JPH08505640A - 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 安定な経口用のCI-981製剤およびその製法 発明の分野 本発明は、高コレステロール血症または高脂質血症の治療に有用な置換された ピロリルカルボキサミドの酸‐感受性の置換されたピラン開環された酸形態の安 定な経口用の医薬製剤に関するものである。このような製剤を製造する方法も、 また、開示される。 発明の背景 過度に高いレベルの血中のコレステロールおよび脂質の高コレステロール血症 および高脂質血症の病態は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患の発病 においてよく認められている危険因子である。血中のコレステロールプールは、 一般に腸からのコレステロールの食餌摂取および身体、特に肝臓におけるコレス テロールの生合成に依存する。コレステロールは、実際にすべての細胞膜系の欠 くことのできない成分、ならびに、種々なステロイドホルモンおよび胆汁酸のプ レカーサーである。 コレステロールの細胞内合成を接触する重要な酵素である３‐ヒドロキシ‐３ ‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）の 阻害剤が、特に低比重リポ蛋白形態のコレステロールの点からの血中コレステロ ールの減少したレベルを引き起すということはよく知られている。それ故に、HM G-CoAレダクターゼ酵素阻害剤は、抗高コレステロール血症剤または抗高脂質血 症剤として効能的に有効であるとみなされる。 あるトランス‐６‐〔２‐（３‐または４‐カルボキサミド‐置換されたピロ ール‐１‐イル）アルキル〕‐４‐ヒドロキシピラン ‐２‐オンおよびそれから誘導された相当するピラン開環されたヒドロキシ酸は 、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤として、Rothに対して発行された米国特 許第4,681,893号に記載されている。該特許における説明を、参照として本明細 書に引用する。ラクトン化合物の合成における中間体であるピラン開環ヒドロキ シ酸は、遊離酸としてまたは医薬的に許容し得る金属またはアミン塩として使用 することができる。特に、これらの化合物は、以下の式Ｉ により示すことができる。 上記式において、 Ｘは、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-または-CH₂CH(CH₃)-であり； R₁は、１‐ナフチル；２‐ナフチル；シクロヘキシル；ノルボルネニル；２‐ 、３‐または４‐ピリジニル；フェニル；弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ト リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアル コキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルアルコキシにより置換されたフ ェニルであり； R₂またはR₃の一方は、-C0NR₅R₆（式中、R₅およびR₆は、独立して水素；１〜６ 個の炭素原子のアルキル；２‐、３‐または４‐ピリジニル；フェニル；弗素、 塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルまたは３〜８個の炭素原子のカルボア ルコキシにより置換されたフェニルである）でありそしてR₂またはR₃の他方は、 水素；１〜６ 個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シ クロヘキシル；フェニル；または弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオ ロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシま たは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシにより置換されたフェニルであり ； R₄は、１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シク ロペンチル；シクロヘキシル；またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは、 医薬的に許容し得る塩である。この塩は、医薬的に許容し得る金属塩または医薬 的に許容し得るアミン塩を包含する。 立体‐特異的異性体のうち、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性を有する一つの特 定の化合物、CI-981 半‐カルシウムが、現在、中程度〜重度の家族性また非家 族性の高コレステロール血症（IIａ型）の治療に対して開発中である。このもっ とも好ましい化合物は、（2R‐トランス）‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐２ ‐（１‐メチルエチル）‐N,4−ジフェニル‐１‐〔２‐（テトラヒドロ‐４‐ ヒドロキシ‐６‐オキソ‐2H‐ピラン‐２‐イル）エチル〕‐1H‐ピロール‐３ ‐カルボキサミドの開環形態、すなわちエナンチオマー〔Ｒ‐(R^*,R^*)〕‐２‐ （４‐フルオロフェニル）‐β,δ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル） ‐３‐フェニル‐４‐〔（フェニルアミノ）カルボニル）‐1H‐ピロール‐１‐ ヘプタン酸 半‐カルシウム塩である。