WO2004066998A1 - 安定な経口用固形医薬組成物 - Google Patents

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WO2004066998A1
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ramosetron
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Akio Sugihara
Katsuhiro Masaki
Takehiko Yasuji
Akito Nishida
Akira Niwa
Yutaka Atsuta
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a stable oral solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a specific compound having a carbonyl group.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing an oral solid pharmaceutical composition of ramoseton or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises mixing a specific compound having a hydroxyl group. Things.
  • the present invention also relates to a novel method for treating irritable bowel syndrome with diarrhea. Background art
  • Ramosetron has the chemical name of (1-)-1- (R) -5-[(1-methyl-1H-indole-3-yl) potassium) -1,4,5,6,7-tetrahydro-1H- Benzymidazole ((1-)-1- (R) -5-[(1-methyl-1H-indole-3-1-l) carbonyl] -1,4,5,6, ⁇ ⁇ ⁇ -tetrahydro-1H-benzimidazole).
  • a series of tetrahydrobenzimidazole derivatives containing the ramosetron and pharmaceutically acceptable salts thereof have excellent serotonin (5-HT 3 ) receptor antagonism, and nausea induced by administration of an anti-neoplastic agent; It has been reported as a useful pharmaceutical compound for suppressing digestive symptoms such as vomiting (see Patent Document 1), and in particular, ramosetron hydrochloride is already on the market
  • Ramosetron hydrochloride is also known to exert excellent pharmacological effects by oral administration of O.lmg once daily to adults, and is sold by Yamanouchi under the brand name Nazea OD Tablet O.lmg Have been.
  • Serotonin receptor antagonists are also expected to be applied as irritable bowel syndrome (IBS) treatments because they stimulate serotonin (5-HT 3 ) receptors and increase acetylcholine release. ing.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • serotonin (5-HT 3 ) receptors and increase acetylcholine release.
  • serotonin receptor antagonists have been clinically confirmed to have therapeutic effects on irritable bowel syndrome patients, and the efficacy of ramosetron hydrochloride has not yet been reported.
  • the present inventors have found that the therapeutically effective amount of ramosetron hydrochloride for irritable bowel syndrome is much lower than the dose O.lmg currently used as an inhibitor of gastrointestinal symptoms induced by administration of antineoplastic agents. I got the idea of a dose.
  • the product Ramosetron Hydrochloride O.lmg tablet
  • the product is packaged in a desiccant-containing package, so it is a pharmaceutically stable formulation and was not a problem as a marketed product.
  • the stabilizing effect of the desiccant alone is considered to be insufficient for low-content preparations.
  • Patent Document 1 European Patent No. 3 8 1 4 2 2 Disclosure of the Invention
  • Ramosetron including ramosetron hydrochloride and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are currently described, are slightly degraded by light irradiation, but are stable under temperature and humidity storage conditions.
  • the present inventors have conducted studies on formulation that is most suitable for indications such as irritable bowel syndrome, which are expected to be effective at low doses, and found that ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof could be treated at high temperature and high humidity. I learned that when stored under the conditions, the quantitative value decreases and it is easily decomposed.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a formulation of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is stable even at a low content.As a result, ascorbic acid showed a remarkable stabilizing effect on temperature and humidity. It was found that it played. The present inventors further studied the stabilizing effect of propyl gallate.Unexpectedly, the present inventors have found that the stabilizing effect of enol acids such as ascorbic acid and erythorbic acid, which exhibited an excellent stabilizing effect, was more surprising than that of enolic acid. We have found that propyl gallate has a much more pronounced stabilizing effect.
  • Hydroxycarboxylic acids or their esters such as citric acid (hydrate), citric acid (anhydride), tartaric acid, and carboxymethylcellulose
  • aromatic acids such as propyl gallic acid and aromatic aromatic acids such as propyl gallate and its esters
  • the present inventors have further found that, in particular, when a colorant selected from the group consisting of yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, and titanium oxide is added to ramoseton or a pharmaceutically acceptable salt thereof, However, they have also found that they have a very remarkable light stabilizing effect.
  • a stable oral solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized by containing one or more of the following:
  • a stable oral solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized in that:
  • Ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized by containing one or more selected from the group consisting of hydroxycarboxylic acid or its ester and a polymer substance having a hydroxyl group.
  • hydroxycarboxylic acid or an ester thereof is one or more selected from the group consisting of tartaric acid, malic acid, and citric acid.
  • composition according to the above 1, wherein the enolic acid is ascorbic acid or erythorbic acid
  • composition according to the above 1, wherein the high molecular substance having a lipoxyl group is carboxymethylcellulose, or alginic acid.
  • composition selected from the group consisting of aliphatic carboxylic acids or esters thereof, hydroxycarboxylic acids or esters thereof, acidic amino acids, enolic acid, aromatic lipoxyl compounds or esters thereof, and macromolecular substances having lipoxyl groups
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above 1 to 10, wherein the amount of the seed or two or more kinds is 0.01 to 90% by weight in the formulation.
  • composition according to any one of the above items 1 to 13, further comprising a light stabilizer,
  • the pharmaceutical composition according to the above 14, wherein the light stabilizer is one or more selected from the group consisting of yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, and titanium oxide.
  • Aliphatic carboxylic acids or esters thereof, hydroxycarboxylic acids or Ramosetron comprising one or more selected from the group consisting of: an ester, an acidic amino acid, an enolic acid, an aromatic lipoxyl compound or an ester thereof, and a polymer having a lipoxyl group.
  • a method for stabilizing an oral solid pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Aliphatic carboxylic acid or an ester thereof is maleic acid, malonic acid, succinic acid, and one or more selected from the group consisting of fumaric acid.
  • hydroxycarboxylic acid or an ester thereof is one or more selected from the group consisting of tartaric acid, malic acid, and citric acid,
  • antioxidants are classified into three types according to their mechanism of action. See “Development of Pharmaceuticals, Vol. 12, Pharmaceutical Materials ⁇ p.310, published on October 28, 1990”. Is a substance that oxidizes and consumes oxygen instead of a chemical that is vulnerable to oxidation (eg, a water-soluble reducing agent such as ascorbic acid), and 2 reacts as a free radical receptor to block the chain reaction Substances that are thought to be possible (eg, fat-soluble antioxidants such as propyl gallate), and (3) substances that have no antioxidant effect by themselves, but that when combined with an antioxidant enhance the antioxidant effect ( For example, synergist (a synergist) which is a fat-soluble antioxidant such as cunic acid is mentioned.
  • the present invention discloses that cunic acid, which has almost no antioxidant activity, is replaced by other antioxidant agents. Since the drug provided a more stable ramosetron formulation than the drug, it is presumed that the suppression of degradation under temperature and humidity storage conditions was not based on mere oxidative degradation suppression.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition that is stable against racemization and contains a water-soluble acidic substance, in comparison with a 5-HT receptor antagonist silanesetron, which is an optically active substance and racemizes in a pharmaceutical preparation.
  • the invention has been disclosed (JP-A-11-92369). However, the technical issues are different from those for suppressing racemization. Furthermore, the present inventors conducted a 12-week clinical test on patients with diarrhea-sensitive irritable bowel syndrome using the above-mentioned stabilized preparation of ramosetron hydrochloride having a low content, and confirmed remarkable efficacy. Completed the invention.
  • composition for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea containing 0.002-0.02 mg of ramosetron hydrochloride or an equimolar amount of ramosetron or other pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient per day Object or
  • composition for improving diarrhea symptom of irritable gland syndrome comprising as an active ingredient 0.001 to 0.02 mg of ramosetron hydrochloride or an equimolar amount of ramosetron or other pharmaceutically acceptable salt as a daily dose Things, about.
  • Treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea including administering to patients a daily dose of 0.002-0.02 mg of ramosetron hydrochloride or an equimolar amount of ramosetron or other pharmaceutically acceptable salt Method or
  • Test Example 2 The clinical test results shown in Test Example 2 below indicate that the dose of ramoseton hydrochloride is 0.005 mg and O.Olmg once daily. However, the therapeutic effect was as significant as O.Olmg by the administration of 0.005 mg, and the efficacy can be expected even with about half this amount.
