KR950007211B1 - 안전화된 약제 조성물 및 항궤양 약제 조성물의 안정화 방법 - Google Patents

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Description

안정화된 약제 조성물 및 항궤양 약제 조성물의 안정화 방법

본 발명은 항궤양제로서 유용하여, 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염의 혼합으로 안정화된 2-[(2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 유도체(이하, 때때로“벤즈이미다졸 화합물”이라고 총칭한다)를 함유하는 약제조성물 및 그의 제조에 관한 것이다.

일부 벤즈이미다졸 화합물이 최근에 위상분비 억제제로 임상시험중에 있다. 이들은 소화기궤양의 치료제로 쓰인다. 이들의 주요 약리효과는 (H⁺+K⁺)-ATPase억제를 기본으로 하는 위산분비억제에 있고 시케티딘 및 라니티틴과 같은 히스타민 H₂수용체 길항제와 비교하면 더욱 강력하고 지속성이다. 이들은 또한 위점막 보호효과를 갖는다. 그러므로, 이들은 다음 세대의 소화기궤양의 강력한 치료제로서 주목을 받고 있다.

비심사청구된 일본국 특허공개 제 62275/77 호, 제141783/79 호, 제53406/ 82 호, 제135881/83 호, 제192880/83 호 및 제181277/84 호와 이들 각각에 상응하는 미합중국 특허 제4,045,563 호, 미합중국 특허 제4,255,431 호, 유럽특허공고 제4 5,200 호, 미합중국 특허 제4,472,409 호, 유럽특허공고 제5,129 호 및 영국특허 공고 제2,134,523A등에 서술된 벤즈이미다졸 화합물들이 특히 항궤양활성을 갖는 것으로 알려져 있다.

그러나, 이들 화합물을 안정성이 낮다. 고체상태일 때는 열,습기 및 빛에 취약하고, 수용액 또는 현탁액일 때는 pH가 감소함에 따라 안정성이 감소한다. 정제, 산제, 세립제, 과립제 및 캡슐제 등과 같은 제형일 때에는 언급된 화합물들은 상기의 제형중의 다른 화합물과 쉽게 상호반응하며, 따라서 그들이 단독으로 있을 경우 보다 덜 안정한 상태이다. 이리하여, 제형의 제조과정중 및 시간이 경과함에 따라 함량의 감소와 변색이 심하다. 예를들어, 미세결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오드칼슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 플루로닉 에프 68(폴리옥시에틸렌-폴리에틸렌 공중합체)이 언급된 화합물의 안정성에 효과를 나타내는 제형성분이다. 더욱이, 상기 제형중 제피정 및 제피과립의 경우에서 셀룰로로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 유드라기트(메타크릴산-아크릴산 공중합체)와 같은 장용피염기는 언급된 화합물과의 낮은 융화점을 가지며 함량감소 및 변색을 야기시킨다. 그럼에도 불구하고, 전술된 벤즈이미다졸 화합물의 안정성에 역효과를 나타낼수 있는 1종 이상의 상기 언급된 화합물 또는 성분이 경구용제제의 제조시에 필수적이므로 제형 제조 피할수 없는 난관에 부딪히게 된다.

선행기술은 언급된 벤즈이미다졸 화합물을 염의 형태로 다시 해, 리륨, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 티탄염[비심사청구된 일본국 특허공개 제167587/84호)유럽특허공고 제124,494A호)]의 형태로 사용함으로서 전술된 안정성 문제를 회피한다.

그러나, 상기의 선행기술의 방법은 벤즈이미다졸 화합물의 안정화를 위해 이들을 상기 언급한 바와 같은 염의 형태로 전환시키는 단계를 필요로 한다.

이와 같은 관점에서, 본 발명자들은 벤즈이미다졸 화합물을 함유하는 약제조성물을 안전화시키려고 연구해온 결과, 본 발명에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 (1) 항궤양활성을 지니는 2-[(2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 유도체와 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염을 함유하는 약제조성물, 및 (2)항궤양활성을 갖는 2-[(2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 유도체를 함유하는 약제조성물내의 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염을 혼합시킴을 특징으로 하는 안정화된 약제조성물의 제조방법에 관한 것이다.

항궤양활성을 가지며 본 발명의 실행에 사용되는 벤즈이미다졸 화합물은 앞서 인용된 공개된 특허명세서에 서술된 화합물들이고 예를 들어 하기 일반식(I)으로 표시된다.

상기식에서, R¹은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 카르보알콕시알킬, 카르바모일, 카르바모일알킬, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카르바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬술피닐기이고, R²는 수소, 알킬, 아실, 카르보알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 알킬술포닐기이고, R³및 R⁵는 같거나 또는 서로 다르며 각각은 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시기이고, R⁴는 수소, 알킬, 임의로 불소화시킬 수 있는 알콕시, 또는 알콕시알콕시이고, m은 0부터 4까지의 정수이다.