その化学構造は、式ＩＡ： によって示すことができる。 特異的異性体（CI-981）は、同時係属中の米国特許出願07/660,976に記載され ている。 しかしながら、これらの化合物は、これらの化合物が熱、湿気、低pH環境およ び光に感受性であるという点において不安定である。特に、酸性の環境において 、ヒドロキシ酸は、ラクトンに変化（degrade）する。さらに、ヒドロキシ酸は 、UVまたは蛍光光線にさらしたときに、急速に分解する。 錠剤、粉末、顆粒の形態中にまたはカプセル中に包み込んだ場合、化合物は、 さらに、他の成分の分子部分と接触することにより不安定化される。結合剤、希 釈剤、抗粘着剤、表面活性剤などのような医薬使用成分は活性成分化合物と不利 に相互作用するので、有効な医薬投与に対しては安定化手段が必要である。 それ故に、本発明の目的は、高コレステロール血症または高脂質血症を治療す るための、置換されたピロリル置換ピランの開環されたヒドロキシ酸を含有する 安定な固体の経口用医薬製剤を提供せんとするものである。さらにくわしくは、 本発明の目的は、活性成分として上述したCI-981 半‐カルシウムのようなHMG-C oAレダクターゼ阻害剤を含有する安定な固体の経口用医薬製剤を提供せんとする ものである。 発明の要約 したがって、本発明は、高コレステロール血症または高脂質血症を経口的に治 療するための、少なくとも１種の医薬的に許容し得る安定化添加剤と合した活性 成分としての７‐置換ピロリル‐3,5‐ジヒドロキシ‐ヘプタン酸塩の改善され た安定性により特徴づけられる医薬製剤を提供する。 本発明の一見地は、活性成分として、少なくとも１種の医薬的に許容し得る金 属塩添加剤と合することにより安定化された上記式ＩによるHMG-CoAレダクター ゼ酵素阻害剤を含有する高コレステロール血症または高脂質血症を治療するため の安定な経口用医薬製剤を提供することである。 本発明の他の見地は、活性成分として、少なくとも１種の医薬的に許容し得る アルカリ土類金属塩、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシ ウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムまたは 水酸化マグネシウムアルミニウムと合することにより安定化されたHMG-CoAレダ クターゼ阻害剤、例えばCI-981 半‐カルシウムまたは提案された異性体構造式 ＩＡを有するそのエナンチオマー〔Ｒ(R^*,R^*)〕‐２‐（４‐フルオロフェニル ）‐β,δ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３‐フェニル‐４‐〔 （フェニルアミノ）カルボニル〕‐1H‐ピロール‐１‐ヘプタン酸 半‐カルシ ウム塩を含有する高コレステロール血症または高脂質血症を治療するための安定 な経口用医薬製剤を提案することである。 さらに、本発明の好ましい実施化は、安定化添加剤としての炭酸カルシウムと 合した上述した構造式ＩＡによる提案された構造を有 するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるCI-981 半‐カルシウムを含有する高コレ ステロール血症または高脂質血症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供 する。 さらに、本発明の好ましい実施化は、安定化添加剤である炭酸カルシウム以外 に、少なくとも１種の他の成分、例えば結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤お よび場合によっては抗酸化剤を含有する組成物中に活性成分としてHMG-CoAレダ クターゼ阻害剤であるCI-981 半‐カルシウムを含有する高コレステロール血症 または高脂質血症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供する。 さらに詳しくは、本発明は、活性成分使用量が組成物の約１重量％と約50重量 ％との間にある安定な固体の経口用医薬組成物を提供する。 本発明は、また、組成物の約５〜75重量％の安定剤、炭酸カルシウムを含有す る安定な固体の経口用医薬組成物を提供する。 本発明の他の好ましい実施化は、上述した活性成分および安定化成分以外に、 全体の固体組成物の約５〜75重量％の微小結晶性セルロース；約１〜80重量％の 含水ラクトース；約１〜15重量％のクロスカルメロースナトリウム；約0.5〜６ 重量％のヒドロキシプロピルセルロース；約0.1〜４重量％のトゥイーン80；約0 .25〜２重量％のステアリン酸マグネシウムおよび約0.0〜３重量％のアスコルビ ン酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシアニソールを含有する安定な固体の経 口用医薬組成物である。 本発明は、また、高コレステロール血症または高脂質血症を経口的に治療する ための、安定化添加剤を含有する式Ｉによる活性成分の安定な固体の組成物を製 造する方法に関するものである。 本発明の好ましい実施化は、また、式ＩＡによる活性成分であるCI-981 半‐ カルシウムを炭酸カルシウムで安定化しそして結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活 性剤および場合によっては抗酸化剤を混合することを包含する固体の経口用組成 物を製造する方法を提供する。 