  • the subjects of Test Example 2 were Japanese adult patients and children. It is suggested that the optimal dose may be even smaller, and it is often the case that the optimal dose for Europeans and Americans is twice that for Japanese. Therefore, the particularly preferred dose of ramosetron hydrochloride is in the range of 0.002 to 0.02 mg daily, but depending on the age and ethnicity of the patient, the daily dose of irritable bowel syndrome can be in the range of 0.001 to 0.05 mg. Alternatively, it is thought that diarrhea symptoms of the irritable bowel syndrome group can be improved.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention will be described below.
  • Ramosetron used in the present invention is a pharmaceutical compound having the above-mentioned chemical name and described in JP-B-6-25153, Example 44.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof is specifically hydrochloric acid.
  • Mineral salts with sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc. salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • salts with acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
  • commercially available ramosetron hydrochloride is preferable.
  • Ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be easily obtained by the production method described in the above publication.
  • the amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it is an effective amount, especially if it is found to be unstable to temperature and humidity in a low-dose formulation. However, it is presumed that this is an inherent problem even with high-content pharmaceuticals, so a similar stabilizing effect is expected. Therefore, the present invention is not limited to the effective amount for the indication of irritable bowel syndrome, but also includes the effective amount of a conventional commercially available product. Specifically, the amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.0001 to 0.5% by weight in the formulation, more preferably 0.0001 to 0.25% by weight in the formulation, and even more preferably 0.0005 to 0.25% by weight in the formulation. ⁇ 0.05% by weight. In addition, when expressed in the unit dose of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, it is specifically 0.1 to 500 g, more preferably 0 :! to 250 g, More preferably:!
  • the compound for stabilizing ramosetron used in the present invention is a specific compound having a carbonyl group as described above, and is ramosetron or a compound thereof. It stabilizes pharmaceutically acceptable salts.
  • Specific compounds having a carbonyl group include aliphatic carboxylic acids (specifically, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic mono-, di- or tri-carboxylic acids.
  • an aliphatic carboxylic acid having 3 to 36 carbon atoms or an ester thereof hydroxycarboxylic acid (specifically, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydroxy mono-, di- or Tricarboxylic acids, especially hydroxycarboxylic acids having 3 to 36 carbon atoms) or their esters, acidic amino acids, enolic acid, aromatic ropoxyl compounds (specifically, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms ⁇ hydroxy groups) May be substituted with an aromatic mono-, di- or tricarboxylic acid, especially an aromatic carboxylic acid having 7 to 20 carbon atoms) or an ester thereof, or a lipoxyl group
  • Polymer substances may be mentioned which has, these compounds can be appropriately used in combination of two or more.
  • a polymer having a carboxyl group, an aromatic carboxylic acid compound or an ester thereof, and enoic acid are preferable.
  • An acid or an ester thereof, a polymer substance having a lipoxyl group, and an aromatic lipoxyl compound or an ester thereof are preferable, and most preferably a hydroxycarboxylic acid or an ester thereof, or a polymer substance having a lipoxyl group is more preferable. Good.
  • Preferred aliphatic carboxylic acids are maleic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid.
  • the hydroxycarboxylic acid is preferably tartaric acid, malic acid or citric acid, more preferably tartaric acid or citric acid.
  • As the acidic amino acid preferred is aspartic acid glutamate.
  • Preferred aromatic propyloxyl compounds are fumaric acid and propyl gallate, more preferably propyl gallate.
  • Carboxymethylcellulose and alginic acid are preferred as the high molecular substance having a hydroxyl group, and still more preferred are carboxymethylcellulose.
  • enolic acid preferred are ascorbic acid and erythorbic acid, and more preferred is ascorbic acid. W
  • hydrates and anhydrides having no water of crystallization such as hydrated hydrate or hydrated anhydride
  • hydrates, anhydrides, and mixtures thereof The degree of polymerization and the molecular weight of the high molecular substance are not particularly limited. However, it is preferable that the weight average molecular weight of carboxymethyl cellulose is about 110,000, and that of alginic acid is about 200,000.
  • the compounding amount of the compound that stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited as long as the amount stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably ramosetron hydrochloride). .
  • it is 0.01 to 90% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight, and more preferably 0.1 to 10% by weight in view of productivity.
  • Such a pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable additive.
  • excipients include lactose, crystalline cell mouth, microcrystalline cellulose, D-sorbitol, D-mannitol and the like.
  • binder include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, povidone, polyvinyl alcohol, methylcellulose, and gum arabic.
  • Disintegrators include, for example, corn starch, potato starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and the like.
  • acidulant for example, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like can be mentioned.
  • foaming agent include baking soda.
  • artificial sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • flavors include lemon, lemon lime, orange, and menthol.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, Luk, stearic acid and the like.
  • the coloring agent for example, yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, titanium oxide, edible yellow 4, 5, edible red 3, 102, edible blue 3, etc. can be used.
  • yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide and titanium oxide are blended, a remarkable light stabilizing effect is exhibited, and these colorants also act as light stabilizers.
  • an appropriate amount can be appropriately added alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se, for example, into powders, tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets and the like.
  • Many orally disintegrating tablet technologies have been developed in recent years, but are not particularly limited.
  • ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be partially or wholly added during granulation.
  • Wet granulation as a binding solution containing a coloring agent or powder containing a coloring agent can be produced by wet granulation with a binding solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amount of the colorant to be added is appropriately determined depending on the type of the colorant and the method of addition. For example, in the case of a film coat, it is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 2% by weight, based on the whole composition.
  • wet granulation is performed as a binding solution containing ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and part or all of the dye, or powder containing the dye is ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a binding solution containing a salt it is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.2 to 10% by weight, and more preferably the productivity in consideration of the whole composition. And 0.2-5% by weight.
  • ramosetron or its pharmaceutically acceptable salt a step of dissolving or suspending an organic acid and a coloring agent as needed in purified water, an excipient, and an organic acid and a coloring agent as necessary
  • the aqueous solution or suspension is added to the powder in a wet granulator such as a fluidized bed granulator. Spraying and drying.
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive may be uniformly dispersed and added to the aqueous solution or suspension and / or the powder to be fluidized.
  • the aqueous solutions and suspensions are usually used at a concentration as a binder performed in wet granulation.
  • the oral solid pharmaceutical composition of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be stabilized by the method described in the description of the invention relating to the pharmaceutical composition.
  • the mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours, and then stored at 30 ° C and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain the preparation of the present invention. A comparative tablet was obtained.
  • the mixed powder was tableted at 120 mg / tablet using a rotary tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours, and then stored at 30: and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • An orally disintegrating tablet of the present preparation was obtained by the same production method as in Example 2 except that the amount of citrate anhydride was changed to 0.2 part.
  • An orally disintegrating tablet of the present invention was obtained in the same production method as in Example 2, except that the amount of citrate anhydride was changed to 0.5 part.
  • the mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours, and then stored at 30 ° C and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • a tablet was prepared in the same manner as in Example 5 except that the amount of ascorbic acid was changed to 0.5 part, to give an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • the granulated product was dried at an intake air temperature of 40 ° C for 5 minutes, and then 1 part of magnesium stearate was mixed. That The mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a single-tally tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours, and then stored at 30 ° C and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet of the preparation of the present invention.
  • Hydroxypropylcellulose 3 parts, citric acid hydrate 0.5 parts, and ramosetron hydrochloride 0.01 parts were stirred and dissolved in 27 parts of water using a magnetic stirrer to prepare a spray solution (hydroxypropylcellulose concentration 10% by weight). .
  • a spray solution hydroxypropylcellulose concentration 10% by weight.
  • 86 parts of Avicel and 10 parts of low-substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluidized bed granulator (product name: GPCG-5, manufactured by Palex Corporation), and the spray liquid is sprayed at a spray rate of 100 g / min.
  • a fluidized bed granulator product name: GPCG-5, manufactured by Palex Corporation
  • the spray liquid is sprayed at a spray rate of 100 g / min.
  • the granulated product was dried at an intake air temperature of 40 ° C. for 5 minutes, and then 0.5 part of magnesium stearate was mixed.