일반식(I)의 화합물은 앞서 인용된 공개된 특허 명세서에 서술된 방법 또는 그의 변법으로 제조할수 있다.

다음에서, 이미 공지되어 있고, 일반식(I)을 갖는 화합물주의 치환기에 대하여 간략히 언급한다.

상기식 중의 R¹에 대하여 설명하자면, R¹으로 표시되는 알킬로서 C_1~7알킬을 들수 있다 ; 카르보알콕시중의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시 ; 카르보알콕시알킬중의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시 및 알킬부분으로서 C_1~4알킬 ; 카르바모일알킬중의 알킬부분으로서 C_1~4알킬 ; 알콕시부로서 C_1~5알콕시 ; 히드록시알킬중의 알킬부분으로서 C_1~7알킬 ; 아실로서 C_1~4알카노일 ; 아릴로서 페닐 ; 아릴옥시중의 아릴부분으로서 페닐 ; 알킬티오중의 알킬부분으로서 C_1~6알킬 ; 및 알킬술피닐중의 알킬부분으로서 C_1~6알킬을 들수 있다.

R²에 대하여 설명하자면, R²로 표시되는 알킬로서 C_1~5알킬을 들수 있다 ; 아실로서 C_1~4알카노일 ; 카르보알콕시중의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시 ; 알킬카르바모일중의 알킬부분으로서 C_1~4알킬 ; 디알킬카르바모일중의 각각의 알킬부분으로서 C_1~4알킬 ; 알킬카르보닐메틸중의 알킬부분으로서 C_1~4알킬 ; 알콕시카르보닐메틸중의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시 ; 및 알킬술포닐중의 알킬부분으로서 C_1~4알킬을 들수 있다. 알콕시로서 C_1~8알콕시 ; 및 알콕시알콕시중의 각각의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시를 들수 있다.

R³, R⁴및 R⁵에 대하여 설명하자면, 이들 모두로 표시되는 알킬로서 C_1~4알콕시로서 C_1~8알콕시 ; 및 알콕시알콕시중의 각각의 알콕시부분으로서 C_1~4알콕시를 들 수 있다.

R⁴에 대하여 설명하자면, 임의로 불소화시킬 수 있는 저급알콕시로서 C_1~8알콕시를 들 수 있다.

불소화된 저급 알콕시의 예로서, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 22,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시,2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시 및 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜톡시 및 불소화된 C_2~4저급알콕시기가 바람직하다.

R¹의 위치는 4번 또는 5번, 바람직하게는 5번이다.

상기의 신규의 화합물(이하, “일반식(I')의 화합물”이라 칭한다)을 제조하는 몇몇의 방법을 다음에 서술한다.

언급된 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 산화시켜 제조할수 있다.

상기식에서, R¹~R⁵는 앞서 정의된 바와같다.

사용되는 산화제의 예로서 메타-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산과 같은 과산, 나트륨브로마이트 차아염소나트륨이 있다. 반응의 실행에 사용되는 용매의 예로서 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸프롬아미드와 같은 아미드 및 물이 있다. 이들 용매는 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 언급한 산화제는 화합물(II)에 대해 대략 동량 또는 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서 산화제는 약 1~3당량, 더욱 바람직하게는 약 1내지 1.5당량의 양으로 사용된다. 반응온도는 약 0℃(빙냉)에서 사용용매의 비점 근처까지이고, 일반으로 약 0℃(빙냉)에서 실온까지,바람직하게는 약 0℃ 내지 10℃의 온도이다. 반응시간은 통상약 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 4시간이다.

상기의 반응으로 제조되는 바람직한 신규의 화합물(I')는 재결정법, 크로마토그라프법과 같은 상응의 방법으로 분리 정제할수 있다.

언급된 화합물은 종래의 방법에 의해 약리적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염으로서 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 포스페이트, 나이트레이트, 술페이트, 아세테이트 및 시트레이트를 들 수 있다.

신규의 화합물(II)는 출발물질인 하기 일반식(III)의 화합물과 하기 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 제조가능하다.

상기식에서 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵는 앞서 정의된 바와같고, X는 할로겐원자이다. X로 표시되는 할로겐원자의 예로 염소, 브롬 또는 요오드가 있다.

반응을 염기 존해하에서 실행하는 것이 유리하다. 사용되는 염기의 예로는 나트륨히드리드 및 칼륨히드리드와 같은 알칼리금속히드리드, 금속성나트륨과 같은 알칼리금속, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 나트륨알코올레이트, 칼륨카르보네이트 및 나트륨카르보네이트와 같은 알칼리금속카르보네이트 및 트리에틸아민과 같은 유기아민이 있다. 반응 실행에 사용되는 용매의 예로서 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류 및 디메틸포름아미드가 있다. 염기는 통상 당량보다 약간 많은 양으로 사용하지만, 과량으로 사용할 수도 있다. 따라서, 2~10배 당량, 바람직하게는 약 2~4배 당량의 양으로 사용한다. 상기의 반응은 통상 약 0℃내지 사용용매의 비점 근처까지의 온도, 바람직하게는 약 20℃내지 80℃에서, 약 0.2~24시간, 바람직하게는 약 0.5~2시간 동안 실행한다.

