコキシ基としては
、例として２，２．２−トリ７ロロエトキシ，２，２．
３．３．３−ペンタフロロブロポキシ，ｌ−（トリフロ
ロメチル）一２．２．２−１−リ７口ロエトキシ．２．
２．３．３−テトラフロロプロポキシ，２．２．３．３
．４．４．４−ヘプタフロロブトキシ．２，２，３■３
，４．４．５．５一オクタフロロペントキシなとが挙げ
られるが、炭素数２ないし４のフッ素化されている低級
アルコキシ基が好ましい。

Ｒ１の位置としては、４位および５位が挙げられ、その
うち５位が好ましい。

次に上記の新規化合物［以下式（■′）と称する］の製
造法について述べる。

該化合物は一般式 Ｒ４ Ｒ２ ［式中　Ｒ　ｌ　＃　Ｒ　ｌは前記と同意義を有する。

１で表わされる化合物を酸化反応に付すことにより製造
することができる。

ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメタクロロ
過安息香酸．過酢酸，トリ７ロロ過酢酸．過マレイン酸
のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウム．次亜塩素
酸ナトリウム等が挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム，ジクロ
ルメタン等のハロゲン化炭化水素，テトラヒド口フラン
，ジオキサンのようなエーテル類，ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類，あるいは水等があげられ、単独または
混合して用いることができる。該酸化剤の使用量は、化
合物（Ｉｆ）に対してほぼ当量ないしやや過剰量が好適
である。すなわち、約１ないし３当量、さらに好ましく
は約１ないし１．５当量である。反応温度は水冷下から
用いた溶媒の沸点付近まで、通常、水冷下から室温下で
、さらに好ましくは約Ｏ℃ないしｌｏ”ｏで行なわれる
。反応時間は、通常約０．１ないし２４時間、さらに好
ましくは約０．１ないし４時間である。

上記の反応により生戊した新規目的化合物（■′）は、
再結晶，クロマトグラフィー等の慣用の手段にまり単離
．精製することができる。

該化合物は、通常用いられる手段により薬理学的に許容
され得る塩にしてもよい。該塩としては、たとえば塩酸
塩．臭素酸塩．沃素酸塩，リン酸塩，硝酸塩，硫酸塩，
酢酸塩．クエン酸塩などが挙げられる。

また化合物（ＩＩ）は、一般式 Ｒ２ ［式中、Ｒ１およびＲ！は前記と同意義を有する。］で
表わされる原料化合物と一般式 Ｒ′ ［式中、Ｒ３〜ＲＩは前記と同意義を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］で表わされる原料化合物とを反応させ
ることにより製造できる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素．臭
素．ヨウ素などが挙げられる。

本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合である。該塩
基としては、たとえば水素化ナトリウム．水素化カリウ
ムのような水素化アルカリ金属，金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属．ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ
トキシドのようなナトリウムアルコラートや、炭酸カリ
ウム．炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩，
トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げられる
。

また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノー
ル，エタノールのようなアルコール類やジメチルホルム
アミド等があげられる。上記反応に用いられる塩基の量
は、通常当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を
用いてもよい。すなわち、約２ないしｌＯ当量、さらに
好ましくは約２ないし４当量である。上記反応温度は、
通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであり、さ
らに好ましくは約２０℃ないし８０℃である。反応時間
は、約０．２ないし２４時間、さらに好ましくは約０．
５ないし２時間である。

次に原料化合物（■）の製造法について説明する。

化合物（ＩＶ）のうち、Ｈ３およびＲ５が同一または異
って水素またはメチルで　Ｒ４がフッ素化された炭素数
２ないし５のアルコキシまたは炭素数３ないし８のアル
コキシである化合物は次のようにして製造できる。

製法 １） （Ｖ） （■） 一般式（Ｖ）で示されるニトロ化合物［式中、Ｒ３．Ｒ
ｓは前記と同意義を表わす１に塩基の存在下、アルコー
ル誘導体Ｒ　”Ｏ　Ｈ（Ｖｌ）［式中、Ｒ番′はフッ素
化された炭素数２ないし５のアルキルまたは炭素数３な
いし８のアルキルを示す。１を反応させることにより、
一般式（Ｗ）［式中、Ｒ”，Ｒ’．Ｒ’は前記と同意義
を表わす］のアルコキシ誘導体を得ることができる。反
応に用いられる塩基としては、たとえばリチウム，ナト
リウム．カリウムのようなアルカリ金属，水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属，Ｌ
−プトキシカリウム，プロポキシナトリウムのようなア
ルコラートや炭酸カリウム，炭酸リチウム．炭酸ナトリ
ウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウムのような
アルカリ金属の炭酸あるいは炭酸水素塩カリウム，ナト
リウム．リチウムのようなアルカリ金属，水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ等が挙げ
られる。反応に用いられるアルコール誘導体としては、
たとえば、プロパノル，イソフロバノール．ブタノール
，ペンタノール，ヘキサノール，２，２．２−トリ７ロ
口エタノール．２，２，３．３．３−べ冫タフ口ロプ口
パノーノレ，２，２．３．３−テトラフ口口プ口パノー
ル，ｌ−（トリフロロメチル）−２．２．２−トリフロ
ロエタノル，２．２．３，３，４，４．４−ヘプタフロ
ロブタノール．２，２，３，３，４，４，５．５−オク
タフロ口ペンタノール等が挙げられる。反応に用いられ
る溶媒としては、Ｒ”ＯＨそのもののほか、テトラヒド
ロフラン，ジオキサン等のエーテル類，ア七トン．メチ
ルエチルケトンのようなケトン類の他にアセトニトリル
，ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等が挙げられる。反応温度は水冷下ないし溶媒の沸点
付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約ｌな
いし４８時間である。