  • the mixed powder was tableted at 100
  • the preparation of the present invention was stored under various storage conditions (25 ° C 75% RH bottle open, 40t 75% RH bottle open, 25 60% RH bottle sealed, 40 ° C 75% RH bottle sealed, or lOOOLux-white fluorescent lamp irradiation After storage for a certain period of time, the quantitative value of the preserved product under various conditions relative to the quantitative value of the preserved product at 5 ° C was calculated to evaluate the stabilizing effect of the present formulation. The quantification was performed by a liquid chromatography method. ⁇ Results and discussion>
  • the ramosetron hydrochloride 1 g tablet containing no specific compound having a carbonyl compound in Comparative Example 2 contained a smaller amount of ramosetron hydrochloride than Comparative Example 1, and thus a significantly lower quantitative value was observed.
  • the quantitative values of the tablets containing citrate anhydride of Examples 2, 3, and 4, which also contain a small amount of ramosetron hydrochloride showed almost no change compared to the tablets stored at 5 ° C.
  • the tablets containing ascorbic acid of Examples 5 and 6, compared with Comparative Example 2 the effect of improving the stability of ramosetron hydrochloride to temperature and humidity was observed.
  • Ramosetron hydrochloride tablets containing propyl gallate were evaluated for stability of ramosetron hydrochloride in the preparation of the present invention under temperature and humidity conditions. Table 6 shows the results.
  • the ramosetron hydrochloride containing propyl gallate of Example 10 g tablets showed a stabilizing effect as compared with the ramosetron hydrochloride lg tablet containing no specific compound having a lipoyl group of Comparative Example 2 in the quantitative value. .
  • IBS diarrhea irritable bowel syndrome
  • Investigational drug and administration method placebo and ramosetron hydrochloride 5 g and lO g were orally administered once daily for 12 weeks
  • Study period 1 week observation period, 12 weeks treatment period
  • the subjects compare all the symptoms of IBS every week and compare the overall improvement effect of the study drug on the IBS symptoms with the observation period And evaluated and completed in the patient diary.
  • the scores for the overall improvement effect on IBS symptoms were as follows.
  • Monthly monthly responder rates were calculated for each group of placebo, ramosetron hydrochloride 5 g, and, with subjects who scored 0 or 1 for 2 weeks or more out of 4 weeks as the monthly responders.
  • the subjects After the transition to the treatment period, starting on the first day of taking the investigational drug, the subjects evaluated the effects of the investigational drug on improving abdominal pain and abdominal discomfort every week, comparing with the state during the observation period, and filled out the patient diary.
  • the evaluation scores for the effect of improving abdominal pain and abdominal discomfort were as follows. ,
  • subjects recorded their daily stool shape (properties) in the patient diary using the score (type) of the Bristol Stool Shape Scale (Appendix 3). If the bowel movements were repeated several times a day, or if the bowel movements had different stool shapes (characteristics) in a single bowel movement, the subject's most representative stool of the day (felt most annoying) Only one shape (property) was entered.
  • the final monthly responder rate for the overall improvement of IBS symptoms was 26.9% in the placebo group.
  • ramosetron hydrochloride and 10 g The responder rates were 42.6% and 43.0%, respectively, which exceeded the placebo responder rate by more than 15%.
  • the p-values for the 5 ⁇ g and 10 / 2g groups for the placebo group were 0.0273 and 0.0264, respectively.
  • the rate of the last month's response to abdominal pain, abdominal discomfort and the effect of improving bowel movements were more than 10% higher in the ramosetron hydrochloride 5 g and 10 ⁇ g groups than in the placebo group.
  • the oral solid pharmaceutical composition of the present invention can provide a stable preparation under temperature and humidity conditions, especially even with a low content of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an excellent therapeutic agent for diarrhea-type irritable bowel syndrome effective in clinical practice or an agent for improving diarrheal symptoms of irritable bowel syndrome can be provided.

Abstract

本発明は、温湿度条件下、特に低含量において、ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定化製剤の提供を目的とするものであり、脂肪族カルボン酸またはそのエステル、ヒドロキシカルボン酸またはそのエステル、酸性アミノ酸、エノール酸、芳香族カルボキシル化合物またはそのエステル、およびカルボキシル基を有する高分子物質からなる群より選択された1種または2種以上を含有することを特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組成物およびその安定化方法の提供に関する。また、本発明は、１日量として0.002～0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を有効成分として含有する下痢型過敏性腸症候群治療剤に関する。

Description

明 細 書
安定な経口用固形医薬組成物
技術分野
本発明は、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含有することを特徴とする ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組成 物に関する。 また、 本発明は、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を配合する ことを特徴とするラモセト口ンまたはその製薬学的に許容される塩の経口用固 形医薬組成物の安定化法に関するものである。 また、 本発明は、 下痢型過敏性 腸症候群の新規な治療方法に関する。 背景技術
