JPH0818987B2 - 経口用セフアロスポリン組成物 - Google Patents

経口用セフアロスポリン組成物

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JPH0818987B2
JPH0818987B2 JP61273131A JP27313186A JPH0818987B2 JP H0818987 B2 JPH0818987 B2 JP H0818987B2 JP 61273131 A JP61273131 A JP 61273131A JP 27313186 A JP27313186 A JP 27313186A JP H0818987 B2 JPH0818987 B2 JP H0818987B2
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勇 高倉
修 大橋
泰雄 渡辺
章 高道
勇 才川
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Toyama Chemical Co Ltd
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Toyama Chemical Co Ltd
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【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は経口用セファロスポリン組成物に関する。
さらに詳しくは、ピバロイルオキシメチル7β−
[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド]−3−[(5−メチ
ル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート(以下、T−2588と称す
る。)又はその塩酸塩と特定の有機カルボン酸および特
定のアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を含有する
経口用セファロスポリン組成物に関する。
[従来の技術] T−2588又はその塩酸塩はすみやかに消化管から吸収
され、かつ吸収後直ちに生体内酵素により4位カルボキ
シル基のエステルが加水分解され、対応する遊離カルボ
ン酸化合物、即ち、7β−[(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−
イル)メチル]−3−セフェム−4−カルボン酸(以
下、T−2525と称する。)が生成する。このT−2525
は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、幅広い抗菌ス
ペクトルを有する極めてすぐれた化合物である(特公昭
60−52755号)が、T−2588又はその塩酸塩に炭素数2
〜6の有機カルボン酸およびアミノ酸の塩酸塩又はベタ
インの塩酸塩を含有する経口用セファロスポリン組成物
は全く知られていない。
[発明が解決しようとする問題点] その後の研究により、T−2588又はその塩酸塩の経口
吸収は食事の影響を受け、特に絶食時は食後時に比べ吸
収率が低下することが明らかとなった[ケモセラピー
(CHEMOTHERAPY)、第34巻、S−2、第134頁〜第149
頁、1986年]。
[問題点を解決するための手段] 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行
った結果、T−2588又はその塩酸塩に特定の有機カルボ
ン酸およびアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を含
有する経口用セファロスポリン組成物が絶食時も食後時
とほぼ同等の吸収を示すことを見出し、本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は、(A)ピバロイルオキシメチル
7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−[(5
−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−3
−セフェム−4−カルボキシレート又はその塩基酸、
(B)フマル酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸およ
びクエン酸から選ばれる1種以上、および(C)グルタ
ミン酸・塩酸塩、グリシン塩酸塩およびグリシンベタイ
ンの塩酸塩から選ばれる1種以上、を含有する経口用セ
ファロスポリン組成物を提供するものである。
なお、本発明組成物は、食事などを取ることのできな
い重症患者に対してもその効果が期待できる極めて有用
性の高いものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いられる(B)成分の有機カルボン酸とし
ては、フマル酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸およ
びクエン酸から選ばれる1種以上である。
本発明で用いられる(C)成分としては、グルタミン
酸・塩酸塩、グリシン塩酸塩及びグリシンベタインの塩
酸塩から選ばれる1種以上である。
グルタミン酸の塩酸塩としては、L−グルタミン酸の
塩酸塩が好ましい。
さらに、必要に応じて、本発明組成物にβ−シクロデ
キストリン又はその誘導体を配合することができ、特
に、この場合、成分(B)の有機カルボン酸および成分