このようにして得られた化合物（■）を無水酢酸単独も
しくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱（約８
０ないし１２０゜Ｃ）することにより一般式（■）で示
される２−アセトキシメチルピリジン誘導体［式中、Ｒ
　３　，　Ｒ　４　，　Ｒ　Ｓは前記と同意義を表わす
。］が得られる。反応時間は、通常約０．　　１ないし
ｌＯ時間である。

ついで、化合物（■）をアルカリ加水分解することによ
り一般式ＣＩＩＫ）で示される２−ヒドロキシメチルピ
リジン誘導体を製造することができる。該アルカリとし
ては、たとえば水酸化ナトリウム水酸化カリウム，炭酸
カリウム，炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられ
る溶媒としては、たとえばメタノール，エタノール，水
などが挙げられる。

反応温度は通常約２０ないし６０゜Ｃ１反応時間は約０
．１ないし２時間である。

さらに化合物（ｆｆ）を塩化チオニルのような塩素化剤
でハロゲン化することにより一般式（ＩＶ）で示される
２−ハロゲノメチルピリジン誘導体［式中、Ｒ　３　，
　Ｒ　４　，　Ｒ　Ｓは前記と同意義を表わし、Ｘは塩
素，臭素またはヨウ素を表わす。］を製造することがで
きる。用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム
，ジクロルメタン，テトラクロ口エタンなどが挙げられ
る。反応温度は通常約２０ないし８０゜Ｃであり、反応
時間は約０．１ないし２時間である。

製造した化合物（ｒＶ）は、用いたハロゲン化剤のハロ
ゲン化水素酸塩であるが、これは通常直ちに化合物（Ｉ
ＩＩ）との反応に用いるのが好ましい。

まｔ：化合物（ＩＶ）のうち、Ｒ３が炭素数１ないし８
の低級アルコキシ、Ｒ′がフッ素化されていてもよいア
ルコキシ、Ｒ５が水素である化合物は次のようにして製
造することができる。

製法２） （ｒＶ）　　．　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｘ■）マルトール（Ｘ）にＲ”Ｘで表わされるハロゲ
ン化アルキルを酸化銀等の存在下に反応させると、化合
物（ＸＩ）が得られ、（ＸＩ）をアンモニア水と反応さ
せることによりピリドン誘導体（′Ｕ）が製造出来る。

化合物（ｎ［）は直接ハロゲ・ン化アルキルによりアル
キル化することにより、あるいはオキシ塩化リンのよう
なハロゲン化剤によりハロゲン誘導体（ｘ　ｒｖ）にし
、次いで塩基の存在下にＲ　”Ｏ　Ｈで表わされる低級
アルコールを反応させることにより化合物（Ｘ　Ｉ［）
に誘導される。次に化合物（ｘ　ｍ）をＮ−プロムコハ
ク酸イミドや塩素等により直接ハロゲン化して化合物（
ＩＶ）にするか、ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤
で化合物（ＸＶ）とし、無水酢酸と反応させて化合物（
Ｘ　Ｖｌ）とし、次いで加水分解することにより化合物
（Ｘ■）を製造し、これを塩化チオニルのようなハロゲ
ン化剤により化合物（ＩＶ）に導くこともできる。

化合物（ｒ１）の製造の際に用いられるノ＼ロゲン化ア
ルキルとしては、ヨウ化メチル，ヨウ化エチル，ヨウ化
プロビル，ヨウ化イングロビル．ヨウ化ブチル，ヨウ化
ペンチル，ヨウ化ヘキシル等が、化合物（ｘ　ｍ）の製
造の際に用いられるハロゲン化アルキルとしては、化合
物（ＸＩ）の製造の際に用いられるハロゲン化アルキル
と同様のものに加えて、たトエｌｆ　２，２．２−トリ
フロロエチルヨーダイド，２，２，３．３．３−ペンタ
フ口口プロピルヨーダイド．２．２．３．３−テトラフ
ロロプ口ビルヨーダイド，ｌ−０リフ口ロメチル）−２
．２．２−トリフロロエチルヨーダイド．２．２．３．
３．４．４．４ーヘブタフロロブチルヨーダイド．２．
２．３．３，４．４．５．５−オクタ７口口ペンチルヨ
ーダイド等が挙げられ、使用量は約１−１０当量である
。

また脱酸剤としては、酸化銀．炭酸カリウム．炭酸ナト
リウム等が、溶媒としてはジメチルホルムアミド．ジメ
チルアセタミド等が挙げられ、反応条件は通常室温が用
いられる。