ラモセトロン (ramosetron)は、 化学名を（一）一 (R)— 5— [(1—メチル— 1H—イン ドール— 3—ィル)力ルポニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1H—べンズィミダゾ ール （（一）一 (R)— 5— [(1 - methyl - 1H - indol - 3 - l)carbonyl] 一 4, 5, 6, Ί— tetrahydro - 1H - benzimidazole) と称する。 該ラモセトロンおよびその製薬学的 に許容される塩を含む一連のテトラヒドロべンズィミダゾール誘導体は、 優れ たセロトニン (5— HT3)受容体拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与により誘発され る悪心、 嘔吐等の消化器官症状を抑制する有用な医薬化合物として報告されて おり （特許文献 1参照） 、 特にラモセトロンの塩酸塩がすでに上市されている
(以下、市販の医薬化合物を塩酸ラモセトロンという）。塩酸ラモセトロンは、 成人に対し、 その O.lmgを一日一回経口投与することにより優れた薬理効果を 発揮することも知られており、 山之内製薬よりナゼァ OD錠 O.lmgの商品名で 販売されている。
また、 セロトニン受容体拮抗薬には、 セロトニン (5— HT3)受容体を刺激し、 ァ セチルコリンの遊離を増大させることから、 過敏性腸症候群 (IBS)の治療薬とし ての適用も期待されている。 しかし、 臨床で過敏性腸症候群患者に対する治療 効果を確認できたセロトニン受容体拮抗薬はわずかであり、 塩酸ラモセトロン についてもその有効性は未だ報告されていない。 本発明者らは、 塩酸ラモセトロンの過敏性腸症候群に対する治療有効量は、 抗悪性腫瘍剤投与により誘発される消化器官症状の抑制剤として現在使用され ている投与量 O.lmgよりもはるかに低用量ではないかとの着想を得た。
しかし、 一般に医薬化合物を製剤化する場合、 低含量になるほど、 医薬化合 物にとつては医薬添加剤との相互作用を受けるため、 その安定性は低下するこ ' とが懸念される。
製品の塩酸ラモセトロン O.lmg錠剤は、 乾燥剤入りの包装形態が採用されて いる為、 製薬学的には安定な製剤であり、 上市品としても問題なかった。 しか し、 低含量製剤においては乾燥剤のみによる安定化効果は不充分であると考え られる。
【特許文献 1】 欧州特許第 3 8 1 4 2 2号明細書 発明の開示
したがって、 温湿度条件下、 特に低含量において、 ラモセトロンまたはその 製薬学的に許容される塩の安定化製剤の提供が要望されている。
現在上巿されている塩酸ラモセトロンを含むラモセトロンおよびその製薬学 的に許容される塩の通常製剤は、光照射により僅かに分解物が認められるが、 温 湿度保存条件下では安定である。 本発明者らは、 低用量において効果が期待さ れる過敏性腸症候群などの適応症に最適な製剤化検討を行つたところラモセト ロンまたはその製薬学的に許容される塩は、 高温度、 多湿条件下に保存すると きその定量値が低下し、 分解されやすくなることを知った。 そこで、 本発明者 らは低含量においても安定なラモセ卜ロンまたはその製薬学的に許容される塩 の製剤を開発すベく鋭意検討した結果、 ァスコルビン酸が温湿度に対する顕著 な安定化効果を奏することを知見した。 本発明者らは、 さらに没食子酸プロピ ルによる安定化効果を検討したところ、 意外にも、 優れた安定化効果を奏した ァスコルビン酸やエリソルビン酸などのエノール酸による温湿度に対する安定 化効果よりも、 没食子酸プロピルの方が、 遙かに顕著な安定化効果を奏するこ とを見いだした。 本発明者らは、 さらに鋭意検討の結果、 驚くべきことに前記 没食子酸プロピルなどの芳香族力ルポン酸やそのエステルよりもさらにクェン 酸 （水和物） 、 クェン酸 （無水物) 、 酒石酸、 カルポキシメチルセル口 スな どのヒドロキシカルボン酸またはそのエステル、 脂肪族カルボン酸またはその エステル、 酸性アミノ酸ゃカルポキシメチルセルロースなどの力ルポキシル基 を有する高分子物質が、 温湿度に対し極めて優れた安定化効果を奏することを 知見した。
本発明者らは、 さらに、 特に黄色三二酸化鉄、 赤色三二酸化鉄、 および酸化 チタンからなる群より選択される着色剤をラモセト口ンまたはその製薬学的に 許容される塩に添加するときは、 極めて顕著な光安定化効果を奏することも見 いだした。
すなわち、 本発明は、 上記知見に基づいて完成されたものであり、
1 . 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそのェ ステル、 酸性アミノ酸、 エノ一ル酸、 芳香族力ルポキシル化合物またはその エステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選択さ れた 1種または 2種以上を含有することを特徴とするラモセトロンまたはそ の製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組成物、
2. ヒドロキシカルボン酸またはそのエステル、 エノ一ル酸、 芳香族カルポキシ ル化合物またはそのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質か らなる群より選択された 1種または 2種以上を^ "有することを特徴とするラ モセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組 成物、
3. ヒドロキシカルボン酸またはそのエステルおよび力ルポキシル基を有する 高分子物質からなる群より選択された 1種または 2種以上を含有することを 特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口 用固形医薬組成物、
4. 脂肪族カルボン酸またはそのエステルが、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、 およびフマル酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である前記 1 記載の医薬組成物、 ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸、 リンゴ酸、 およ びクェン酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である前記.1記載 の医薬組成物、
ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸およびクェン酸か らなる群より選択された 1種または 2種以上である前記 1記載の医薬組成物、 酸性アミノ酸が、 ァスパラギン酸、 またはグルタミン酸である前記 1記載の 医薬組成物、
ェノール酸が、 ァスコルビン酸、 またはエリソルビン酸である前記 1記載の 医薬組成物、
芳香族力ルポキシル化合物またはそのエステルが、 フタル酸、 または没食子 酸プロピルである前記 1記載の医薬組成物、
力ルポキシル基を有する高分子物質が、 カルポキシメチルセルロース、 またはアルギン酸である前記 1記載の医薬組成物、
. 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力ルポキシル化合物または そのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上の配合量が、処方中 0.01〜90重量％である前記 1〜 1 0の何れか 1項に記載の医薬組成物、
. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、処方中 0. 0001〜0.5重量％である前記 1〜 1 1の何れか 1項に記載の医薬組成物、. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、処方中 0. 0005〜0.05重量％である前記 1 2に記載の医薬組成物、
. さらに、 光安定化剤を含有する前記 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の医 薬組成物、
. 光安定化剤が、 黄色三二酸化鉄、 赤色三二酸化鉄、 および酸化チタンか らなる群より選択された 1種又は 2種以上である前記 1 4記載の医薬組成 物、
. 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力ルポキシル化合物または そのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上を配合することを特徴とするラモセトロンまた はその製薬学的に許容される塩の経口用固形医薬組成物の安定化法、
. 脂肪族カルボン酸またはそのエステルが、 マレイン酸、 マロン酸、 コハ ク酸、 およびフマル酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である 前記 1 6記載の安定化法、
. ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸、 リンゴ酸、 およびクェン酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である前記 1 6記載の安定化法、
. 酸性アミノ酸が、 ァスパラギン酸、 またはグルタミン酸である前記 1 6 記載の安定化法、 .. ェノール酸が、 ァスコルビン酸、 またはエリソルビン酸である前記 1 6 記載の安定化法、
. 芳香族力ルポキシル化合物またはそのエステルが、 フタル酸、 または没 食子酸プロピルである前記 1 6記載の安定化法、
. 力ルポキシル基を有する高分子物質が、 カルポキシメチルセルロース、 またはアルギン酸である前記 1 6記載の安定化法、
. 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力ルポキシル化合物または そのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上の配合量が、処方中 0.01〜90重量％である前記 1 6〜 2 2の何れか 1項に記載の安定化法、
. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0001-0.5重量％である前記 1 6〜 2 3の何れか 1項に記載の安定化法、 、. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0005〜0.05重量％である前記 2 4記載の安定化法、
. さらに、光安定化剤を配合する前記 1 6〜 2 5のいずれか 1項に記載の 安定化法、
27. 光安定化剤が、 黄色三二酸化鉄、 赤色三二酸化鉄、 および酸化チタンか らなる群より選択された 1種又は 2種以上である前記 2 6記載の安定化法、 を提供するものである。
一般的に抗酸化剤は、その作用機序から 3つに分けられるとされており、 「医 薬品の開発 第 1 2巻 製剤素材 Π p.310平成 2年 1 0月 2 8日発行」 には、 ①酸化に弱い薬品の代わりに酸化されて酸素を消費し薬品を保護する物質 （例 えば、 ァスコルビン酸などの水溶性還元剤）、②遊離基の受容体として反応し、 連鎖反応を遮断すると考えられる物質 （例えば、 没食子酸プロピルなどの脂溶 性抗酸化剤） 、 そして③単独では抗酸化作用を持たないが、 抗酸化剤と組み合 わせるとその抗酸化作用を増強させる物質 （例えば、 クェン酸などの脂溶性抗 酸化剤のシネルギスト （相乗作用剤） ） が挙げられている。 ラモセトロンまた はその製薬学的に許容される塩の安定化機序については未だ詳細には解 され ていないが、 本発明では、 単独でほとんど抗酸化作用を有しないクェン酸が、 他の抗酸化剤よりも安定なラモセトロン製剤をもたらしたことから、 温湿度保 存条件下における分解の抑制が、 単なる酸化分解抑制に基づいてなされたもの ではないものと推定される。