출발화합물(IV)을 제조하는 몇몇의 방법을 다음에 설명한다.

화합물(IV)중에서, 식중 R³및 R⁵가 같거나 또는 서로 다르고 각각이 수소 또는 메틸이고, R⁴가 불소화된 C_2~5알콕시 또는 C_3~8알콕시인 화합물이 하기의 공정으로 제조될 수 있다.

식중, R³및 R⁵가 앞서 정의된 바와같은 일반식(V)의 니트로 화합물을 염기의 존재하에 식중 R^4'가 불소화된 C_2~5알킬 또는 C_3~8알킬인 일반식 R^4'OH(VI)의 알코올 유도체와 반응시켜서 식중 R³,R⁴및 R⁵가 앞서 정의된 바와같은 일반식(VII)의 알콕시유도체를 수득한다. 반응실행에 사용되는 염기로서 리튬, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속, 나트륨히드리드 및 칼륨히드리드와 같은 알칼리금속히드리드, 칼륨 t-부톡사이드 및 나트륨프로폭시와 같은 알코올레이트, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속카르보네이트 및 히드로겐카르보네이트와 수산호나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물이 있다. 반응에 사용되는 알코올 유도체로서 특히 프로판올, 이소프로판올,부탄올, 펜탄올, 헥산올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올, 2,2,3,3,-테트라플루오로프로판올,1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에탄올, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄올 및 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오포펜탄올이 있다. R^4'OH자체가 용매로서 사용될 수도 있지만,테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸인산트리아미드와 같은 케톤을 용매로 사용할수도있다. 적적한 반응온도는 약 0℃(빙냉)내지 사용용매의 비점 근처까지의 온도 범위내에서 선택할수 있다. 반응시간은 약 1~48시간이다.

상기와 같이 수득한 화합물(VII)을 단독의 무수아세트산과 또는 황산 또는 과염소산과 같은 무기산의 공존하에서 가열반응(약 80~120℃)시켜 식중 R³, R⁴및 R⁵가 앞서 정의된 바와 같은 일반식(VIII)의 2-아세톡시메틸피리딘 유도체를 얻는다. 반응시간은 일반으로 약 0.1~10시간이다.

이어서, 화합물(VIII)를 알칼리 가수분해시켜 일반식(IX)의 2~히드록시메틸피리딘 유도체를 수득한다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등을 알칼리로서 사용할수 있고, 메탄올,에탄올 및 물을 용매로서 사용할수 있다. 반응은 통상 약 20~60℃에서 약 0.1~2시간동안 실행된다.

화합물(IX)를 티오닐클로라이드와 같은 염소화제로 더 할로겐화시켜 식중 R³,R⁴및 R⁵가 앞서 정의된 바와 같고 X가 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식(IV)의 2-할로메탄피리딘 유도체를 얻는다. 용매로서 사용되는 것으로 클로로포름, 디클로로메탄 및 테트라클로로에탄이 있다. 반응은 통상 약 20~80℃에서 약 0.1~2시간 동안 실행된다.

수득된 화합물(IV)은 사용된 할로겐화제에 상응하는 히드로할로겐산의 염의 형태로 얻어지며, 통상 이것은 화합물(III)과 즉시 반응시키는 것이 바람직하다.

화합물(V)중에서, 식중 R³가 C_1~8저급알콕시이고, R⁴가 임의로 할로겐화시킬수 있는 알콕시이고, R⁵가 수소인 화합물이 다음의 공정으로 제조될수 있다 :

말톨(X)를 예를 들어 산화은의 존재하에 일반식 R^3'X의 알칼할라이드와 반응시켜서 일반식(XI)의 화합물을 수득한다. 화합물(XI)와 수성암모니아를 반응시켜서 일반식(XII)의 피리돈 유도체를 얻는다. 화합물(XII)를 알킬하라이드로 직접 알킬화하거나 또는 포스포러스옥시클로라이드와 같은 할로겐화제로 할로겐화 시킨후 생성된 할로유도체(XIV)를 일반식 R^4''OH의 저급알코올과 염기 존재하에 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 얻는다. 화합물(III)은 예를들어 N-브로모숙신아미드 또는 염소로 화합물(X III)을 직접 할로겐화시켜 화합물(IV)으로 전환될수 있다. 화합물(XIII)을 m-클로로포벤조산과 같은 산화제로 산화시키고, 생성된 화합물(XV)을 무수아세트산과 반응시키고, 생성된 화합물(XVI)을 가수분해시키고, 생성된 화합물(XVII)을 티오닐클로라이드와 같은 할로겐화제로 할로겐화시킴으로서 화합물(IV)을 수득한다.