発明の詳細な説明 あるトランス‐６‐〔２‐（３または４‐カルボキサミド‐置換されたピロー ル‐１‐イル）アルキル〕‐４‐ヒドロキシピラン‐２‐オンに相当するピラン 開環ヒドロキシ酸は、HMG-CoAレダクターゼの有用な阻害剤でありそして遊離酸 形態で使用することができる。ラクトンおよび遊離酸形態の何れも、米国特許第 4,681,893号に記載された方法によって製造することができる。この特許は、本 明細書中に参照として引用する。遊離酸は、ラクトン形態の加水分解によって、 または塩を陽イオン性交換樹脂（H⁺樹脂）で処理しそして水部分を蒸発すること によって製造することができる。これらの遊離酸は、また、医薬的に許容し得る 金属またはアミン塩を形成するために反応させることができる。“医薬的に許容 し得る金属塩”なる用語は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ グネシウム、アルミニウム、鉄または亜鉛塩などを企図する。“医薬的に許容し 得るアミン塩”なる用語は、水酸化アンモニウムまたは有機アミン塩または例え ばメチルグルカミン、コリン、アルギニン、１‐デオキシ‐２‐（メチルアミノ ）‐Ｄ‐グルシトールなどとの反応によって形成される塩を企図する。 式Ｉによるヒドロキシ酸化合物またはその金属またはアミン塩がHMG-CoAレダ クターゼ阻害剤である限りにおいて、これらの化合物 は、高コレステロール血症または高脂質血症の治療に有用である。特に重要な化 合物は、現在高コレステロール血症または高脂質血症の治療に対する薬剤として 開発下にあるHMG-CoAレダクターゼ酵素阻害剤、CI-981 半‐カルシウム（式(Ｉ Ａ)）である。 本発明による好ましい化合物、特に化合物CI-981または〔Ｒ‐(R^*,R^*)〕‐２ ‐（４‐フルオロフェニル）‐β,δ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル ）‐３‐フェニル‐４‐〔（フェニルアミノ）‐カルボニル〕‐1H‐ピロール‐ １‐ヘプタン酸 半‐カルシウム塩は、米国特許第4,681,893号に開示されている CSIスクリーン検査において測定した場合、コレステロールの生合成を阻害する 。該特許は、本明細書において参照として引用する。さらに詳しくは、ラットに ５％のコレスチラミンを含有する食餌を４日間与えることによって標準の実験室 ラットにおけるHMG-CoAレダクターゼ酵素活性のレベルを増加させ、その後ラッ トを犠牲にする。ラットの肝臓を解剖しそして均質化しそしてラットの肝臓ホモ ジネートによる非鹸化性脂質へのコレステロール‐¹⁴C‐アセテートの取り込み （incorporation）を測定する。１時間の期間にわたるステロール合成の50％阻 害に対して必要な化合物のミクロモル濃度を測定しそしてIC₅₀値として示す。化 合物CI-981 半‐カルシウム、そのエナンチオマーおよび両者の化合物のラセミ 体の代表的例の活性データは、上述した係属中の米国特許出願660,676に開示さ れている。この米国特許出願は、本明細書中に参照として引用する。 化合物 IC₅₀（ミリモル／Ｌ） 〔Ｒ‐(R^*R^*)〕異性体 0.0044 （CI-981 半‐カルシウム） 〔Ｓ‐(R^*R^*)〕異性体 0.44 ラセミ体 0.045 本発明のもっとも好ましい化合物CI-981（構造式ＩＡ）は、エナンチオマー〔 Ｒ‐(R^*R^*)〕‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐β,δ‐ジヒドロキシ‐５‐（ １‐メチルエチル）‐３‐フェニル‐４‐（フェニルアミノ）‐カルボニル〕‐ 1H‐ピロール‐１‐ヘプタン酸 半‐カルシウム塩であるこのキラル形態は、既 知の出発物質からまたは以下に示すような上述したおよび本明細書中に参照とし て引用した同時係属中の特許出願のスキーム２によって既知の方法と同様な方法 により製造された物質から合成することができる。 さらに、好ましいキラル形態は、米国特許第4.681,893号、特に例１および２ に記載されている方法により製造されたラセミ混合物から製造することができる 。該米国特許の説明は、参照として本明細書に引用する。 ラセミ体の言及および好ましい異性体の分離は、同時係属米国特許出願07,660 ,976の例１〜５に例示されているような該米国特許出願に開示されているキラル 合成の方法によって遂行することができる。この米国特許出願の説明は、参照と して本明細書に引用する。 本発明は、好ましくは式（Ｉ）またはより好ましくは式（ＩＡ）による抗高コ レステロール血症化合物また抗高脂質血症化合物を含有する医薬組成物を提供す る。本発明の好ましい有効な立体異性化合物は、１日当り約10〜500mgまたは１ 日につき体重１kg当り約0.1〜8.0mgの成人投与レベルで患者に投与される。より 好ましい１日当りの投与量は、約0.5〜1.0mg／kgの範囲にある。経口的または非 経口的投与のために本発明により与えられる単位投与治療実施化は、効力または 適用によって、10〜500mg、好ましくは20〜100mgに変化または調節することがで きる。 式Ｉによるヒドロキシ酸化合物は、酸性環境においてラクトン形態に変化し易 いので、医薬製剤においてその構造完全性を安定化することが必要である。さら に、化合物は、UVおよび蛍光光線の衝撃下において急速に分解することが測定さ れている。 本発明の安定な経口用製剤の製造に対して、医薬的に許容し得る不活性担体は 、固体であっても液体であってもよい。本発明のもっとも好ましい実施化は、粉 末、錠剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエ剤を包含する経口用の固形製剤で ある。