なお、 セロトニン受容体拮抗薬を含有した注射剤の血管刺激性を低下させる ことを目的として、 特定のセロトニン拮抗剤に、 多価アルコールまたは糖アル コール、 およびクェン酸塩を含有した p H値が 3〜 5に調節された注射剤に関 する発明が開示されている（特開平 7— 10753号）。 しかしながら、 本発明とは技 術的課題が異なり、 温湿度に対する塩酸ラモセトロンの低含量での安定な経口 固形製剤については記載も示唆もない。
また、 光学活性体であり、 製剤中でラセミ化する 5— HT受容体拮抗薬である シランセトロンに対し、 水溶性の酸性物質を含有してなるラセミ化に対して安 定な医薬組成物に関する発明が開示されている (特開平 11-92369号)。 しかしな がら、 ラセミ化を抑制する技術とは技術的課題が相違する。 更に本発明者らは、 上述の低含量の塩酸ラモセトロンの安定化製剤を用いて、 下痢型過敏性腸症候群患者に対する 1 2週間に及ぶ臨床試験を行った結果、 顕 著な有効性を確認し、 発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、
2 8 . 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラ モセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を有効成分として 含有する下痢型過敏性腸症候群治療用医薬組成物、 或いは、
2 9 . 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラ モセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を有効成分として 含有する過敏性腺症候群の下痢症状改善用医薬組成物、 に関する。
また、 本発明は、
3 0 . 下痢型過敏性腸症候群治療剤の製造の為の 1日量として 0.002〜0.02mg の塩酸ラモセト口ン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学 的に許容されるその他の塩の使用、 或いは、
3 1 , 過敏性腸症候群の下痢症状改善剤の製造の為の 1日量として 0.002〜 0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは 製薬学的に許容されるその他の塩の使用、 に関する。
また、 本発明は、
3 2 . 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラ モセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を患者に投与する ことを含む下痢型過敏性腸症候群の治療方法、 或いは、
3 3 . 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラ モセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を患者に投与する ことを含む過敏性腸症候群の下痢症状の改善方法、 に関する。
後述の試験例 2に臨床試験結果が示された塩酸ラモセト口ンの投与量は 0.005mg と O.Olmg の 1日 1回経口投与である。 しかし、 0.005mg投与により O.Olmgと変わらない顕著な治療効果であったことから、 更にこの半量程度でも 有効性が期待できる。 また、 試験例 2の対象は日本人の成人患者であり、 小児 の至適用量は更に少量である可能性が示唆され、 欧米人の至適用量が日本人の 倍量であることもよくあることである。 従って、 塩酸ラモセトロンの特に好ま しい投与量は 1日量 0.002〜0.02mgの範囲であるが、患者の年齢や民族の相違に より、 1日量 0.001〜0.05mgの範囲で下痢型過敏性腸症候群或いは過敏性腸症候 群の下痢症状を改善できると考えられる。 本発明の経口用医薬組成物について、 以下説明する。
本発明に用いられるラモセトロンは、 前述の化学名を有した特公平 6— 25153 号実施例 44等に記載の医薬化合物であり、 その製薬的に許容され得る塩として は、 具体的には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸などとの鉱酸塩、 酢酸、 シ ユウ酸、 コハク酸、 クェン酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 フマール酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との塩、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸などの 酸性ァミノとの塩が挙げられる。 中でも、 市販されている塩酸ラモセトロンが 好ましい。 また、 ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩は前記公報 に記載された製造方法により容易に入手することができる。
ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の使用量は、 有効量であれ ば特に限定はなく、 特にその低用量製剤化において温湿度に対して不安定にな ることが見いだされたものではあるが、 高含量の製剤においても本質的に内在 していた課題であると推定されるので同様に安定化効果は期待される。 したが い、 過敏性腸症候群の適応症に対する有効量に限定されるものではなく、 従来 市販品の有効量も包含される。 具体的には、 ラモセトロンまたはその製薬学的 に許容される塩の配合量が処方中 0.0001〜0.5重量％であり、 より好ましくは、 処方中 0.0001〜0.25重量％であり、 更に好ましくは処方中 0.0005〜0.05重量％ である。 また、 ラモセトロンまだはその製薬学的に許容される塩の単位製剤あ たりの使用量で表現すると、具体的には、 0.1-500 gであり、より好ましくは、 0.：!〜 250 g、 更に好ましくは：!〜 50 gである。
本発明に用いられるラモセトロンを安定化させる化合物としては、 前記のよ うに力ルポ二ル基を有する特定の化合物であって、 ラモセトロンまたはその製 薬学的に許容される塩を安定化させるものである。 力ルポ二ル基を有する特定 の化合物として具体的には、 脂肪族カルボン酸 （詳細には、 飽和または不飽和 で、直鎖状または分枝状の脂肪族モノー、 ジーまたはトリ—カルボン酸。特に、 炭素数が 3〜3 6の脂肪族カルボン酸） またはそのエステル、 ヒドロキシカル ボン酸 （詳細には、 飽和または不飽和で、 直鎖状または分枝状の脂肪族ヒドロ キシモノ—、 ジーまたはトリーカルボン酸。 特に、 炭素数が 3〜3 6のヒドロ キシカルボン酸） またはそのエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力 ルポキシル化合物 （詳細には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基ゃヒドロキシ基 が置換していてもよい芳香族モノー、 ジ—またはトリーカルボン酸。 特に、 炭 素数が 7〜2 0の芳香族カルボン酸） またはそのエステル、 力ルポキシル基を 有する高分子物質が挙げられ、 これらの化合物は 1種または 2種以上組合せて 適宜使用することができる。
とりわけ、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物としては、 ヒドロキシカルポ ン酸またはそのエステル、 カルボキシル基を有する高分子物質、 芳香族力ルポ キシル化合物またはそのエステルや、 ェノール酸が好ましく、 特にヒドロキシ カルボン酸またはそのエステル、 力ルポキシル基を有する高分子物質や、 芳香 族力ルポキシル化合物またはそのエステルが好適であり、 至適にはヒドロキシ カルボン酸またはそのエステル、 力ルポキシル基を有する高分子物質がより好 ましい。
脂肪族カルボン酸としては好ましくは、 マレイン酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸である。 ヒドロキシカルボン酸として、好ましくは酒石酸、 リンゴ酸、 クェン酸であり、 更に好ましくは酒石酸、 クェン酸である。 酸性アミノ酸とし て好ましくは、 グルタミン酸ゃァスパラギン酸である。 芳香族力ルポキシル化 合物として好ましくは、 フ夕ル酸、 没食子酸プロピルであり、 更に好ましくは 没食子酸プロピルである。 力ルポキシル基を有する高分子物質として好ましく は、 カルポキシメチルセルロースやアルギン酸であり、 更に好ましくは、 カル ポキシメチルセルロースである。 また、 ェノール酸として好ましくは、 ァスコ ルビン酸やエリソルビン酸であり、 更に好ましくは、 ァスコルビン酸である。 W
上記の力ルポニル化合物には、 クェン酸水和物あるいはクェン酸無水物のよ うに、 水和物や結晶水を持たない無水物も本発明の安定化効果を発揮すること が解明されており、 水和物、 無水物、 あるいはこれらの混合物のいずれも含ま れる。 また、 高分子物質の重合度、 分子量などは特に限定されるものではない が、 カルポキシメチルセルロースでは、 特に重量平均分子量が約 1 1万程度、 アルギン酸では約 2 0万程度のものが好ましい。
ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を安定化させ 化合物の配 合量としては、 ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩 （好ましくは 塩酸ラモセトロン） を安定化させる量であれば制限されない。処方中、 0.01〜90 重量％であり、 好ましくは 0.01〜50重量％であり、 更に好ましくは製造性も加 味して、 0.1〜： 10重量％である。
本発明の経口用固形医薬組成物には、 各種医薬添加剤が適宜使用され、 製剤 化される。 かかる医薬添加剤としては、 製薬的に許容される添加剤であれば特 に制限されない。 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 酸味料、 発泡剤、 人工甘味 料、 香料、 滑沢剤、 着色剤などが使用される。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 結晶セル口一ス、 微結晶セルロース、 D-ソルビト一ル、 D-マンニトールなどが 挙げられる。 結合剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポビドン、 ポリビニルアルコール、 メチルセ ルロース、 アラビアゴムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えばトウモロ コシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、 カルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 クロスポビドンなどが挙げられる。 酸味料としては、 例えばクェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸などが挙げられる。 発泡剤としては、 例え ば重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリゥム、 グリチルリチン二カリウム、 アスパルテーム、 ステビア、 ソーマチンなどが挙 げられる。 香料としては、 例えばレモン、 レモンライム、 オレンジ、 メントー ルなどが挙げられる。 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ス テアリン酸カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール、 夕 ルク、 ステアリン酸などが挙げられる。 なお、 着色剤としては、 例えば黄色三 二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、酸化チタン、 食用黄色 4号、 5号、食用赤色 3号、 102 号、食用青色 3号などを使用することができるが、 中でも黄色三二酸化鉄、赤色 三二酸化鉄や酸化チタンを配合するときは顕著な光安定化効果を奏することが 確認されており、 これらの着色剤は光安定化剤としても挙動する。 医薬添加剤 としては、 1種または 2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