化合物（ＸＩＶ）の製造の際に用いられるハロゲン化剤
としては、オキシ塩化リン．五塩化リン，三臭化リン等
が挙げられ、使用量は当量〜大過剰が用いられ、反応温
度は約５０〜１５０℃程度である。

化合物（Ｘ　ＩＶ）から化合物（ｘ　ｍ）への反応に用
いられるアルコールとしては、メタノール．エタノール
および製法　１で用いられるアルコール誘導体と同様の
ものが挙げられ、使用量は当量〜大過剰であり、まｔ；
塩基としてはそれぞれのアルコールのナトリウムあるい
はカリウムアルコラートやカリウム　ｔ−プトキシド．
水素化ナトリウム等が用いられる。反応温度は室温〜用
いたアルコールの沸点までの適宜の温度が選ばれる。

化合物（Ｘ　ＩＩＩ）を直接Ｎ−プロモコハク酸で臭素
化する場合には、光照射下に反応を行うのが好ましく、
溶媒としては四塩化炭素，クロロホルム，テトラクロ口
エタン等が用いられる。

化合物（Ｘ　ＩＩＩ）から化合物（Ｘｖ）の反応に用い
られる酸化剤としては、たとえばメタクロロ過安息香酸
，過酢酸，トリ７ロロ過酢酸．過マレイン酸のような過
酸，過酸化水素等が挙げられる。反応に用いられる溶媒
としては、クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素．テトラヒドロ７ラン，ジオキサンのような
エーテル類，ジメチルホルムアミド等のアミド類．酢酸
あるいは水等があげられ、単独または混合して用いるこ
とが出来る。該酸化剤の使用量は、化合物（Ｘ　ｎｕ）
に対してほぼ当量ないし過剰量が好適である。好ましく
は約１ないしｌＯ当量である。反応温度は水冷下から用
いた溶媒の沸点付近までの適宜の温度で行なわれる。反
応時間は、通常約０．１ないし２４時間、さらに好まし
くは約０．１ないし４時間である。

化合物（ＸＶ）より化合物（Ｘ　Ｖｌ）の製造は、化合
物（Ｘ　Ｖ）を無水酢酸単独もしくは、硫酸，過塩素酸
等の鉱酸の存在下に加熱（約８０ないし１２０℃）する
ことにより行なわれる。反応時間は通常０．１ないし１
０時間である。

化合物（Ｘ　Ｖｌ）をアルカリ加水分解することにより
化合物（Ｘ■）が製造出来るが、用いられるアルカリと
しては、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム．
炭酸カリウム．炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用い
られる溶媒としては、たとえばメタノール．エタノール
，水などが挙げられる。反応温度は通常約２０ないし６
０℃、反応時間は約０，ｌないし２時間である。

化合物（Ｘ■）より化合物ＣｒＶ’）を製造するには塩
化チオニルのような塩素化剤や、メタンスルホニルクロ
リド，Ｉ）−　トルエンスルホニルクロリトヤ、ジ７エ
ニノレフ才ス７才リノレクロリドのような有機スルホン
酸あるいは有機リン酸の酸塩化物を用いることにより行
われる。塩化チオニルのような塩素化剤の場合には、化
合物（Ｘ■）に対し塩素化剤の当量〜大過剰量が用いら
れる。また用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホ
ルム，ジクロルメタン．テトラク口ロエタンなどが挙げ
られる。

反応温度は通常約２０ないし８０゜Ｃであり、反応時間
は約０．１ないし２時間である。有機スルホン酸あるい
は有機リン酸の酸塩化物の場合には、化合物（Ｘ■）に
対し塩化物の当量〜小過剰量が用いられ、通常塩基の存
在下に反応が行われる。用いられる塩基としてはトリエ
チルアミン．トリプチルアミンのような有機塩基，炭酸
ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムのよう
な無機塩基があげられ、使用量は当量〜小過剰量である
。

用いられる溶媒としては、クロロホルム，ジクロルメタ
ン，四塩化炭素，アセトニトリル等が挙げられ、反応温
度，反応時間は水冷下〜沸点付近、および数分間〜数時
間の適当な条件が選ばれる。

前記の新規なベンツイミダゾール系化合物は、優れた胃
酸分泌抑制作用，胃粘膜防禦作用，抗潰瘍作用を示し、
また毒性は低いので、補乳動物（例えば、マウス．ラッ
ト．ウサギ，イヌ．ネコ，ヒトなど）の消化器潰瘍の治
療に用いることができる。

次に本発明で用いられるマグネシウムおよびカルシウム
の塩基性無機塩について説明する。

該マグネシウムの塩基性無機塩としては、たとえば、重
質炭酸マグネシウム，炭酸マグネシウム，酸化マグネシ
ウム，水酸化マグネシウム，メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム．ケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸マグ
ネシウム．アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタノレ
サイト　［ＭｇａＡ　１２（ＯＨ）＋ａ・Ｃ○，・４Ｈ
ｔｏ］，水酸化アルミナ・マグネシウム［２．５ＭｇＯ
−ＡｈＯ，・ＸＨ２０］などが、また該カルンウムの塩
基性無機塩としては、たとえば沈降炭酸カルシウム，水
酸化力ルンウムなどが挙げられ、これらのマグネシウム
およびカルシウムの塩基性無機塩はその１％水溶液ある
いは懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すもので
あればよい。

該マグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩の配合
はｌ種あるいは２種以上の組み合せでもよく、その配合
量はその種類により変動するが、ベンツイミダゾール系
化合物１重量部に対して約０．３ないし２０重量部、好
ましくは約０．６ないし７重量部である。

（以　下　余　白） 本発明安定化剤は、さらに添加剤と共に用いてもよく、
例えば賦形剤（例えば、乳糖，コーンスタチ，軽質無水
ケイ酸，微結晶セルロース，白糖など），結合剤（例え
ばα化デンブン，メチルセルロース力ルポキシメチルセ
ルロース，ヒドロキシプロビルセルロース，ヒドロキシ
ブロビルメチルセルロースポリビニルビロリドンなど）
，崩壊剤（例えばカルポキシメチルセルロースカルシウ
ム，デンプン低置換度ヒドロキシプロビルセルロースな
ど），界面活性剤（例えばツイーン８０（花王アトラス
社製），プルロニックＦ６８（旭電化工業社製，ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物など）．
抗酸化剤（例えばＬ−システイン．亜硫酸ナトリウム，
アスコルビン酸ナトリウムなど），滑沢剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム，タルクなど）などが添加剤とし
て用いられる。

零発の明安定化方法は、上記のペンツイミダゾール系化
合物，マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性
無機塩および上記の添加剤を均一に混和することによっ
てなされるが、その混和方法は、たとえばあらかじめベ
ンツイミダゾール系化合物にマグネシウムおよび／また
はカルシウム塩基性無機塩を混和したものに添加剤を混
和してもよいし、ベンツイミダゾール系化合物に添加剤
を混和したものにマグネシウムおよび／またはカルシウ
ムの塩基性無機塩を混和してもよく、最終的にべ冫ツイ
ミダゾール系化合物にマグネシウムおよび／またはカル
シウムの塩基性無機塩が均一に接触する方法であればよ
い。

該混合物を自体公知の手段に従い、たとえば錠剤，カプ
セル剤，散剤．顆粒剤．細粒剤などの経口投与に適した
剤形に製剤化することができる。

錠剤，顆粒剤，細粒剤に関しては、味のマスキング，腸
溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコー
ティングしてもよい。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール，ツイ
ーン８０．プルロニックＦ６８，セルロースアセテート
フタレ−ト．ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースフタ
レート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート，オイドラギット（ローム社製，西ドイツ，メタ
アクリル酸・アクリル酸共重合物）および酸化チタン，
ベンガラ等の色素が用いられる。

錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤については、
通常の方法（例えば第ｌＯ改正．日本薬局方の製剤総則
に記載されている方法）により製造できる。すなわち、
錠剤の場合は、ベンツイミダゾール系化合物と賦形剤、
崩壊剤にマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩を加え、混合し、結合剤を加えて、顆粒としこ
れに滑沢剤等を加えて竹錠して錠剤とする。また顆粒剤
においても錠剤とほぼ同様の方法で押し出し造粒を行な
うか、あるいはノンパレルＣ白Ｍ７５％（Ｗ／Ｗ）およ
びコーン・スターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水ま
たは、白糖．ヒドロキシグロピルセルロース，ヒドロキ
シプ口ピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約
０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら、ペンツィミ
ダゾール系化合物、マグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩および添加剤（例、白糖，コーンス
ターチ，結晶セルロース，ヒドロキシプロビルセルロー
ス．メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース
．ポリビニルピロリドン等）を含有してなる粉状散布剤
をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の
場合は、単に混合して充填すればよい。

このようにして得られた製剤は、長期間保存しても、外
観変化は少なく含量の低下もほとんどない優れた安定性
を示す。

このようにして得られる安定化された医薬固形組成物は
優れた胃酸分泌抑制作用．胃粘膜防禦作用．抗潰瘍作用
を示し、また毒性は低いので、啼乳動物（例えば、マウ
ス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ブタ，ヒトなど）の
消化器潰瘍の治療に用いることができる。

該医薬固形組戒物を啼乳動物の消化器潰瘍の治療に用い
る場合には前記の如く薬理学的に許容され得る担体．賦
形剤．希釈剤などと混合し、カプセル剤，錠剤．顆粒剤
などの剤型にして経口的に投与することができる。その
投与量は、ベンツイミダゾール系化合物として約０　．
　Ｏ　ｌ　ｍｇ　〜３　０　ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は約０　．　　１　ｍｇ〜３　ｍｇ／　ｋｇ／日量であ
る。

Ｘ凰男 以下に参考例，実施例および実験例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは、本発明を限定するも
のではない。