화합물(IV)의 제조에 사용되는 알킬할라이드로서 메틸요오다이드, 에틸요오다이드, 프로필요오다이드, 이소프로필요오다이드, 부틸요오다이드, 펜틸요오다이드 및 핵실요오다이드가 있고, 화합물(XIII)의 제조에 사용되는 알킬할라이드로서는 화합물 (XI)의 제조에 사용되는 상기 나열된 것 외에도 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필요오다이드, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필요오다이드, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필요오다이드, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸요오다이드, 2,2,3,3,4,4-헵타플루오로부틸요오다이드 및 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸요오다이드등이 더 있다. 이러한 알킬요오다이드는 약 1~10당량의 양으로 사용된다. 산화은, 탄산칼륨, 탄산나트륨등이 탈산헝화제로서 사용되고,디메틸포름아미드,디메틸아세트아미드 등이 용매로서 사용된다. 반응은 통상 실온에서 실행된다.

화합물(XIV)의 제조에 사용되는 할로겐화제로서 포스포러스옥시클로라이드, 포르포러스펜톡사이드 및 포스포러스트리브로마이드가 있고, 이들은 1당량 내지 과량까지로 사용된다. 반응은 약 50~150℃의 온도에서 실행된다. 화합물(XIV)를 화합물 (XIII)로 전환시키는데 사용되는 알코올로서 메탄올, 에탄올 및 공정1)에서 언급된 알코올 유도체들이 있으며 1당량 내지 과량까지로 사용된다. 사용되는 염기로서 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨히드리드 등은 물론 각각의 알코올에 상응하는 나트륨알코올레이트 및 칼륨알코올레이트가 포함된다. 적절한 반응온도는 실온 내지 사용용매의 비점까지의 범위내에서 선택될 수 있다.

화합물(XIII)을 N-브로모숙신이미드로 직접 브롬화시키기 위해서, 빛을 쪼이면서 반응을 실행하는 것이 바람직하고, 사염화탄소, 클로로포름, 테트라클로로에탄등이 용매로 사용된다.

화합물(XIII)을 화합물(XV)로 전환시키기 위해서 사용되는 산화제로서 과산화수소는 물론 메타-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산 및 퍼말레산과 같은 과산이 있다. 사용가능한 용매로서는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 아세트산 및 물이 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할수 있다. 상기의 산화제가 바람직하게는 화합물(XIII)에 대하여 약 1당량 내지 과량까지의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 1~10당량으로 사용된다. 반응은 약 0℃(빙냉) 내지 사용용매의 비점 근처까지의 온도에서 통상 약 0.1~24시간, 바람직하게는 약 0.1~4시간 동안 실행된다

화합물(XV)을 화합물(XVI)로 전환시키는 반응은 화합물(XV)와 단독의 무수아세트산과 또는 황산 또는 과염소산 등과 같은 무기산의 존재하에서 가열(약 80~120℃로)하여 실행된다. 반응시간은 통상 0.1~10시간이다.

화합물(XVII)의 제조를 위한 화합물(XVI)의 알칼리 가수분해에 사용되는 알카리로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 있다. 사용가능한 용매로서 메탄올, 에탄올 및 물등을 들수 있다. 반응은 통상 약 20~60℃의 온도에서 약 0.1~2시간 동안 실행된다.

화합물(XVII)로부터 화합물(IV)의 제조를 위해서, 티오닐클로라이드와 같은 염소화제 또는 메타술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 또는 디페닐포스포릴클로라이드와 같은 유기술폰 또는 유기인산클로라이드가 사용된다. 티오닐클로라이드와 같은 염소화제가 사용될 때, 이들은 화합물(XVII)에 대하여 1당량 내지 과량까지로 사용되고, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 테트라클로로에탄과 같은 용매가 사용되며, 반응은 통상 약 20~80℃의 온도에서 약 0.1~2시간 동안 실행된다. 유기술폰 또는 유기인산클로라이드가 사용될 때, 화합물(XVII)에 대하여 1당량 내지 약간 과량까지의 양으로 사용되고, 통상 반응은 염기의 존재하에 실행된다. 사용가능한 염기로서 트리에틸아민 및 트리부틸아민과 같은 유기염기 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산 수소나트륨과 같은 무기염기를 들수 있다. 염기는 1당량 내지 약간 과량까지로 사용된다. 사용가능한 용매로서 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 아세토니트릴을 들수 있다. 적절한 반응온도 및 반응시간은 약 0℃(빙점) 내지 비점근처까지의 온도 및 수분 내지 수시간 범위의 시간내에서 각각 선택될수 있다.