本発明の医薬組成物は、 自体公知の方法により製造することができ、例えば、 散剤、錠剤、 フィルムコート錠剤、口腔内崩壊錠などにすることができる。 口腔 内崩壊錠の技術としては近年、 多くのものが開発されているが、 特に制限がな く、 例えば、 米国特許第 5 4 6 6 4 6 4号明細書、 米国特許第 5 5 7 6 0 1 4 号明細書、 米国特許第 6 5 8 9 5 5 4号明細書、 国際公開第 0 3 / 0 0 9 8 3 1号パンフレツト、 国際公開第 0 2 Z 0 9 2 0 5 7号パンフレツトなどに従い、 口腔内崩壊錠とすることができる。
着色剤の添加方法としては、 フィルムコートの他に、口腔内速崩壊錠などフィ ルムコートが困難な場合には、造粒時にラモセトロンまたはその製薬学的に許 容される塩と一部又は全量の着色剤を含む結合液として湿式造粒を行ったり、 着色剤を含有した粉末を.ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を含 む結合液で湿式造粒を行うことによって製造する方法が挙げられる。 着色剤の 添加量は、 着色剤の種類や添加方法によって適量決定する。 例えば、フィルムコ —トの場合は、組成物全体に対して通常 0.01〜10重量％であり、好適には 0.05〜2 重量％である。 造粒時にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩と一 部又は全量の色素を含む結合液として湿式造粒を行ったり、色素を含有した粉 末をラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を含む結合液で湿式造粒 を行う場合には、組成物全体に対して通常 0.1〜20重量％であり、好適には 0.2〜 10重量％であり、更に好適には製造性も加味して、 0.2-5重量％である。例えば、 精製水にラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩、必要に応じて有機 酸、着色剤を溶解または懸濁させる工程、 賦形剤、必要に応じて有機酸、着色剤を 配合した粉末に流動層造粒機などの湿式造粒機中で当該水溶液または懸濁液を 噴霧し乾燥する工程からなる。 当該水溶液または懸濁液および/または流動さ せる粉末には製薬的に許容される医薬添加剤を均一に分散させ添加しても良い。 当該水溶液及び懸濁液は通常湿式造粒で行われる結合剤としての濃度で使用さ れる。
本発明のラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の経口用固形医薬 組成物の安定化は、 前記医薬組成物に関する発明の説明に記載した通りの方法 により実施できる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例、 比較例、 試験例を挙げてさらに本発明を説明するが、 本発明 はこれら実施例に限定されるものではない。 なお、 以下に示される用語 「部」 とは、 重量部を表したものである。
[比較例 1 ]
塩酸ラモセ卜ロン 0.02部
乳糖 86部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
黄色三二酸化鉄 0.2咅 15
酸化チタン 10部
軽質無水ゲイ酸 0.3咅 ^
ヒドロキシプロピルセルロース 3部および塩酸ラモセトロン 0.02部を水 35 部にマグネチックス夕一ラーを用いて攪拌溶解させた後、酸化チタン 10部およ び黄色三二酸化鉄 0.2部をライカイ機を用いて練合し、 噴霧液 (ヒドロキシプロ ピルセルロース、 濃度 8重量％)を調製した。 つぎに、 乳糖 86部を流動層造粒 機 (製品名 FLOW COATER、 フロイント社製)に仕込み、 前記噴霧液を 5g/min の噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温 度 40°Cで 5分間乾燥した後、軽質無水ゲイ酸 0.3部を混合し、本発明製剤の比較 散剤を得た。
[実施例 1 ] 塩酸ラモセトロン 0.02部
乳糖 86部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
酒石酸 1部 .
黄色三二酸化鉄 0.2部
酸化チタン 10部
軽質無水ケィ酸 0.3部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部、塩酸ラモセトロン 0.02部および酒石酸 1部を水 35部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解させた'後、酸化チタ ン 10部および黄色三二酸化鉄 0.2部をライカイ機を用いて練合し、噴霧液 (ヒド ロキシプロピルセルロース、 濃度 8重量％)を調製した。 つぎに、 乳糖 86部を 流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 前記噴霧液を 5g/minの噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を 吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、軽質無水ケィ酸 0.3部を混合し、本発明製剤 の散剤を得た。
[比較例 2 ]
塩酸ラモセトロン 0.0008部
マンニトール ' 89部
マルト一ス 10部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 10部および塩酸ラモセトロン 0.0008部を水 67部にマグネチック スターラーを用いて攪拌溶解して噴霧液 (濃度 15童量％)を調製した。 つぎに、 マンニトール 90部を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製)に仕込 み、 前記噴霧液を 10g/minの噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。 造 粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシ ゥム 1部を混合した。 その混合粉末を、ロータリ一打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有する錠剤とした。 これを 25°C、 相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の 比較錠剤を得た。
[実施例 2 ]
塩酸ラモセ卜ロン 0.0008部
マンニトール 89部
クェン酸無水物 0.1部
マルト一ス 10部
赤色三二酸化鉄 1部.
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 10部、塩酸ラモセトロン 0.0008部およびクェン酸無水物 0.1部、 赤色三二酸化鉄 1部を水 67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して 噴霧液 (濃度 15重量％)を調製した。つぎに、マンニトール 89部を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製)に仕込み、 前記噴霧液を 10g/minの噴霧速 度で噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、 ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有す る錠剤とした。 これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30 ：、 相対湿 度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[実施例 3 ]
実施例 2と同様の製造法で、クェン酸無水物の添加量を 0.2部に代えて、本発 明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[実施例 4 ] ·
実施例 2と同様の製造法で、クェン酸無水物の添加量を 0.5部に代えて、本発 明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[実施例 5]
塩酸ラモセトロン 0.0008部
マンニトニル 89部
ァスコルピン酸 0.2 M
マルトース 10部 赤色三二酸化鉄 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルト一ス 10部、塩酸ラモセトロン 0.0008部およびァスコルビン酸 0.2部、 赤色三二酸化鉄 1部を水 67部にマグネチックス夕一ラーを用いて攪拌懸濁して 噴霧液 (濃度 15重量％)を調製した。つぎに、マンニトール 89部を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製)に仕込み、 前記噴霧液を 10g/minの噴霧速 度で噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、 ロータリ一打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有す る錠剤とした。 これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿 度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[実施例 6 ]
実施例 5と同様の製造法で、ァスコルビン酸量を 0.5部に代えたものを製造し、 本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。 '
[実施例 7]
塩酸ラモセトロン 0.0008部
マンニトール 88部
マルト一ス 10部
黄色三二酸化鉄 1部
クェン酸無水物 0.2部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 10部、塩酸ラモセトロン 0.0008部、赤色三二酸化鉄 1部およびク ェン酸無水物 0.2部を水 67部にマグネチックスターラーを用レ ^て攪拌懸濁して 噴霧液 (濃度 15重量％)を調製した。つぎに、マンニトール 88部を流動層造粒機 (FLOW COATER, フロイント社製)に仕込み、 吸気温度 50°C、 噴霧速度 10 g Zmin、スプレー/ドライ/シエーキングのサイクルを 15秒 /15秒 ZlO秒で、 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温 度 40°Cで 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。 その 混合粉末を、口一タリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有する錠剤とした。これを 25°C、相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40%で 4時間保存し、本発明製剤の口腔内崩壊錠を得た。
[実施例 8]
塩酸ラモセトロン 0.01音
アビセル 86部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10部