固体の担体は、希釈 剤、風味剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもできる１種または２ 種以上の物質であることができる。封入物質も、また、本発明の範囲内にある。 粉末製剤においては、担体は、微細な活性成分との均質な混合物を形成する微 細な固体である。錠剤においては、活性成分を、圧縮を容易にする結合性を有す る担体物質と混合し、望ましい形状および大きさにする。本発明による経口用粉 末または錠剤は、一般に、活性成分約１〜50重量％を含有するように企図される 。 当業において普通であるように、医薬製剤は、適当な単位使用形態にありそし てこれは、カプセル、カシエ剤または錠剤または適当である場合はこれらの何れ かの適当な数である。使用量は、当業者の熟練の範囲内にありそして特定の必要 条件および活性成分の生物学的利用能によって変化することができる。 実際に、塩形態の使用は、酸またはラクトン形態の使用に等しい。本発明の範 囲内の適当な医薬的に許容し得る塩は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１‐デオキシ‐２‐（メチルア ミノ）‐Ｄ‐グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニ ウム、水酸化第一鉄、水酸化第二鉄、水酸化アンモニウム、または有機アミン、 例えばＮ‐メチルグルカミン、コリン、アルギニンなどから誘導されたものであ る。好ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび第 一鉄または第二鉄塩は、ナトリウムまたはカリウム塩の溶液に適当な試薬を加え ることによってナトリウムまたはカリウム塩から製造される。例えば式Ｉの化合 物のナトリウムまたはカリウム塩の溶液に塩化カルシウムを添加してカルシウム 塩を 得ることができる。 式（Ｉ）または好ましくは式（ＩＡ）による構造を有する異性体化合物である 本発明の活性なヒドロキシ酸金属塩成分は、以下の例Ａに示されるように、ナト リウム塩またはラクトンから製造することができる。 例Ａナトリウム塩および（または）ラクトンからのカルシウム塩 ラクトン１モル（540.6g）を、MeOH ５ｌに溶解し、溶解後H₂O １lを加える。 撹拌しながら、NaOH １当量を加えそして反応を、HPLCによって、２％またはそ れ以下のラクトンおよびジオール酸のメチルエステルが残るまで追跡する（Ca(O H)₂がCaCl₂の添加によって形成するので、過剰のNaOHを使用することはできない ）。普通、NaOHは、苛性アルカリ（51.3ml，0.98当量）としてまたはペレット（ 39.1g，0.98当量）として添加する。 上記操作は、以下の通り示される。 略号“Ph”は、フェニル基の用語に対するものである。加水分解の完了後、H₂ O 10ｌを加え、それから生成物を、EtOAc／ヘキサンの１：１混合物で少なくと も２回洗浄する。それぞれの洗浄液は、それぞれEtOAc／ヘキサン 10ｌを含有し なければならない。もしナトリウム塩が純粋である場合は、MeOH 15ｌを加える 。もしそれが不純でありそして（または）着色している場合は、G-60木炭100gを 加え、混合物を２時間撹拌し、スーパーセル上で濾過しそしてMeOH 15ｌで洗浄 する。検査分析（重量／容量％）を、HPLCにより反応混合物に対して遂行して、 溶液中の正確な塩の量を測定する。 その後、約¹/₂当量または僅かに過剰のCaCl₂2H₂O（73.5g）を、H₂O 20ｌに溶 解する。反応混合物およびCaCl₂溶液の両方を、60℃に加熱する。CaCl₂溶液を、 よく撹拌しながら徐々に加える。添加 完了後に、徐々に15℃に冷却しそして濾過する。フィルターケーキを、H₂O ５ｌ で洗浄しそして真空かま中で50℃で乾燥する。 生成物をEtOAc（50℃）４ｌに溶解し、スーパーセル上で濾過し、EtOAc １ｌ で洗浄し、それから50℃の反応溶液にヘキサン３ｌを加えることによって、生成 物を再結晶することができる。 上記操作は、以下の通り示される。 本発明は、カルシウムの塩基性の無機の医薬的に許容し得る塩、例えば炭酸カ ルシウムおよび水酸化カルシウムまたはマグネシウムの塩基性の無機の医薬的に 許容し得る塩、例えば炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウ ム、アルミン酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムアルミニウム、またはリ チウムの塩基性 の無機の医薬的に許容し得る塩、例えば水酸化リチウムおよび同様なリチウム化 合物または他の同様に適当したアルカリ土類金属を使用して、活性成分、例えば CI-981 半‐カルシウムを安定化した好ましい組成物を提供する。カルシウム、 リチウムまたはマグネシウムのこれらの塩基性の無機塩は、約0.1：１〜約50： １の塩化合物：活性成分の間の範囲内の重量比で利用することができる。 本発明の安定化された固体の経口用医薬製剤は、抗高コレステロール血症薬剤 または抗高脂質血症薬剤、例えば式ＩＡのCI-981 半‐カルシウム（上述した） を何れかの変化または処理環境から保護しそしてまたこれらの薬剤を貯蔵中の光 化学分解から保護することを企図するものである。特に、もっとも好ましい活性 な化学成分は、式（ＩＡ）の化合物CI-981 半‐カルシウムである。