상기 언급된 신규의 벤즈이미다졸 화합물은 뛰어난 위산분비억제활성, 위점막보호활성 및 항궤양활성을 가지며, 낮은 독성을 가지므로 이들을 포유류(예, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 사람)의 소화기궤양의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명에 따라 사용되어지는 염기성 무기 마그네슘염 및 염기성 무기 칼슘염을 설명한다.

언급된 염기성 무기 마그네슘염으로서 중탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘실리케이트 알루미네이트, 마그네슘실리케이트, 마그네슘알루미네이트, 합성히드로탈사이트[Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O] 및 알루미늄 마그네슘히드록사이드 [2.5MgO·Al₂O₃·x H₂O]가 있고, 언급된 염기성 무기 칼슘염으로서 침강탄산칼슘 및 수산화칼슘이 있다. 상기의 염기성 무기 마그네슘 및 칼슘염들이 1% 수용액 또는 현탁액의 형태일 때 염기도 (7이상의 pH)를 나타내는 것만이 필요하다.

언급된 염기성 무기 마그네슘 및 칼슘염은 단독 또는 둘 이상을 조합하여 그 종류에 따라 다를 수 있지만 통상 벤즈이미다졸 화합물의 중량부당 약 0.3~20중량부, 바람직하게는 약 0.6~7중량부 범위내의 양으로 사용된다.

본 발명의 조성물은 부형제(예, 유당, 옥수수전분, 경질무수규산, 미세결정형 셀룰로오스, 서당), 결합제(예, α-형 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분, 저급치환히드록시프로필셀룰로오스), 계면활성제[예,트원 80(카오-아틀라스), 플루로닉 에프 86(아사히뎅까 ; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)], 황산화제(예, 엘-시스테인, 아황산나트륨, 아스코르빈산나트륨), 윤활제(예, 마그네슘스테아레이트, 탈크)등과 같은 첨가제를 더 함유할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 전기의 벤즈이미다졸 화합물, 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염 및 상기의 첨가제를 균질 혼화하여 제조된다.

언급된 벤즈아미다졸 화합물 및 언급된 무기염의 입자크기가 이들이 균질하게 혼화되는 조건으로 특별히 중요한 것은 아니다. 예를들어, 바람직한 입자크기는 약 100μm 이하이고, 더욱 바람직한 것은 약 20μm 이하이다.

조성물중의 수분 함량은 평형 상대습도(E.R.H)로서 바람직하게는 약 6~60%이고, 더욱 바람직하게는 약 20~40%이다.

벤즈이미다졸 화합물이 최종적으로 염기성 무기 마그네슘 및/또는 칼슘염과 균일하게 접촉되어 있다면 혼합방법은 임의적이다. 따라서, 예를들어 첨가제를 미리 혼합된 벤즈이미다졸 화합물과 염기성 무기 마그네슘 및/또는 칼슘염과의 혼합물에 가하거나 또는 염기성 무기 마그네슘 및/또는 칼슘염을 미리 혼합된 벤즈이미다졸 화합물과 첨가제와의 혼합물에 가할 수도 있다.

언급된 화합물은 공지된 방법에 의해 경구투여에 적절한 제형 즉 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 및 세립제로 만들 수 있다.

정제, 과립제 및 세립제는 공지된 방법에 의해 맛을 은폐시킬 목적 또는 장용성 또는 서방출성을 부여할 목적으로 코팅시킬 수 있다. 피막제로서 사용 가능한 것들로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 트원 80, 플루로닉 에프 68, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸세룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 유드라기트(서독의 룀사제품 : 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 산화티탄 및 산화제이철과 같은 색소가 있다.

정제, 과립제, 산제, 과립제 및 캡슐제는 상응의 방법(예를들어, 일본약국방 10개정판 제제총칙에 서술된 방법)에 의해 제조한다. 따라서, 예를 들어, 정제는 벤즈이미다졸 화합물, 부형제 및 붕해제의 혼합물에 염기성 무기마그네슘염 및/또는 칼슘염을 가하여 혼합하고, 결합체를 가한 후 혼합물을 입화하고 윤활제등을 가하여 생성된 과립상 조성물을 타정한다.

과립제는 정제 제조시의 방법과 거의 동일한 사출법에 의해서 또는 서당 및 옥수수전분을 함유하는 논파렐을 벤즈이미다졸 화합물, 염기성 무기 마그네슘 염/또는 염기성 무기 칼슘염 및 첨가제(예를 들어, 서당, 옥수수전분, 결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈)의 혼합물을 코팅시켜 제조한다.

캡슐제는 단순한 혼합 및 충전으로 제조한다. 이와같이 수득된 제형은 장시간의 저장 후에도 함량이 거의 감소되지 않고 외관이 약간 변화되는 뛰어난 안정성을 보여준다.