参考例ｌ ２．３−ジメチル−４−ニトロビリジン−１−オキシド
（２．０ｇ），メチルエチルケトン（３０ｍｌ２），２
，２，３．３．３−ペンタフロロプロパノール（３．０
５ｍ），無水炭酸カリウム（３．２９ｇ）．ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（２．０７ｇ）の混合物を７０〜８
０’Ｏで４．５日間加熱撹拌したのち、不溶物をろ去し
、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルエステルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル（５０ｇ）のカラムにかけ、クロロホ
ルムーメタノール（１０：ｌ）で溶出し、酢酸エチルエ
ステル−ヘキサンより再結晶すると、２　３−ジメチル
−４−（２，２，３，３．３−ペンタフ口ロプロポキシ
）ピリジン−１一オキシドの無色針状晶２．４ｇが得ら
れた。融点１４８〜１４９°Ｃ 上記と同様の方法により、原料化合物（Ｖ）より化合物
（■）を製造した。

化合物（■） Ｒ３　　ＲＳ　　Ｒ４　　　　　　融点（゜Ｃ）ＣＨ，
　　Ｈ　　ＯＣＨ．ＣＦ．　　　　１３１．０〜１３１
．５注１）　　Ｈ　　　Ｈ　　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３　
　　油状注２）　　ＣＨ３　　Ｈ　　ＯＣＨｚＣＨ２Ｃ
Ｈｘ　　　油状注１）　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２
．）δ：　１．０１　（３Ｈ，　ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）．　
１．８１（２Ｈ，　ｍ　）．　２．５０（３Ｈ，　ｓ）
．　３．９３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　６．５
０−６．８０（２Ｈ，　ｍ）．　８．１０　　（ＩＨ，
　ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　） 注２）　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２　．　）δ：　
１．０７（３Ｈ，　Ｌ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．　１．６５
−２．０２（２Ｈ，　ｍ），　２．２１（３Ｈ，　ｓ）
２．５２（３Ｈ，　ｓ），　３．９９（２Ｈ，　ｔ，　
Ｊ−６Ｈｚ），　６．６８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−６Ｈｚ
），　８．１５（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−６Ｈｚ）参考例２ ２．３−ジメチル−４−（２，２，３，３．３−ペンタ
フ口口プロポキシ）ピリジン−ｌ−オキシド（２．５ｇ
），無水酢酸（８−）の溶液に濃硫酸（２滴）を加え、
１１０℃で２時間かきまぜたのち、濃縮した。残留物を
メタノール（３０ｄ）に溶かし、２Ｎ一水酸化ナトリウ
ムの水（２Ｍ）溶液を加え、室温で２時間かきまぜた。

濃縮後水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル（５
０ｇ）のカラムにかけ、クロロホルムーメタノール（１
０：ｌ）で溶出し、イソプロビルエーテルより再結晶す
ると、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２，
２，３．３．３−ペンタフロ口プロポキシ）ピリジンの
褐色油状物１．６ｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）δ：２．０７（
３Ｈ，ｓ），４．２８（ＩＨ，ｂｒｓ）．４．４９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝　１２Ｈｚ），４．６７（２ｈ，ｓ）６．
６９（ＩＨ，ｄ，Ｊ−　５Ｈｚ），８．３４（ＩＨ，ｄ
，Ｊ　＝　５Ｈｚ）上記と同様の方法により、化合物（
■）より化合物（ＩＩ）を製造した。

化合物（ＩＩ） Ｒ３　Ｒｓ　　Ｒ４　　　　　融点（℃）ＣＨｓ　　Ｈ
　　ＯＣＨｚＣＦｘ　　　　９３．５〜９４．０注１）
　　Ｈ　　　Ｈ　　ＯＣＨ２ＣＨ．ＣＨ，　　　油状注
２）　ＣＨ．　　Ｈ　　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３　　　油
状注１）　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２ｓ）δ：　１
．０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）．　１．７９（
２Ｈ，ｍ），　３．９２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）
，　４．５１４．９０（ＩＨ，　ｂｒ），　４．６８（
２Ｈ，　ｓ），　６．６８（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝２　
ａｎｄ　６Ｈｚ），　６．８０（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝２
Ｈｚ）．　８．２８（ＩＨ，　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）注２）
　Ｎ）ＪＲスペクトル（ＣＤＣＱｓ）δ：　１．０３（
３Ｈ，　Ｌ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．　１．８２（２Ｈ，　
ｍ）．　２．０２（３Ｈ，　ｓ）．　３．９５（２Ｈ，
　ｔ，　Ｊ−６Ｈｚ）．　４．６２（２Ｈ，　ｓ）．　
５．２０　（ＩＨ，　ｂｒｄ．　ｓ）．　６．６８（Ｌ
Ｈ，　ｄ，　Ｊ−６Ｈｚ）．８．２５　（ＩＨ，　ｄ，
　Ｊ−６Ｈｚ） 参考例３ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２．２．３
．３．３−ペンタフ口ログロポキシ）ビリジン（３５０
ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｄ）に塩化チオニル（
０．２ｄ）を加え、３０分間加熱還流したのち濃縮し、
残留物をメタノール（５−）にとかし、２−メルカプト
ベンツイミダゾール（２００ｍｇ），２８％ナトリウム
メトキシド溶液（　ｌ　ｍｌ２），メタノール（６ｍｌ
２）に加え、３０分間加熱還流した。メタノールを留去
し、水を加えて酢酸エチルエステルで抽出し、稀水酸化
ナトリウム溶液で洗滌後、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後シリカゲル（２０ｇ）のカラムにかけ、
酢酸エチルエステルーヘキサン（２：ｌ）で溶出し、酢
酸エチルーヘキサンより再結晶すると、２−（［３−メ
チル−４−（２，２，３，３．３−ペンタフ口口プロポ
キシ）−２−ピリジル１メチルチオ〕ベンツイミダゾル
・ｌ　／　２’永和物の無色板状晶３７０ｍｇが得られ
た。融点１４５〜１４６℃。