本発明によ る固形製剤は、また、安定化金属またはアルカリ土類金属塩以外に、以下に記載 するような組み合わせおよび濃度からなる当該技術において適当な剤として知ら れているいくつかの添加剤を含有することができる。 本発明は、限定することなしに、さらに、希釈添加剤、例えば微小結晶性セル ロース、含水ラクトース、とうもろこし殿粉、スクロース、無水珪酸、または多 糖類（当該技術において適当であるとして知られているような）；結合剤、例え ばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニ ルアルコールまたは殿粉；崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ ム、クロスカルメロースナトリウムまたは殿粉；表面活性剤、例えばトゥイーン 80またはポリオキシエチレン‐ポリオキ シプロピレン共重合体を含有することができる。 また、薬剤化合物の酸化を防止するために、抗酸化剤を処方と混合することも できる。例えば、使用することのできる抗酸化剤は、ブチル化ヒドロクスアニソ ール、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重硫酸ナ トリウム、リンゴ酸、クエン酸およびアスコルビン酸である。 本発明のもっとも好ましい実施化は、活性成分としてのCI-981半‐カルシウム 、安定化成分としての炭酸カルシウムおよび他の添加剤を含有する固体の経口用 組成物に関するものである。 塩基性賦形剤である炭酸カルシウムは、組成物の微環境の有効な調節を与える ことが見出された。さらに本発明に対して、微小結晶性セルロースおよび含水ラ クトースを適当な希釈剤として適用することができる。さらに、本発明の組成物 は、機能的崩壊剤として適当な量のクロスカルメロースナトリウムを含有する。 非イオン性の洗浄剤であるトゥイーン80が表面活性剤として使用される。組成物 は、また、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル アルコール、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル ロースのようないくつかの適用できる物質から選択された結合剤としてヒドロキ シプロピルセルロースを含有する。場合によっては、抗酸化剤として、ブチル化 ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸または他の 抗酸化剤のような試薬を、組成物に混合することができる。ステアリン酸マグネ シウムは、ステアリン酸、パルミチン酸、タルクまたは同様な滑沢化合物のよう な他の物質を包含する群から選択することができる。 場合によっては、当業者に普通のものとして知られている防腐剤、乾燥剤、滑走 剤または着色剤のような他の可能な補助成分を、本発明の組成物に含有させるこ とができる。 本発明の好ましい実施化によれば、製剤は、重量で次の成分の濃度範囲を含有 する。活性成分すなわち薬剤の濃度は、約１〜50％の範囲にある。炭酸カルシウ ムは約５〜75％；微小結晶性セルロースは約５〜75％；含水ラクトースは約１〜 80％；クロスカルメロースナトリウムは約１〜15％；ヒドロキシプロピルセルロ ースは約0.5〜６％；トゥイーン80は約0.1〜４％；ステアリン酸マグネシウムは 約0.25〜２％そしてアスコルビン酸ナトリウム（またはアスコルビン酸）は約0. 0〜３％の範囲にある。 本発明による製剤の好ましい組成は、重量で次の成分の濃度を含有している。 薬剤6.91％；炭酸カルシウム22％；微小結晶性セルロース40％；含水ラクトース 22.19％；クロスカルメロースナトリウム６％；ヒドロキシプロピルセルロース ２％；トゥイーン80 0.4％；およびステアリン酸マグネシウム0.5％；さらに場 合によってはアスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤0.02％。 特に、CI-981 半‐カルシウムは、湿式‐顆粒法により製造された組成物にお いて急速に劣化する。それ故に、炭酸カルシウムを加えることによって、この薬 剤に対する固形製剤を、薬剤の安定性を低下させることなしに、湿式顆粒法によ り製造することができるということは、驚くべき発見である。医薬組成物の製法 本発明による固体の医薬組成物を製造する方法は、（ａ）式Ｉまたは式ＩＡ（ CI-981 半‐カルシウム）の化合物である過剰の薬剤を微 粉砕化し；（b）少なくとも１種の結合剤添加物を水性表面活性剤溶液に溶解し ；（c）上記の微粉砕化した薬剤を、チョッピング装置を具備した回転混合容器 中において、少なくとも１種の薬剤‐安定化添加剤および該薬剤−安定化添加剤 と一緒に少なくとも１種の希釈剤添加物および崩壊剤添加物の半量と混合し；（ d）チョッパーを具備した混合容器中において、工程（c）の混合した薬剤成分混 合物を徐々な増加量の工程（b）の表面活性剤／結合剤溶液で造粒し；（e）造粒 した薬剤混合物を約50℃で一夜乾燥し；（f）乾燥した造粒薬剤混合物をふるい にかけ；（g）ふるいにかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤添加物と回転混合 し；（h）工程（g）の薬剤混合物のアリコートを別個にステアリン酸マグネシウ ムと混合し、この混合物をふるいにかけそしてこれを工程（g）の薬剤混合物に 戻しそして全体の薬剤混合物を回転混合しそして工程（h）の薬剤混合物のアリ コートを、適当な薬剤濃度を有する錠剤に圧縮する工程を包含する。 さらに詳しくは、本発明の好ましい実施化は、以下の実施例に示すバッチ操作 によって製造することができる。 