전술된 방법으로 제조된 본 발명의 약제 조성물은 뛰어난 위산분비억제효과, 위점막보호효과 및 항궤양활성을 나타내고 독성이 낮기 때문에 포유동물(예, 생쥐, 쥐, 토끼, 개,고양이, 돼지, 사람)의 소화성궤양의 치료에 사용할수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제등과 혼합하여, 캡슐제, 정제, 과립제 및 전술한 다른 제형으로 만들어 포유동물의 소화성궤양의 치료에 경구적으로 투여할수 있다. 용량은 벤즈이미다졸 화합물로서 약 0.01mg 내지 30mg/kg/일, 바람직하게는 약0.1mg 내지 3mg/kg/일 범위내이다.

다음의 참고예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[참고예 1]

2,3-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드(2.0g),메틸에틸케톤(30ml), 2,2, 3,3,3 -펜타플루오로프로판(3.05ml), 무수탄산칼륨(3.29g) 및 헥사메틸인산트리아마이드(2.07g)의 혼합물을 교반하면서 4.5일동안 70~80℃로 가열한다. 그런다음 불용성 물질을 여거하고 여액을 농축한다. 잔류물에 물을 가하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물층을 황산마그네슘상에서 건조한 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 실시카겔 칼럼(50g)에 적용시킨다. 클로로포름-메탄올(10:1)로 용출하고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색침상의 2,3-디메틸-4-(2,2,3,3,-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드 2.4g을 수득한다. 융점 148~149℃.

다음의 화합물(VII)을 상기와 동일한 방법으로 상응하는 화합물(V)로부터 제조한다.

주의1) NMR 흡광분석(CDCl₃) δ: 1.01(3H,t,J=7Hz),1.81(2H,m),2.50(3H, s), 3.93(2H, t, J=7Hz), 6.50~6.80(2H,m), 8.10(1H,d,J=7Hz)

주의2) NMR 흡광분석(CDCl₃) δ: 1.07(3H,t,J=7.5Hz), 1.65~2.02(2H,m), 2.21(3H,s),2.52(3H,s),3.99(2H,t,J=6Hz),6.68(1H,d,J=6Hz),8.15(1H,d,J=6Hz)

[참고예 2]

무수아세트산(8ml)에 2,3-디메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥사이드(2.5g)을 녹인 dyddord 농황산(2적)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 110℃로 교반하고 농축한다. 잔류물을 메탄올(30ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨용액(20ml)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 농축후 잔류물에 물을 가하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조한후 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(50g)에 적용시킨다. 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 용출하고, 이소프로필에테르로부터 재결정하여 갈색유상의 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘 1.6g을 수득한다.

NMR 흡광분석(CDCl₃) δ: 2.07(3H, s),4.28(1H,brs),4.49(2H,t,H=12Hz), 4.67(2H,s), 6.69(1H, d,J=5Hz), 8.34(1H,d,J=5Hz)

다음의 화합물(IX)을 상기와 동일한 방법으로 상응하는 화합물(VII)로부터 제조한다.

주의1) NMR 흡광분석(CDCl₃) δ : 1.0(3H,t,J=7.5Hz), 1.79(2H,m), 3.92 (2H,t, J=6Hz), 4.51~4.90(1H,br), 4.68(2H,s), 6.68(1H,dd,J=2 및 6Hz), 6.80(1H,d,J=2Hz), 8.28(1H,d,J=6Hz)

주의2) NMR 흡광분석(CDCl₃) δ : 1.03(3H,t,J=7.5Hz), 1.82(2H,m), 2.0 2(3H,s),3.95(2H,t,J=6Hz),4.62(2H,s),5.20(1H,brs,s), 6.68(1H,d,J=6Hz), 8.25(1H,d,J=6Hz)

[참고예 3]

클로로포름(10ml)에 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘(350mg)을 녹인 용액에 티오닐클로라이드(0.2ml)를 가하고 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후 농축한다. 잔류물을 메탄올(5ml)에 용해하고 생성된 용액을 2-메르캅토벤즈이미다졸(200mg), 28% 나트륨메톡사이드용액(1ml) 및 메탄올(6ml )의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 메탄올을 증발하고, 잔류물에 물을 가하고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 수산화나트륨용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 칼럼(20g)에 적용시킨다. 에틸아세테이트 헥산(2:1)로 용출하고 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색판상의 2-[[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸티오]벤즈이미다졸 헤미히드레이트 370mg을 수득한다. 용점 145~146℃

다음의 화합물(II)을 상기와 동일한 방법으로 상응하는 화하물(IV)로부터 제조한다.