以下、上記と同様にして化合物（１）と（ｒＶ）とを反
応させ、化合物（ＩＩ）を製造した。

化合物（Ｉ［） ＲＩＲ！　　Ｒ３　　Ｒ６　　Ｒ４　　　　　　融点（
０Ｃ）Ｈ　　Ｈ　　ＣＨ３　　Ｈ　　ＯＣＨ．ＣＦ３　
　　　１４９〜１５０Ｈ　　Ｈ　　Ｈ　　Ｈ　　ＯＣｌ
ｂＣＨｚＣＨｓ　　　８４〜８６注）　Ｈ　　Ｈ　　Ｃ
Ｈ，　　Ｈ　　ＯＣＨ．ＣＨ２ＣＨ３　　　油状注）　
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２　３　）δ：　０．９８
　（　３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．５４−１
．９２（２Ｈ，　ｍ）．　２．１５（３Ｈ，　ｓ）．３
．８０（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ−６Ｈｚ）．　４．４３（２
Ｈ，ｓ）．　６．５５（ＩＨ，ｄ，　Ｊ−６Ｈｚ），　
７．０９（２Ｈ，　ｍ）．　７．５０　（２Ｈ，　ｍ）
．　８．２１（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ） 参考例４ ２−（［３−メチル−４−（２，２．３，３．３−ペン
タフロ口プロポキシ）−２−ピリジル］メチルチオ〕ベ
ンツイミダゾール（２．２ｇ）のクロロホルム（２０ｍ
ｇ）ｌ液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１．３ｇ）
のクロロホルム（１５ｓｔｌ２）溶液を３０分かけて滴
下したのち、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗滌した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ル（５０ｇ）のカラムにかけ、酢酸エチルエステルで溶
出し、アセトンーイソプロビルエーテルより再結晶する
と、２一〔［３−メチノレ−４−（２，２，３．３．３
−ぺ冫タフ口ロプｏポキ’ｉ）−２−ピリジル１メチル
スルフィニル］ベンツイミダゾール（以下、化合物■と
称することもある。）の微黄色プリズム晶１．７８ｇが
得られた。融点１６１〜１６３℃（分解） 以下同様の方法で化合物（Ｉｆ）より化合物（Ｉ）（以
下、それぞれ化合物■．化合物０，化合物０と称するこ
ともある）を製造した。

化合物（Ｉ） ＲＩ　　Ｒ２　　Ｒ３　　Ｒ８　　Ｒ４　　　　　　融
点（’Ｏ）Ｂ　　Ｈ　　Ｈ　　ｃＨ３Ｈ　　ＯＣＨｚＣ
Ｆｓ　　　１７８〜１８２（ｄｅｃｏｍｐ．）Ｃ　　Ｈ
　　Ｈ　　Ｈ　　Ｈ　　ＯＣＨ！ＣＨ，ＣＨｓ　１２３
〜ｌ２５（ｄｅｃａｍｐ．）Ｄ　　Ｈ　　Ｈ　　ＣＨ，
　　Ｈ　　ＯＣＨ２ＣＨ，ＣＨ３　　８１〜８３実施例
ｌ 下記の組戊のうち化合物■．水酸化マグ不ソウム．Ｌ−
システィン，コーンスターチおよび乳糖を混合し、さら
に１／２量の微結晶セルロース，軽質無水ケイ酸．ステ
アリン酸マグネシウムを加えよく混合したのち乾式造粒
機（ローラーコンバクター．７ロイント社製，日本）で
圧縮戊型した。このものを乳鉢で粉砕し、丸篩（１６メ
ッシュ）を通過させたのち残量の微結晶セルロース，軽
質無水ケイ酸．ステアリン酸マグネシウムを加え混合し
、ロータリー弐打錠機（菊水製作所製）で１錠当り２５
０ｍｇの錠剤を製造した。

■錠中の組戊 化合物■　　　　　　　　　　　　５０　ｍｇ水酸化マ
グネシウム　　　　　　　　３０　ｍｇＬ−システイン
　　　　　　　　　　２０　ｍｇコーンスターチ　　　
　　　　　　　２０　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　６５．２ｍｇ微結晶セルロース　　　　　　　
　　６０　ｍｇ軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　１
．８ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０
ｍｇ計　　　　　　　　　　　　２５０．０ｍｇ実施例
２ 実施例ｌの方法において、化合物■の代りにオメプラゾ
ール（５−メトオキシ−２−［（４−メトオキシー３．
５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベ
ンツイミダゾール）を用いて錠剤を製造した。