クェン酸水和物 0.5部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
ステアリン酸マグネシウム 0.5部
ヒド Dキシプロピルセルロース 3部、 クェン酸水和物 0.5部、 塩酸ラモセト ロン 0.01部を水 27部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解させ、噴霧液 (ヒドロキシプロピルセルロース濃度 10重量％)を調製した。 つぎに、 アビセル 86部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10部を流動層造粒機 (製品名： GPCG-5, パゥレックス社製)に仕込み、 前記噴霧液を 100g/minの噴霧速度で 噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分 間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 0.5部を混合した。 その混合粉末を、 口一タリ一打錠機を用いて一錠当たり lOOmgで打錠し、本発明製剤の錠剤を得 た。
[実施例 9]
塩酸ラモセ卜ロン 0 咅^
乳糖 77部
コーンスターチ 19部
カルポキシメチルセルロース (CMC) 5部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
ステアリン酸マグネシウム 0.3部 ' ヒドロキシプロピルセルロース 3部、塩酸ラ乇セトロン 0.1部を水 35部にマ グネチックスターラーを用いて攪拌溶解させ、噴霧液 (ヒドロキシプロピルセル ロース濃度 8重量％)を調製した。つぎに、乳糖 77部、コーンスターチ 19部、 CMC 酸 5部を流動層造粒機 (製品名： FLOW COATER、 フロイント社製)に仕込み、 前記噴霧液を 10g/minの噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム 0.3 部を混合した。 その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mg で打錠し、本発明製剤の錠剤を得た。
[実施例 10]
塩酸ラモセトロン 0.0008部
マンニトール 89部
没食子酸プロピル 5部
マルトース 10部
ステアリン酸マグネシウム ；！部
マルトース 10部、 塩酸ラモセトロン 0.0008部および没食子酸プロピル 5部 を水 67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液 (濃度 15重 量％)を調製した。つぎに、マンニトール 89部を流動層造粒機 (FLOW COATER, フロイント社製)に仕込み、 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。 造 粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシ ゥム 1部を混合した。 その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、本発明製剤の錠剤を得た。
[安定性評価]
[試験例 1] 各種保存条件下における塩酸ラモセト口ンの安定性評価
試験方法
本発明製剤を、 各種保存条件 (25°C75%RHボトル開放下、 40t 75%RHボトル 開放下、 25 60%RH ボトル密栓下、 40°C75%RH ボトル密栓下、 あるいは lOOOLux-白色蛍光灯照射下)に保存し、一定期間経過した後に、本発明製剤の 5°C 保存品の定量値に対する各種条件下保存品の定量値を算出することによって、 本発明製剤の安定化効果を評価した。 定量は、 液体クロマ卜グラフ法により試 贪を行った。 <結果および考察 >
力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含まない塩酸ラモセトロン 0.02%散 剤およびクェン酸無水物など力ルポ二ル基を有する特定のを含む塩酸ラモセト ロン 0.02%散剤について、 温湿度条件下、 各々の製剤中における塩酸ラモセトロ ンの安定性評価を行つた。 その結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000019_0001
比較例 1のカルボ二ル基を有する特定の化合物を含まない塩酸ラモセトロン 0.02%散剤では、 定量値の低下が認められた。 これに対し、実施例 1の酒石酸を含 む散剤では、 5°C保存品と比べ定量値はほとんど変化が認められなかった。 これ らの結果から、 塩酸ラモセトロンに酒石酸を添加することによって、 塩酸ラモ セトロンの温湿度に対する顕著な安定化効果が認められることが明らかとなつ た。
なお、 比較例 1に乾燥剤を入れて同条件で保存した場合、 定量値にほとんど 変化は認められなかった。 ラモセトロンの高含量製剤では、 上市品のように乾 燥剤による対応も考えられるが、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含ませ ることで製剤自体を同様に安定化できる。
続いて、 力ルポ二ル基を有する 定の化合物を含まない塩酸ラモセトロン 1 X g錠およびァスコルビン酸あるいはクェン酸無水物など力ルポ二ル基を有する 特定の化合物を含む塩酸ラモセトロン l g錠について、 温湿度条件下、 各々の 製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。 その結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000020_0001
比較例 2の力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含まない塩酸ラモセトロン 1 g錠では、 比較例 1と比べ塩酸ラモセトロンの含有量が少ないため、 定量値の より大幅な低下が認められた。 これに対し、同様に塩酸ラモセトロンの含有量が 少ない実施例 2、 3、 4のクェン酸無水物を含む錠剤では、 5°C保存品と比べ定量 値はほとんど変化が認められず、 また、 実施例 5、 6のァスコルビン酸を含む錠 剤では、 比較例 2に比し、 塩酸ラモセトロンの温湿度に対する安定化の改善効果 が認められた。 こららの結果から、 塩酸ラモセトロンにァスコルビン酸あるい はクェン酸無水物を添加することによって、 塩酸ラモセトロンの温湿度に対す る安定化効果が認められること、 また安定化の効果は、 ァスコルピン酸よりク ェン酸無水物による効果が大きいことが明らかとなつた。
また、 表 1及び表 2より、 製剤に含まれるラモセトロンの含有量を問わず、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物が製剤の安定化に寄与することが分かった。 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含まず、 かつ赤色三二酸化鉄又は黄色三 二酸化鉄を含まない塩酸ラモセトロン l g錠およびクェン酸無水物などカルボ 二ル基を有する特定の化合物と赤色三二酸化鉄又は黄色三二酸化鉄とを含む塩 酸ラモセトロン l ^g錠について、 温湿度条件下、 各々の製剤中における塩酸ラ モセトロンの安定性評価を行つた。 その結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000021_0001
まず温湿度に対しては、 比較例 2のカルボ二ル基を有する特定の化合物を含ま ない塩酸ラモセトロン: g錠では、 定量値の低下が認められた。 これに対し、実 施例 3、 7のクェン酸無水物を含む錠剤では、 5°C保存品と比べ定量値はほとんど 変化が認められなかった。 つぎに光に対しては、 比較例 2の黄色三二酸化鉄を含 まない塩酸ラモセトロン l /zg錠では、 塩酸ラモセトロンの残存が認められなか つた。 これに対し、 実施例 3の赤色三二酸化鉄を含む塩酸ラモセトロン l g錠や 実施例 7の黄色三二酸化鉄を含む塩酸ラモセトロン： g錠では、 5°C保存品と比 ベ定量値はほとんど変化が認められなかった。 これらの結果から、 塩酸ラモセ ト口ンにクェン酸無水物および赤色三二酸化鉄または黄色三二酸化鉄を添加す ることによって、 塩酸ラモセトロンの温湿度および光に対する安定化効果が認 められることが明らかとなった。
カルボ二ル基を有する特定の化合物を含む塩酸ラモセト口ン 10 i g錠につい て、 温湿度条件下、 本発明製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行 つた。 その結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000021_0002
実施例 8のクェン酸水和物を含む錠剤では、 5で保存品と比べ定量値はほとん ど変化が認められなかった。 この結果から、 塩酸ラモセトロンに添加するクェ ン酸無水物の他、 クェン酸水和物を添加することによつても、 塩酸ラモセトロ ンの温湿度に対する顕著な安定化効果が認められることが明らかとなった。 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含む塩酸ラモセト口ン lOO g錠につい て、 温湿度条件下、 本発明製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行 つた。 その結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000022_0001
実施例 9の CMCを含む錠剤では、 5°C保存品と比べ定量値はほとんど変化が認 められなかった。 この結果から、 塩酸ラモセトロンに添加するクェン酸無水物、 クェン酸水和物の他、 CMCを添加することによつても、 塩酸ラモセトロンの温 湿度に対する顕著な安定化効果が認められることが明らかとなった。
没食子酸プロピルを含む塩酸ラモセトロン 錠について、 温湿度条件下、 本発明製剤中における塩酸ラモセトロンの安定性評価を行った。 その結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000022_0002
実施例 10の没食子酸プロピルを含む塩酸ラモセトロン: g錠では、定量値は比 較例 2の力ルポ二ル基を有する特定の化合物を含まない塩酸ラモセトロン l g 錠に比べ安定化効果が認められた。
[有効性評価]
[試験例 2 ] 下痢型過敏性腸症候群患者に対する臨床試験
下痢型過敏性腸症候群患者（IBS)を対象として， 以下の条件で臨床試験を行つ た。 対象： Rome Π診断基準（D. A. Drossman et al . , 351-432, Degnon Assoc i ates, McLean, 2000)に準ずる下痢型 IBS患者
症例数： 418例 . 治験薬剤と投与方法：プラセボおよび塩酸ラモセトロン 5 gおよび lO gを 1 日 1回 12週間経口投与した
試験期間：観察期 1週間、 治療期 12週間
観察項目：
1.主要評価項目
(1) IBS症状の全般改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、 治験薬服薬開始日を 1 日目として、 被験者は 1週間ごと に IBSによるすベての症状を総合して治験薬による IBS症状の全般改善効 果を観察期の状態と比較して評価し、 患者日誌に記入した。 なお、 IBS症状 の全般改善効果のスコアは以下の通りとした。
0=症状がなくなった、 1 =かなり改善した、 2=やや改善した、 3=変わら なかった、 4=悪くなつた
4週間のうち 2週間以上でスコアが 0または 1であつた被験者を月間レ スポンダーとして、 プラセボ、 塩酸ラモセトロン 5 gおよび の各群 毎に、 1月毎の月間レスポンダー率を算出した。
2.副次評価項目