주의) NMR 흡광분석(CDCl₃) δ: 0.98(3H,t,J=7.5Hz), 1.54~1.92(2H,m), 2.15(3H,s),3.80(2H, t,J=6Hz), 4.43(2H,s), 6.55(1H,d,J=6Hz), 7.09(2H,m), 7.50(2H,m), 8.21(1H,d,g,J=6Hz)

[참고예 4]

클로로포름(20ml)에 2-[[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸티오]벤즈이미다졸(2.2g)을 녹인 용액에 클로로포름(15ml)에 m-클로로포벤조산(1.3g)을 녹인 용액을 빙냉하면서 30분동안 적가한 후, 반응 혼합물을 포화 탄화수소나트륨 수용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 농축한다. 농축물을 실시카겔 컬럼(50g)에 적용시킨다. 에틸아세테이트로 용출하고 아세톤-이소프로필에테르로부터 재결정하여 담황프로증상의 때때로 화합물(A)라 칭한다] 1.78g을 수득한다. 융점 161~163℃(분해).

다음의 화합물(I)[이하 때때로 화합물(B), 화합물(C) 및 화합물(D)라 각각 칭한다]을 상기와 동일한 방법으로 상응하는 화합물(II)로부터 제조한다.

[실시예 1]

아래 주어진 성분중에서 화합물(A), 수산화마그네슘, L-시스테인, 옥수수전분 및 유당을 혼합하고, 여기에 미세결정형 셀룰로오스, 경질무수규산 및 마그네슘스테아레이트를 각각의 도량의 반으로 가한다. 충분히 혼합시킨후 혼합물을 건조과립기(롤러 컴팩터 ; Freund 일본국)로 압축성형한다. 압축성형물을 모트타르에서 분쇄하고, 생성된 과립상 물질을 원형체(16메쉬)를 통과시킨다. 체과된 과립에 미세결정형 셀룰로오스, 경질무수규산 및 마그네슘스테아레이트 각각의 남은 반량을 가하여 혼합한 후, 전체 혼합물을 로타리타정기(기꾸수이세이사꾸쇼, 일본국)로 타정하여 중량 250mg의 정제를 제조한다.

[표 1]

[실시예 2]

화합물(A)대신 오메프라졸(주의)를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된다.

주의 : 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸

[실시예 3]

아래 주어진 성분에서, 화합물(B), 침강 탄산칼슘, 옥수수전분, 유당 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 혼합하고, 여기에 물을 가하여 반죽한 후, 40℃에서 16메쉬체를 통과시켜 과립을 얻는다. 여기에 마그네슘스테아레이트를 가하고 생성된 혼합물을 로타리타정기(기꾸수이세이사꾸쑈, 일본국)로 타정하여 중량 200mg의 정제를 제조한다.

[표 2]

[실시예 4]

화합물(B) 대신 티모프라졸(주의)을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조한다.

주의 : 2-[(2-피리딜)메닐술피닐]벤즈이미다졸

[실시예 5]

아래 주어진 성분들을 아래 주어진 비율로 잘 혼합하고 물을 가하여 혼합물을 반죽하고 사출과립기(기꾸수이세이사꾸쇼 : 체눈크기 1.0mm φ)로 과립화시킨다. 과립을 스페러나이저(후지파우더의 마루머라이저, 일본 ; 1,000rpm)로 즉시 구형으로 전환시킨다. 구형 과립을 16시간 동안 감압하 40℃로 건조한후 원형체를 통과시켜 12 내지 42메쉬의 과립을 얻는다.

[표 3]

[실시예 6]

화합물(B) 대신 화합물(D)를 사용한다는 것을 제외하고 실시예 5와 동일한 방법으로 과립을 제조한다.

[실시예 7]

실시예 3에서 수득된 과립을 유동화베드 과립기(오까와라,일본국)를 사용하여 주입공기 온도가 50℃이고 과립온도가 40℃인 조건하에서 아래 명시된 장용되 조성물로 코팅하여 장용성 과립을 제조한다. 1번 경질캡슐을 캡슐충진기(Parke-Davis, 미합중국)를 사용하여 캡슐당 260mg의 양으로 상기 수득된 장용성 과립으로 채운다.

[표 4]

[실시예 8]

아래 주어진 성분 중에서, 화합물(B), 탄산마그네슘, 서당, 옥수수전분 및 결정형 셀룰로오스를 완전히 혼합시켜 살포제를 만든다.

논파레일을 원심 유동화 코팅 과립기(CF-360 Freund, 일본국)상에 놓고 히드록시프로필셀룰로오스 용액[4%(w/w)]을 분무하면서 상기의 살포제로 코팅하여 구형과립을 만든다. 구형 과립을 감압하 16시간 동안 40℃로 건조하고 원형체를 통과시켜 12 내지 32메쉬의 과립을 수득한다.

[표 5]

[실시예 9]

실시예 8에서 수득된 과립을 유동화베드 과립기(오까와라, 일본국)를 사용하여 주입공기 온도가 50℃이고 과립온도가 40℃인 조건하에서 아래 명시된 장용피 조성물로 코팅하여 장용성 과립을 제조한다. 2번 경질캡슐을 캡슐충진기(Parke-Davis, 미합중국)를 사용하여 캡슐당 240mg의 양으로 상기 수득된 장용성 과립으로 채운다.