実施例３ 下記の組威のうち化合物■，沈降炭酸カルシウム，コー
ンスターチ，乳糖およびヒドロキシプロビルセルロース
を混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０℃
．１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの
篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム
を加え、ロータリ一弐打錠機（菊水製作所製）で１錠当
り２００ｍｇの錠剤を製造した。

１錠中の組成 化合物■　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ沈降炭酸
カルシウム　　　　　　　　５０　ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　４０　ｍｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　７３．４ｍｇヒドロキシプロビルセルロ
ース　　　６ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
　０．６ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（０．０５ｍｌ）計　　　　　　　　　　　　　
　　　　２００．０ｍｇ実施例４ 実施例３の方法において、化合物■の代りにチモプラゾ
ール（［（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ペンツ
イミダゾール）を用いて錠剤を製造した。

？施例５ 下記組戊割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練
合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径１．
０ｍｍｌ）で造粒し、ただちにマルメライザ−（富士バ
ウダル社製．　１０００ｒｐｍ）で球型顆粒としたのち
４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２
メッシュの顆粒を得た。

顆粒２００ｍｇ中の組或 化合物■　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ重質炭酸
マグネシウム　　　　　　　２ｏ■８コーンスターチ　
　　　　　　　　　８０　ｍｇ微結晶セルロース　　　
　　　　　　２０　ｍｇカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムｔｏ　ｍｇ ヒドロキンプ口ピルセルロース　　　１０　ｍｇ’Ｚル
ａ＝−）クＦ　６　８　　　　　　　　　４　ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　２６　ｍｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（０．１ｍｌ）
計　　　　　　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇ実
施例６ 実施例５の方法において、化合物■の代わりに化合物０
を用いて顆粒を製造した。

実施例７ 実施例３で得た顆粒に下記組或の腸溶性コーティング液
を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度５０℃，
顆粒温度４０℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を得
た。このもの２６０ｍｇをカプセル充填機（パークデー
ビス社製．米国）でｌ号硬カプセルに充填しカプセル剤
を製造した。

腸溶性コーティング液組戊 オイドラギットＬ　−　３０Ｄ　　１３８ｍｇ（固型成
分４１．４ｍｇ）タルク　　　　　　　　　　　　　　
　４．ｌｍｇポリエチレングリコール６０００　　　　
１２．４ｍｇツィーン　８　０　　　　　　　　　　２
．１ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２７６μＱ腸溶性顆粒の組成 実施例５の顆粒　　　　　　　　２００ｍｇ腸溶性皮膜
　　　　　　　　　　　６０ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　２６０ｍｇカプセル剤の組或 腸溶性顆粒　　　　　　　　　　２６０ｍｇｌ号硬カプ
セル　　　　　　　　　７６ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　　３３６ｍｇ実施例８ 下記組戒のうち化合物■，炭酸マグネシウム，白糖，コ
ーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合し、散布
剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置（７ロイン
ト産業株式会社製，ＣＦ−３６０）にノンパレノレを入
れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４％：Ｗ／Ｖ
）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆
粒を得た。

該球形顆粒を４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過
し１２〜３２メッシュの顆粒を得た。

顆粒　１９０ｍｇ中の組戊 ノンパレル　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ化合物■
　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ炭酸マグネシウム
　　　　　　　　　　１５ｍｇ白　　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２９ｍｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　２７ｍｇ結晶セルロース　　　
　　　　　　　　２７ｍｇヒドロキシブ口ピルセルロー
ス　　　　２ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（０．０５１１１ｌ２）計　　　　　　　　　　
　　　　　　１９０ｍｇ実施例９ 実施例８で得た顆粒に、下記組戊の腸溶性コーティング
液を流動噴霧乾燥ＩＩ（大河原社製）中で給気温度５０
゜Ｃ，顆粒温度４０゜Ｃの条件でコーティングし腸溶性
顆粒を得た。該顆粒２４０ｍｇをカプセル充填機（パー
クデービス社製）で２号硬カプセルに充填しカプセル剤
を製造した。

腸溶性コーティング液組或 オイドラ，ギフト　Ｌ−３０Ｄ　　　　１０４．７ｍｇ
（固型成分　３１．４ｍｇ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　９．６ｍｇポリ
エチレングリコール６０００　　　３．２ｍｇツィーン
　８０　　　　　　　　　　　１．６ｍｇ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　４．２ｍｇ氷　　　　　　　　
　　　　　　　　　（２２０μＱ）腸溶性顆粒の組或 実施例８の顆粒　　　　　　　　１９０ｍｇ腸溶性皮膜
　　　　　　　　　　　５０ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　２４０ｍｇカプセル剤の組或 腸溶性顆粒　　　　　　　　　　２４０ｍｇ２号硬カプ
セル　　　　　　　　　　６５ｍｇ計　　　　　　　　
　　　　　　　　３０５ｍｇ実験例ｌ 実施例５の方法に準じ顆粒を製造し５０’Ｃ！，７５％
ＲＨ　　１週間後の外観変化を観察した。ただし重質炭
酸マグネシウムを乳糖に変えたもの、あるいは下記添付
物に変えたものも同様に製造し経日変化させた。