(1)腹痛 ·腹部不快感改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、 治験薬服薬開始日を 1 日目として、 被験者は 1週間ごと に治験薬による腹痛 ·腹部不快感改善効果を観察期の状態と比較して評価 し、 患者日誌に記入した。 なお、 腹痛 ·腹部不快感改善効果の評価スコア は以下の通りとした。 、
0 =症状がなくなった、 1 =かなり改善した、 2=やや改善した、 3=変わら なかった、 4=悪くなつた
(2)便通状態改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、 治験薬服薬開始日を 1 日目として、 被験者は 1週間ごと に治験薬による便通状態改善効果を観察期の状態と比較して評価し、 患者 日誌に記入した。 なお、 便通状態改善効果の評価スコアは以下の通りとし た。
0 =正常に近い状態になった、 1 =かなり改善した、 2=やや改善した、 3 = 変わらなかった、 4=悪くなつた
(3)腹痛 ·腹部不快感の重症度
治験期間中 （観察期および治療期） 、 被験者は毎日その日の腹痛 ·腹部 不快感の重症度を評価し、 患者日誌に記入した。 腹痛 ·腹部不快感の重症 度スコアは以下の通りとした。
0=なし、 1 =弱い、 2 =中程度、 3=強い、 4=非常に強い
(4)便形状 （性状）
治験期間中、 被験者は毎日その日の便形状 （性状） をブリストル便形状 スケール（付録 3)のスコア（タイプ）を用いて患者日誌に記入した。.なお、 1日に複数回排便した場合、あるいは 1回の排便にて異なった便形状（性状） の便があった場合は、 被験者がその日の最も代表的な （最もわずらわしい と感じた） 便の形状 （性状） を 1つだけ記入した。
(5)排便回数
治験期間中、 被験者は毎日その日の排便回数を患者日誌に記入した。
(6)便意切迫感
治験期間中、 被験者は毎日その日の便意切迫感の有無を患者日誌に記入 した。
(7)残便感
治験期間中、 被験者は毎日その日の残便感の有無を患者日誌に記入した。 副次評価項目の（1)〜（3)についても主評価項目と同様に月間レスポンダー 率を算出した。
<結果 >
IBS 症状の全般改善効果における最終時点月間レスポンダー率はプラセボ群 で 26. 9%であった。 一方、 塩酸ラモセトロン および 10 g群の月間レスポ ンダー率はそれぞれ 42.6%および 43.0%であり、プラセボのレスポンダー率を 15% 以上上回った。 5^ gおよび 10/2 g群のプラセボ群に対する p値はそれぞれ 0.0273 および 0.0264であった。 また、 腹痛 ·腹部不快感改善効果および便通状態改善 効果における最終時点月間レスボンダ一率においても、 塩酸ラモセトロン 5 g および 10^g群でプラセボ群を 10%以上上回った。
以上のことより、 塩酸ラモセトロン 5 /gおよび lO igの下痢型 IBSに対する 有効性が確認された。 産業上の利用の可能性
本発明の経口用固形医薬組成物は、温湿度条件下、 特に低含量のラモセトロン またはその製薬学的に許容される塩であっても、 安定な製剤を提供することが できる。
また、 臨床において有効な優れた下痢型過敏性腸症候群治療剤、 或いは、 過敏 性腸症候群の下痢症状の改善剤を提供できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそのェ ステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 '芳香族力ルポキシル化合物またはその エステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選択さ れた 1種または 2種以上を含有することを特徴とするラモセトロンまたはそ の製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組成物。
2. ヒドロキシカルボン酸またはそのエステル、 ェノール酸、 芳香族カルポキシ ル化合物またはそのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質か らなる群より選択された 1種または 2種以上を含有することを特徴とするラ モセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口用固形医薬組 成物。
3. ヒドロキシカルボン酸またはそのエステルおよび力ルポキシル基を有する 高分子物質からなる群より選択された 1種または 2種以上を含有することを 特徴とするラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の安定な経口 用固形医薬組成物。
4. 脂肪族カルボン酸またはそのエステルが、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、 およびフマル酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である請求の 範囲 1記載の医薬組成物。
5. ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸、 リンゴ酸、 およ びクェン酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である請求の範囲 1記載の医薬組成物。
6. ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸およびクェン酸か らなる群より選択された 1種または 2種以上である請求の範囲 1記載の医薬 組成物。
7. 酸性アミノ酸が、 ァスパラギン酸、 またはグルタミン酸である請求の範囲 1 記載の医薬組成物。 ，
8. エノ一ル酸が、 ァスコルビン酸、 またはエリソルビ 酸である請求の範囲 1 記載の医薬組成物。
9. 芳香族力ルポキシル化合物またはそのエステルが、 フタル酸、 または没食子 酸プロピルである請求の範囲 1記載の医薬組成物。 '
1 0. 力ルポキシル基を有する高分子物質が、 カルポキシメチルセルロース、 またはアルギン酸である請求の範囲 1記載の医薬組成物。
1 1 . 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力ルポキシル化合物または そのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上の配合量が、処方中 0.01〜90重量％である請求 の範囲 1〜 1 0の何れか 1項に記載の医薬組成物。
1 2. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0001〜0.5重量％である請求の範囲' 1〜 1 1の何れか 1項に記載の医薬組成 物。
1 3. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0005〜0.05重量％である請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。
1 4. さらに、 光安定化剤を含有する請求の範囲 1〜1 3のいずれか 1項に記 載の医薬組成物。
1 5. 光安定化剤が、 黄色三二酸化鉄、 赤色三二酸化鉄、 および酸化チタンか らなる群より選択された 1種又は 2種以上である請求の範囲 1 4記載の医 薬組成物。
1 6. 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族力ルポキシル化合物または そのエステル、 および力ルポキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上を配合することを特徴とするラモセトロンまた はその製薬学的に許容される塩の経口用固形医薬組成物の安定化法。
1 7. 脂肪族カルボン酸またはそのエステルが、 マレイン酸、 マロン酸、 コハ ク酸、 およびフマル酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である 請求の範囲 1 6記載の安定化法。
1 8. ヒドロキシカルボン酸またはそれらのエステルが、 酒石酸、 リンゴ酸、 およぴクェン酸からなる群より選択された 1種または 2種以上である請求の 範囲 1 6記載の安定化法。
1 9. 酸性アミノ酸が、 ァスパラギン酸、 またはグルタミン酸である請求の範 囲 1 6記載の安定化法。
20. ェノール酸が、 ァスコルビン酸、 またはエリソルビン酸である請求の範 囲 1 6記載の安定化法。
21 . 芳香族力ルポキシル化合物またはそのエステルが、 フタル酸、 または没 食子酸プロピルである請求の範囲 1 6記載の安定化法。
22. 力ルポキシル基を有する高分子物質が、 カルポキシメチルセルロース、 またはアルギン酸である請求の範囲 1 6記載の安定化法。
23. ' 脂肪族カルボン酸またはそのエステル、 ヒドロキシカルボン酸またはそ のエステル、 酸性アミノ酸、 エノ一ル酸、 芳香族カルボキシル化合物または そのエステル、 およびカルボキシル基を有する高分子物質からなる群より選 択された 1種または 2種以上の配合量が、処方中 0.01〜90重量％である請求 の範囲 1 6〜 2 2の何れか 1項に記載の安定化法。
24. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0001〜0.5重量％である請求の範囲 1 6〜2 3の何れか 1項に記載の安定化 法。
25. ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩の配合量が、 処方中 0.0005-0.05重量％である請求の範囲 2 4記載の安定化法。
26. さらに、 光安定化剤を配合する請求の範囲 1 6 ~ 2 5のいずれか 1項に 記載の安定化法。 '
27. 光安定化剤が、 黄色三二酸化鉄、 赤色三二酸化鉄、 および酸化チタンか らなる群より選択された 1種又は 2種以上である請求の範囲 2 6記載の安 定化法。
28. 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量の ラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を有効成分として 含有する下痢型過敏性腸症候群治療用医薬組成物。
29. 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量の ラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を有効成分として 含有する過敏性腸症候群の下痢症状改善用医薬組成物。
30. 下痢型過敏性腸症候群治療剤の製造の為の 1日量として 0.002〜0.02mg の塩酸ラモセト口ン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的 に許容されるその他の塩の使用。
31 . 過敏性腸症候群の下痢症状改善剤の製造の為の 1日量として 0.002〜 0.02mg の塩酸ラモセト口ン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製 薬学的に許容されるその他の塩の使用。
32. 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量の ラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を患者に投与する ことを含む下痢型過敏性腸症候群の治療方法。
33. 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量の ラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を患者に投与する ことを含む過敏性腸症候群の下痢症状の改善方法。
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