[표 6]

[실험예 1]

실시예 5의 방법으로 과립을 제조하여, 50℃ 및 75% RH로 1주일간 저장한 후 외관의 변화를 관찰한다. 중탄산마그네슘 또는 표1에 명시된 첨가제 중의 하나 대신 유당을 사용한다는 것을 제외하고 상기와 동일한 방법으로 과립을 제조한다.

[표 7]

주의 : -: 변화없음

+ : 중간 정도의 변화

++ : 심한 변화

실험결과 본 발명의 첨가제가 보충된 조성물에서는 외관의 실제적인 변화가 없었다.

[실험예 2]

화합물(B) 대신 화합물(A), 화합물(C), 화합물(D), 오메프라졸 또는 티모프라졸을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 5와 동일한 방법으로 과립을 제조한다. 50℃ 및 75% RH로 1주일동안 저장한 후 외관의 변화를 관찰한다. 각 조성물에 대한 대조예로서 중탄산마그네슘 대신 유당을 사용한다는 것을 제외하고 동일한 방법으로 과립을 제조하고 동일한 조건으로 저장한다.

[표 8]

주의 : -: 변화없음

++ : 심한 변화

상기의 결과로부터 명백히 알 수 있듯이, 본 발명의 약제 조성물은 활성성분이 화합물(A)이든, 오메프라졸이든, 티모프라졸이든, 화합물(C) 또는 화합물(D)이든 간에 모두가 안정하다.

[실험예 3]

다른 종류의 염기성 무기 마그네슘 또는 칼슘염을 사용하거나 또는 유당을 대조예로서 사용한다는 것을 제외하고 실시예 3,5 및 6에서와 동일한 방법으로 약제 조성물을 제조한다. 50℃ 및 75% RH에서 1주일동안 또는 40℃에서 6개월동안 저장한 후 조성물의 외관의 변화 및 활성 성분의 함량(잔류 %)를 관찰한다.

[표 9]

상기의 결과는 본 발명의 조성물이 외관의 변화를 전혀 나타내지 않으며 활성성분 함량의 면에서도 안정함을 분명하게 나타낸다.

Claims (18)

1. 하기 일반식의 화합물과 염기성 무기 마그네슘염, 염기성 무기 칼슘염, 또는 염기성 무기 마그네슘염 및 염기성 무기 칼슘염을 함유하는 항궤양 약제 조성물.

   

   [상기식에서, R¹은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 카르보알콕시알킬, 카르바모일, 카르바모일알킬, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카르바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬술피닐기이고, R²는 수소, 알킬, 아실, 카르보알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 알킬술포닐기이며, R³및 R⁵는 같거나 또는 서로 다르며 각각은 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시기이고, R⁴는 수소, 알킬, 임의로 불소화시킬 수 있는 알콕시, 또는 알콕시알콕시이며, m은 0부터 4까지의 정수이다.]
2. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
3. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
4. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[(4-프로폭시-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
5. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[(3-메틸-4-프로폭시-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
6. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
7. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[(2-피리딘)메틸술피닐]벤즈이미다졸인 약제 조성물.
8. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 탄산 마그네슘인 약제 조성물.
9. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 수산화 마그네슘인 약제 조성물.
10. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 중탄산마그네슘인 약제 조성물.
11. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트인 약제 조성물.
12. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 합성 히드로탈사이트인 약제 조성물.
13. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 알루미늄 마그네슘 히드록사이드인 약제 조성물.
14. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 마그네슘이 마그네슘 실리케이트인 약제 조성물.
15. 제1항에 있어서, 언급된 염기성 무기 칼슘염이 침강 탄산 칼슘인 약제 조성물.
16. 제1항에 있어서, 언급된 화합물이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸이고 언급된 염기성 무기 마그네슘염이 탄산 마그네슘인 약제 조성물.
17. 제1항에 있어서, 언급된 조성물이 입자상이며 장용피로 코팅된 약제 조성물.
18. 하기 일반식의 화합물을 함유하는 항궤양 약제 조성물내에 염기성 무기 마그네슘염, 염기성 무기 칼슘염,또는 염기성 무기 마그네슘염 및 염기성 무기 칼슘염을 혼합하는 것을 특징으로 하는 항궤양 약제 조성물의 안정화 방법.

    

    [상기식에서, R¹은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 카르보알콕시알킬, 카르바모일, 카르바모일알킬, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카르바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 또는 알킬술피닐기이고, R²는 수소, 알킬, 아실, 카르보알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 알킬술포닐이며, R³및 R⁵는 같거나 또는 서로 다르며 각각은 수소, 알킬, 알콕시 또는 알콕시알콕시기이고, R⁴는 수소, 알킬, 임의로 불소화시킬 수 있는 알콕시, 또는 알콕시알콕시이며, m은 0부터 4까지의 정수이다.]