（以下余白） 第１表 ：　外観変化なし ＋ あり ＋＋： はげしい 以上の結果、本発明の安定化剤を加えたものについては
外観変化はほとんど認められなかった。

実験例２ 実施例５の方法に準じ、化合物■　を化合物■，化合物
Ｏ，化合物０オメプラゾール．チモプラゾールに変えた
顆粒を製造し、５０’０．７５％ＲＨ，１週間後の外観
変化を観察した。また対照として重質炭酸マグネシウム
を乳糖に変えたものも製造し同様に経日変化させた。

（以　下　余　白） ：　外観変化なし 十＋：／／　　　は（デしい 以上の結果、化合物■，オメプラゾール，チモプラゾー
ル，化合物◎，化合物０のいずれも本発明の安定化剤を
配合した組戒物は安定であった。

実験例３ 実施例３および５において塩基性のＭｇ無機塩あるいは
Ｃａ無機塩を種々変えたものまたは対照として乳糖に変
えたもの、さらには実施例７の各製剤を製造し５０゜Ｃ
．７５％ＲＨ，１週問および４０゜Ｃ，６ケ月保存後の
外観変化および含量（残存率）を測定した（以　下　余
　白） 第２表 以上の結果、本発明の安定化剤を配合した組成物は外観
変化もなく、含量も安定であることが明らかとなっ発明
の効果 本発明において、ベンツィミダゾール系化合物にマグ不
ンウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩からな
る安定化剤を配合することにより物理的に安定な医薬固
形組成物を得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−［（２−ピ
   リジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダゾールまた
   はその誘導体を含有してなる医薬固形組成物用であるマ
   グネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩か
   らなる安定化剤。 （２）塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム、炭酸マグ
   ネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メ
   タケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム
   、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミナ・マグネシウ
   ム、沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウムである
   特許請求の範囲第（１）項記載の安定化剤。 （３）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性
   無機塩の配合割合が２−［（２−ピリジル）メチルスル
   フィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体１重量
   部に対し、０．３ないし２０重量部である特許請求の範
   囲第（１）項記載の安定化剤。 （４）固形組成物が錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤ま
   たは細粒剤である特許請求の範囲第（１）項記載の安定
   化剤。 （５）固形組成物がコーティング剤でコーティングされ
   た特許請求の範囲第（１）項記載の安定化剤。 （６）コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース、エチルセルロース、ヒドルキシメチルセルロー
   スまたはヒドロキシプロピルセルロースである特許請求
   の範囲第（５）項記載の安定化剤。 （７）コーティング剤が腸溶性コーティング剤である特
   許請求の範囲第（５）項記載の安定化剤。 （８）腸溶性コーティング剤がセルロースアセテートフ
   タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネ
   ートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合物である
   特許請求の範囲第（７）項記載の安定化剤。（９）固形
   組成物が腸溶性コーティングされた錠剤、顆粒剤または
   細粒剤である特許請求の範囲第（１）項から第（８）項
   記載の安定化剤。 （１０）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
   性無機塩を配合してなる抗潰瘍作用を有する酸に不安定
   な２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンツ
   イミダゾールまたはその誘導体の医薬固形組成物の安定
   化方法。 （１１）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
   性無機塩を均一に接触させてなる特許請求の範囲第（１
   ０）項記載の安定化方法。 （１２）塩基性無機塩が重質炭酸マグネシウム、炭酸マ
   グネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、
   メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウ
   ム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミナ・マグネシ
   ウム、沈降炭酸カルシウムまたは水酸化カルシウムであ
   る特許請求の範囲第（１０）項記載の安定化方法。 （１３）マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
   性無機塩の配合割合が２−〔（２−ピリジル）メチルス
   ルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体１重
   量部に対し、０．３ないし２０重量部である特許請求の
   範囲第（１０）項記載の安定化方法。 （１４）固形組成物が錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
   または細粒剤である特許請求の範囲第（１０）項記載の
   安定化方法。 （１５）固形組成物がコーティング剤でコーティングさ
   れた特許請求の範囲第（１０）項記載の安定化方法。 （１６）コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース、エチルセルロース、ヒドルキシメチルセルロ
   ースまたはヒドロキシプロピルセルロースである特許請
   求の範囲第（１５）項記載の安定化方法。 （１７）コーティング剤が腸溶性コーティング剤である
   特許請求の範囲第（１５）項記載の安定化方法。 （１８）腸溶性コーティング剤がセルロースアセテート
   フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
   レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
   ネートまたはメタアクリル酸・アクリル酸共重合物であ
   る特許請求の範囲第（１７）項記載の安定化方法。 （１９）固形組成物が腸溶性コーティングされた錠剤、
   顆粒剤または細粒剤である特許請求の範囲第（１０）項
   から第（１８）項記載の安定化方法。