(C)のアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩のT−
2588又はその塩酸塩に対する使用量が少なくても、好ま
しい結果をもたらすことができる。
β−シクロデキストリンの誘導体としては、ジメチル
−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデ
キストリン等が挙げられる。
成分(B)の有機カルボン酸および成分(C)のアミ
ノ酸には光学異性体、ラセミ体、幾何異性体などの異性
体が存在する場合があるが、それらのいずれも本発明に
包含される。
成分(B)の有機カルボン酸および成分(C)のアミ
ノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を合わせた使用量
は、通常、T−2588又はその塩酸塩に対して0.4〜1.5倍
重量で十分であり、好ましくは、0.5〜1.0倍重量であ
る。
さらに、成分(B)の有機カルボン酸は成分(C)の
アミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩に対して0.25〜
4.0倍重量である。
必要に応じて用いられるβ−シクロデキストリン又は
その誘導体の使用量は、通常、T−2588又はその塩酸塩
に対して0.1〜1.0倍重量で十分である。
本発明組成物は、T−2588又はその塩酸塩と成分
(B)の有機カルボン酸および成分(C)のアミノ酸の
塩酸塩又はベタインの塩酸塩を均一に混合することによ
って得ることができる。
本発明組成物は、経口投与剤として通常知られている
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、散剤又はシ
ロップ剤などの剤形に製剤加して使用する。製剤化にあ
たっては、賦形剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、滑沢
剤および結合剤などの通常使用される添加剤を適宜加え
ることもできる。
また、本発明組成物の投与方法、投与量および投与回
数は患者の症状に応じて適宜選択することができ、通常
成人に対しては経口投与によりT−2525換算100〜1200m
g/日を1〜数回に分割して投与すればよい。
[発明の効果] つぎに、本発明組成物の溶出試験結果および経口投与
による尿中回収率を示す。
1.初期溶解度試験 (A)T−2588・塩酸塩100mg、(B)有機カルボン酸
および(C)アミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を
それぞれ粉砕し、100メッシュスクリーン全通とし、物
理的に混合したものを、水5ml中に加え、ボルティカル
・ミキサー(Vortical mixer)で2分間混合した後、孔
径0.3μのメンプランフィルターで濾過し、液中に溶出
しているT−2588を高速液体クロマトグラフィー(HPL
C)で測定した。その結果を表−1に示す。
定量方法:高速液体クロマトグラフィー (HPLC)法 カラム:ヌクレオジル(Nucleosil)10C18 [ケムコ社製] 測定波長:254nm 移動相:1モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(pH5)100ml
およびアセトニトリル425mlに水を加え1000mlとした液 2.尿中回収率 実施例1、2および6の本発明組成物並びに参考例
1、2、3、4、5および6の経口用セファロスポリン
組成物を人に絶食時および食後30分に経口投与した場合
のT−2525の0〜8時間の尿中回収率を表−2に示す。
定量方法:高速液体クロマトグラフィー (HPLC)法 カラム:ヌクレオジル(Nucleosil)10C18 [ケムコ社製] 測定波長:254nm 移動相:1モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(pH5)100ml
およびアセトニトリル425mlに水を加え1000mlとした液 表−2から明らかなように、本発明組成物は絶食時、
食後時を問わず良好な吸収を示すものである。
[実施例] 次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1 T−2588・塩酸塩10g、L−グルタミン酸塩酸塩5g、
フマル酸5gおよびコリドンCL[バスフ(BASF)社製]2g
を均一に混合し、これを1錠当たり約580mg(T−2525
として200mg力価)に打錠する。
実施例2 T−2588・塩酸塩10g、グリシン塩酸塩3g、フマル酸2
g、β−シクロデキストリン4gおよびポリプラスドンXL
[五協産業社製]2gを均一に混合し、これを1錠当たり
約550mg(T−2525として200mg力価)に打錠する。
実施例3 T−2588・塩酸塩10g、グリシン塩酸塩6g、フマル酸4
g、β−シクロデキストリン5gおよびポリプラスドンXL2
gを均一に混合し、これを1錠当たり約580mg(T−2525
として200mg力価)に打錠する。
実施例4 T−2588・塩酸塩10g、L−グルタミン酸塩酸塩6g、
フマル酸4g、β−シクロデキストリン5gおよびポリプラ
スドンXL2gを均一に混合し、これを1錠当たり約580mg
(T−2525として200mg力価)に打錠する。
実施例5 T−2588・塩酸塩26.3g、アスコルビン酸5.26g、ベタ
イン塩酸塩7.89g、β−シクロデキストリン10.52g、ア
ビセルPH102(旭化成社製)5.26g、ポリプラスドンXL2.