実施例１（プロトコール） 経口的治療のために処方された組成物1.5kgを製造するために、次の工程を実 施した。 （a）約５重量％過剰のCI-981 半‐カルシウムを、Number 0 RHスクリーン（0 .027″）を具備したModel D Fitzmillを通して通過させる。ミルは、前進衝撃を もって高速度で操作する。工程（c）のために、微粉砕化した薬剤103.65gを正確 に計量する。 （b）適当な量（6.0g）のトゥイーン80を、約50℃に加熱した精製水100mlに溶 解しそして約５分混合する。同様に、ヒドロキシプ ロピルセルロース（30.0g）をこの温トゥイーン80溶液に分散しそして約５分混 合し、残りの精製水（500ml）を加えそしてそれから、全体の混合物を少なくと も４時間水和化させる。 （c）その後、微粉砕化した薬剤CI-981 半‐カルシウム（103.65g）、炭酸カ ルシウム（330.0g）、微小結晶性セルロース（600.0g）、含水ラクトース（332. 85g）およびクロスカルメロースナトリウムの50％（45.0g）を、300rpmおよびチ ョッパー速度１で操作するミキサーを使用して10ｌのCollette Gral中で約５分 間混合する。 （d）300rpmで操作されるミキサー上で30〜60秒にわたって工程（b）の溶液を 加えることによって、工程（c）の混合製剤を工程（b）の溶液で造粒し；それか ら混合を、300rpmのミキサー速度およびチョッパー速度１を使用して混合を全体 で３分までつづけ；そしてボウルを低下しそして物質を、混合装置の羽根および 頂部から削り落す。その後、必要に応じて十分な顆粒硬度を得るために、追加量 の精製水および３分の時間増加混合を使用して、300rpmおよびチョッパー速度１ で操作されるミキサーでさらに３分再混合する。 （e）造粒した製剤を、紙‐裏張りしたトレー上に拡散し、約２％のL0Dまで50 ℃で一夜乾燥する。 （f）乾燥した顆粒を、0.032″スクリーンを具備したQuadromill（Comill）を 通して通過させる。 （g）微粉砕化した顆粒の約半量、次いでクロスカルメロースナトリウムの残 りの50％(w/w)（45.0g）そして最後に残りの微粉砕化した顆粒を、４qt.のツゥ イン シェル ブレンダー（twin shellblender）に移す。全体の混合物を10分回 転混合する。 （h）工程（g）から得られた混合物約50gを取出しそしてステアリン酸マグネ シウム（7.50g）と混合し；この側混合物を、＃40メッシュスクリーンを通過さ せそして４qt.のツゥイン シェル ブレンダーに戻しそして全体の混合物を、５ 分間回転混合する。 （i）最後に、最終混合物の適当なアリコートを圧縮して所望の薬剤濃度を含 有する錠剤を得る。 実施例２ 工程（ｂ）を以下の通り実施することを除いては、実施例２における工程は、 すべて実施例１におけると同じである。 （２ｂ）第一に、トゥイーン80（6.0g）を５℃に加熱された精製水100mlに溶 解し；第二に、５分の機械的撹拌後に、ヒドロキシプロピルセルロース（30.0g ）をトゥイーン80溶液に分散しそしてさらに約５分混合し；第三に（そして場合 によっては）、アスコルビン酸ナトリウム（0.3g）を残りの容量の精製水に溶解 しそしてトゥイーン80‐ヒドロキシプロピルセルロース混合物に加える。その後 、混合物を、少なくとも４時間水和化させる。 実施例３ 工程（b）を以下の通り実施することを除いては、この実施例の実施化におけ る工程は、すべて実施例１に記載した通りである。 第一に、トゥイーン80を、50℃に加熱された精製水100mlに溶解する。 第二に、ブチル化ヒドロキシアニソールを、エタノール10mlに溶解し、この溶 液をトゥイーン80混合物に加えそして５分撹拌する。第三に、ヒドロキシプロピ ルセルロースを上記混合物中に分散しそして約５分撹拌する。残りの精製水を混 合物に加え、それから、こ れを少なくとも４時間水和化させる。 上述した実施例で製造された錠剤は、すべて、約３％重量増加までフィルム被 覆した。 CI-981を含有する好ましい抗高コレステロール血症または抗高脂質血症製剤の 比較安定性を、上昇した温度で高度に加速されたストレス条件下で試験した。特 に、CI-981処方の安定性は、炭酸カルシウムの存在（実施例４）下または不存在 （実施例５）下、2.5mgの活性成分使用量において、実施例３の方法により製造 された粉末混合物を比較することにより試験した。試料は、45℃または60℃で２ 週間および４週間二重に貯蔵しそしてそれから逆相高性能液体クロマト Reliance C18カラム〔長さ８cm，ビード(bead)５−μ〕およびpH4.0に調節され たトリエチルアミン、酢酸ナトリウムを含有する水性緩衝液中のアセトニトリル （35：65）の移動相を使用する。244nmの検出波長を使用した。 結果は、実施例４の炭酸カルシウム含有製剤は、60℃で２週間後においては薬 剤CI-981の検出できる喪失はなくそして45℃で４週間後においては約0.25重量％ の無視できる喪失があるにすぎずそして60℃で４週間後においては約0.5重量％ の喪失があるにすぎないことを示す。これに反して、炭酸カルシウムを含有して いない実施例５の処方は、45℃で４週間の貯蔵後においては約2.45重量％の成分 を喪失し、60℃で２週間後においてはCI-981の約4.12重量％そして60℃で４週間 後においてはCI-981の約5.3重量％を喪失する。 第二のセットの比較データ（表II参照）は、組成物を、炭酸カルシウムを使用 して（実施例６）および炭酸カルシウムを使用しないで（実施例７）2.5mgの濃 度でカプセル中に充填した、実施例３のプロトコールによって製造された実施例 ６および実施例７の製剤に関するものである。