62g、アドソリダー101(無水ケイ酸、フロイント社製)
5.26g、ステアリン酸マグネシウム0.32gおよびステアリ
ン酸0.52gを均一に混合し、常法に従ってスラッグ打錠
する。得られたスラッグ錠を粉砕し、24メッシュスクリ
ーンで篩過したのちポリプラスドンXL2.62g、アドソリ
ダー101 5.26gおよびステアリン酸マグネシウム1.07g
を添加、混合し、1錠当たり710mg(T−2525として200
mg力価)に打錠する。
実施例6 T−2588・塩酸塩26.3g、フマル酸10.52g、グリシン
塩酸塩15.78g、β−シクロデキストリン10.52g、アビセ
ルPH102 5.26g、ポリプラスドンXL2.62g、アドソリダ
ー101 5.26g、ステアリン酸マグネシウム0.32gおよび
ステアリン酸0.52gを均一に混合し、常法に従ってスラ
ッグ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕し、24メッシ
ュスクリーンで篩過したのちポリプラスドンXL2.62g、
アドソリダー101 5.26gおよびステアリン酸マグネシウ
ム1.07gを添加、混合し、1錠当たり710mg(T−2525と
して200mg力価)に打錠する。
実施例7 T−2588・塩酸塩26.3g、フマル酸10.52g、L−グル
タミン酸塩酸塩15.78g、β−シクロデキストリン10.52
g、アビセルPH102 5.26g、ポリプラスドンXL2.62g、ア
ドソリダー101 5.26g、ステアリン酸マグネシウム0.32
gおよびステアリン酸0.52gを均一に混合し、常法に従っ
てスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕し、24
メッシュスクリーンで篩過したのちポリプラスドンXL2.
62g、アドソリダー101 5.26g、ステアリン酸マグネシ
ウム1.07gを添加、混合し、1錠当たり710mg(T−2525
として200mg力価)に打錠する。
実施例8 T−2588・塩酸塩20g、フマル酸8g、L−グルタミン
酸塩酸塩12gおよびコリドンCL4gを均一に混合したのち
圧縮造粒機にて圧縮する。圧縮物を粉砕し、24メッシュ
スクリーンにて整粒したのち、1カプセルあたり290mg
(2号カプセル)で充填し、カプセル剤とする。
参考例1 T−2588 124g、乳糖11g、結晶セルロース8g、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム10gおよびトウモロ
コシデンプン38.5gを混合し、これに4%ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース水溶液75mlを加えて湿式造粒を
行う。乾燥後、粉砕して24メッシュスクリーンにて篩過
し、カルボキシメチルセルロースカルシウム4gおよびス
テアリン酸マグネシウム1.5gを加え、1錠当たり200mg
(T−2525として100mg力価)に打錠する。得られた錠
剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース50g、ポリエ
チレングリコール6000 3g、酸化チタン7gおよび精製水
570mlからなるフィルム液を用いて、常法に従い1錠当
たり6mgのコーティングを行いフィルムコーティング錠
とする。
参考例2 T−2588・塩酸塩140g、結晶セルロース10gおよびト
ウモロコシデンプン39gを混合し、10%コリドン30(バ
スフ社製)水溶液50mlにて湿式造粒を行う。乾燥後、粉
砕して24メッシュスクリーンにて篩過し、エーシー・デ
ィアイ・ソル[Ac−Di−Sol(旭化成社製)]30gおよび
ステアリン酸マグネシウム6gを加え、1錠当たり230mg
(T−2525として100mg力価)に打錠する。
参考例3 T−2588・塩酸塩10g、アスコルビン酸10gおよびコリ
ドンCL2gを均一に混合し、これを1錠当たり1g(T−25
25として345mg力価)に打錠する。
参考例4 T−2588・塩酸塩10g、エリソルビン酸15gおよびコリ
ドンCL2gを均一に混合し、これを1錠当り1g(T−2525
として280mg力価)に打錠する。
参考例5 T−2588・塩酸塩10g、エリソルビン酸4g、β−シク
ロデキストリン6gおよびエーシー・ディアイ・ソル3gを
均一に混合し、これを1錠当り1g(T−2525として330m
g力価)に打錠する。
参考例6 T−2588・塩酸塩10g、β−シクロデキストリン10gお
よびエーシー・ディアイ・ソル3gを均一に混合し、これ
を1錠当り1g(T−2525として330mg力価)に打錠す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−146825(JP,A) 特開 昭57−139015(JP,A) 特開 昭57−88126(JP,A) 特公 昭60−52755(JP,B2)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(A)ピバロイルオキシメチル7β−
    [(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
    2−メトキシイミノアセトアミド]−3−[(5−メチ
    ル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−3−セフ
    ェム−4−カルボキシレート又はその塩基酸、(B)フ
    マル酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸およびクエン
    酸から選ばれる1種以上、および(C)グルタミン酸・
    塩酸塩、グリシン塩酸塩およびグリシンベタインの塩酸
    塩から選ばれる1種以上、を含有する経口用セファロス
    ポリン組成物。
JP61273131A 1986-11-17 1986-11-17 経口用セフアロスポリン組成物 Expired - Lifetime JPH0818987B2 (ja)

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