HPLCにより測定した場合、実施例 ６の処方は、45℃で４週間後にCI-981の約0.5重量％そして60℃で２週間後にCI- 981の約2.2重量％を喪失する。実施例７のカプセル製剤は、45℃で４週間後に約 4.4重量％減少したCI-981含量を有す。60℃で２週間後においては、HPLCにより 測定して、CI-981 半‐カルシウムの約14重量を喪失した。 最後に、本発明による好ましい製剤の安定性を、炭酸カルシウム を含有する被覆された錠剤（実施例８）の形態で試験した（表III参照）。特に 、実施例８の製剤を、45℃で４週間貯蔵しそしてCI-981の約0.5重量％を喪失し た。60℃で２週間後においては、組成物（実施例８）は、約0.9重量％少ない活 性成分を含有しそして60℃で４週間後においては、約1.7重量％少ない活性成分 を含有する。明らかに、炭酸カルシウムを含有する好ましい実施化による製剤は 、安定な固体の組成物を製造する方法の湿式造粒工程中および粉末混合物、カプ セルまたは被覆錠剤の形態におけるその後の貯蔵中の両方において、活性化合物 の完全性を有効に保護する。 結果として、上述した本発明の何れの剤形変化も、請求の範囲に記載された発 明の精神および範囲から離脱するものとみなされるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ワイス，ジエイ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08810．イーストブランズウイツク．イン デイペンデンスドライブ63 (72)発明者 ネズビツト，ラツセル・ユー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08876．サマービル．ミラーアベニユー292

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．混合物中に、活性成分として構造式 〔式中、 Ｘは、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-または-CH₂CH(CH₃)-であり； R₁は、１‐ナフチル；２‐ナフチル；シクロヘキシル；ノルボルネニル；２‐ 、３‐または４‐ピリジニル；フェニル；弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ト リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアル コキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルアルコキシにより置換されたフ ェニルであり； R₂またはR₃の一方は、-C0NR₅R₆（式中、R₅およびR₆は、独立して水素；１〜６ 個の炭素原子のアルキル；２‐、３‐または４‐ピリジニル；フェニル；弗素、 塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルまたは３〜８個の炭素原子のカルボア ルコキシにより置換されたフェニルである）でありそしてR₂またはR₃の他方は、 水素；１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロ ペンチル；シクロヘキシル；フェニル；または弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル 、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の アルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシにより置換されたフ ェニル であり； R₄は、１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シク ロペンチル；シクロヘキシル；またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは、 医薬的に許容し得る金属塩である〕の化合物および少なくとも１種の医薬的に許 容し得る安定化金属塩添加剤を含有する改善された安定性によって特徴づけられ る高コレステロール血症または高脂質血症の経口治療用の医薬組成物。 ２．活性成分が、〔Ｒ‐(R^*,R^*)〕‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐β,δ‐ジ ヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３‐フェニル‐４‐〔（フェニルアミ ノ）カルボニル）‐1H‐ピロール‐１‐ヘプタン酸の医薬的に許容し得る金属塩 である請求項１記載の安定な医薬組成物。 ３．Ｍが医薬的に許容し得るアルカリ土類金属塩である請求項１記載の安定な医 薬組成物。 ４．医薬的に許容し得る金属塩がアルカリ土類金属塩である請求項２記載の安定 な医薬組成物。 ５．医薬的に許容し得る安定化添加剤がアルカリ土類金属塩である請求項１記載 の安定な医薬組成物。 ６．アルカリ土類金属塩が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシ ウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムおよび 水酸化マグネシウムアルミニウムからなる群から選択されたものである請求項５ 記載の安定な医薬組成物。 ７．医薬的に許容し得る安定化添加剤が炭酸カルシウムである請求 項１記載の安定な医薬組成物。 ８．活性成分が式（ＩＡ）： のCI-981 半‐カルシウムでありそして医薬的に許容し得る安定化添加剤が炭酸 カルシウムである請求項２記載の安定な医薬組成物。 ９．さらに、結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤および抗酸化剤の形 態の他の成分を含有する請求項１記載の安定な医薬組成物。 10．活性成分の使用量が組成物の約１〜50重量％である請求項１、２または８記 載の安定な医薬組成物。 11．安定剤炭酸カルシウムが、組成物の約５〜75重量％の範囲にある請求項７記 載の安定な医薬組成物。 12．他の成分が、全体の固体の組成物の約５〜75重量％の微小結晶セルロース； 約１〜80重量％の含水ラクトース；約１〜15重量％のクロスカルメロースナトリ ウム；約0.5〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース；約0.1〜４重量％のト ゥイーン80；約0.25〜２重量％のステアリン酸マグネシウムおよび約３重量％ま でのアスコルビン酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシアニソールからなる請 求項９記載の安定な医薬組成物。 13．固体の単位使用形態中に、活性成分〔Ｒ‐(R^*,R^*)〕‐２‐（４ ‐フルオロフェニル）‐β,δ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３ ‐フェニル‐４‐〔（フェニルアミノ）カルボニル〕‐1H−ピロール‐１‐ヘプ タン酸 半‐カルシウム塩および炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグ ネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムお よび水酸化マグネシウムアルミニウムからなる群から選択された安定剤を含有す る高コレステロール血症または高脂質血症の経口治療用の安定化された固体の医 薬組成物。 14．請求項１、２または８記載の活性成分約１〜50重量％を医薬的に許容し得る 安定化添加剤約５〜75重量％と十分に混合する工程からなる高コレステロール血 症または高脂質血症の経口治療用の安定な医薬組成物の製法。 15．さらに、少なくとも１種の結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤ま たは抗酸化剤を含有する混合物を加える工程からなる請求項14記載の方法。 16．（a）式ＩＡ の薬剤CI-981 半‐カルシウムの過剰を微粉砕化し； （b）少なくとも１種の結合剤添加物を、表面活性剤水溶液に溶解し； （c）微粉砕化した薬剤を、チョッピング装置を具備した回転 混合容器中において、少なくとも１種の薬剤‐安定化添加剤および該薬剤‐安定 化添加剤と一緒に少なくとも１種希釈剤添加物および崩壊剤添加物の半量と混合 し； （d）チョッパーを具備した混合容器中において、工程（c）の混合した薬剤混 合物を徐々な増加量の工程（b）の表面活性剤／結合剤溶液で造粒し； （e）造粒した薬剤混合物を約50℃で一夜乾燥し； （f）乾燥した造粒薬剤混合物をふるいにかけ； （g）ふるいにかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤添加物と回転混合し； （h）工程（g）の薬剤混合物のアリコートを別個にステアリン酸マグネシウム と混合し、これをふるいにかけそしてこれを工程（g）の薬剤混合物に戻しそし て全体の薬剤混合物を回転混合し；そして工程（h）の薬剤混合物のアリコート を圧縮して適当な薬剤濃度を有する錠剤を得ることからなる高コレステロール血 症または高脂質血症の経口的治療のために処方された安定された医薬組成物の製 法。 17．工程（c）において、薬剤安定化添加剤がカルシウムまたはマグネシウムの 塩基性無機塩からなりそして希釈剤添加物が微小結晶セルロース、含水ラクトー ス、とうもろこし殿粉、スクロース、無水珪酸または多糖類からなる請求項16記 載の方法。 18．工程（b）において、結合剤添加物がメチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポ リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたは殿粉からなりそして表面活性 剤がトゥイーン80また はポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体からなる請求項16記載の 方法。 19．工程（c）において、崩壊剤添加剤がクロスカルメロースナトリウム、カル ボキシメチルセルロースカルシウムまたは殿粉からなる請求項16記載の方法。 20．１日につき体重１k9当り約0.1〜8.0mgの範囲の投与量において、炭酸カルシ ウムにより安定化されたエナンチオマー〔Ｒ‐(R^*,R^*)〕‐２‐（４‐フルオロ フェニル）‐β‐，δ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３‐フェニ ル‐４‐〔（フェニルアミノ）カルボニル〕‐1H‐ピロール‐１‐ヘプタン酸 半‐カルシウムの有効なコレステロール合成阻害量を含有する高コレステロール 血症を治療するための経口用医薬組成物。 21．錠剤またはカプセルの形態の請求項20記載の経口用医薬組成物の治療的に有 効な単位投与量を投与することからなる高コレステロール血症または高脂質血症 を治療する方法。