KR100633836B1 - 안정적인 경구용 고형 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 온습도 조건하, 특히 저함량에 있어서 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 제제를 제공하는 것을 목적으로 하며, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물 및 그의 안정화 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 유효량으로서 함유하는 설사형 과민성 장증후군 치료제에 관한 것이다.
염산 라모세트론, 설사형 과민성 장증후군

Description

안정적인 경구용 고형 의약 조성물 {Stable Oral Solid Drug Composition}
본 발명은 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 라모세트론(ramosetron) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 배합하는 것을 특징으로 하는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 경구용 고형 의약 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 설사형 과민성 장증후군의 신규 치료 방법에 관한 것이다.
라모세트론은 (-)-(R)-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸의 화학명을 갖는다. 상기 라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일련의 테트라히드로벤즈이미다졸 유도체는 세로토닌(5-HT3) 수용체에 대한 우수한 길항 작용을 가지며, 항악성종양제 투여에 의해 유발되는 오심, 구토 등의 소화 기관 증상을 억제하는 유용한 의약 화합물로서 보고되어 있으며(유럽 특허 제381422호 명세서 참조), 특히 라모세트론의 염산염이 이미 시판되고 있다(이하, 시판되는 의약 화합물을 염산 라모세트론이라고 함). 염산 라 모세트론은 성인에 대하여 0.1 ㎎을 1 일 1 회 경구 투여함으로써 우수한 약리 효과를 발휘한다고 알려져 있으며, 야마노우찌 세야꾸(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 "나제아 OD정 0.1 ㎎"의 상품명으로 판매되고 있다.
또한, 세로토닌 수용체 길항제는 세로토닌(5-HT3) 수용체를 자극하여 아세틸콜린의 유리를 증대시킨다는 점에서 과민성 장증후군(IBS)의 치료제로서의 적용도 기대되고 있다. 그러나, 임상에서 과민성 장증후군 환자에 대한 치료 효과가 확인된 세로토닌 수용체 길항제는 매우 적으며, 염산 라모세트론에 대해서도 그 유효성은 아직 보고되어 있지 않다.
본 발명자들은 염산 라모세트론의 과민성 장증후군에 대한 치료 유효량이, 항악성종양제 투여에 의해 유발되는 소화 기관 증상의 억제제로서 현재 사용되고 있는 투여량 0.1 ㎎보다 훨씬 저용량이 아닐까라는 착상을 얻었다.
그러나, 일반적으로 의약 화합물을 제제화하는 경우, 저함량이 될수록 의약 화합물이 의약 첨가제와 상호 작용하기 때문에, 의약 화합물의 안정성 저하가 염려되었다.
제품으로서의 염산 라모세트론 0.1 ㎎ 정제는 건조제가 들어간 포장 형태가 이용되고 있기 때문에 상기 제품은 제약학적으로 안정적인 제제이며, 시판품으로서도 문제가 없었다. 그러나, 저함량 제제에 있어서는 건조제만에 의한 안정화 효과는 불충분하다고 여겨졌다.
따라서, 온습도 조건하에, 특히 저함량에 있어서 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 제제를 제공하는 것이 요구되었다.
현재 시판되고 있는 염산 라모세트론을 포함하는 라모세트론, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 통상적인 제제는 광 조사에 의해 약간의 분해물이 확인되기는 하지만, 이들은 온습도 보존 조건하에서는 안정적이다. 본 발명자들은 저용량에서 효과가 기대되는 과민성 장증후군 등의 적응증에 최적인 제제화에 대한 검토를 행한 결과, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 고온 다습 조건하에서 보존할 때, 그 정량치가 저하되어 분해되기 쉬워진다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명자들은 저함량에서도 안정적인 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제제를 개발하기 위해 예의 검토한 결과, 아스코르브산이 온습도에 대해 현저한 안정화 효과를 발휘한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 갈산 프로필에 의한 안정화 효과를 검토한 결과, 우수한 안정화 효과를 발휘한 아스코르브산이나 에리소르브산 등의 에놀산에 의한 온습도에 대한 안정화 효과보다 갈산 프로필 쪽이 의외로 훨씬 현저한 안정화 효과를 발휘한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 놀랍게도 상기 갈산 프로필 등의 방향족 카르복실산이나 그의 에스테르보다 시트르산(수화물), 시트르산(무수물), 타르타르산, 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 및 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 카르복실기-함유 고분자 물질이 온습도에 대하여 매우 우수한 안정화 효과를 발휘한다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 특히 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 착색제를 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 첨가했을 때, 매우 현저한 광안정화 효과를 발휘한다는 것도 발견하였다.
즉, 본 발명은 상기 사실에 기초하여 완성된 것으로서,
1. 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물,
2. 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물,
3. 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물,
4. 상기 1에 있어서, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르가 말레산, 말론산, 숙신산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물,
5. 상기 1에 있어서, 히드록시카르복실산 또는 이들의 에스테르가 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물,
6. 상기 1에 있어서, 히드록시카르복실산 또는 이들의 에스테르가 타르타르산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물,
7. 상기 1에 있어서, 산성 아미노산이 아스파라긴산 또는 글루탐산인 의약 조성물,
8. 상기 1에 있어서, 에놀산이 아스코르브산 또는 에리소르브산인 의약 조성물,
9. 상기 1에 있어서, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르가 프탈산 또는 갈산 프로필인 의약 조성물,
10. 상기 1에 있어서, 카르복실기-함유 고분자 물질이 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 알긴산인 의약 조성물,
11. 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량이 처방제 중 0.01 내지 90 중량％인 의약 조성물,
12. 상기 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 의약 조성물,
13. 상기 12에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0005 내지 0.05 중량％인 의약 조성물,
14. 상기 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 광안정화제를 더 함유하는 의약 조성물,
15. 상기 14에 있어서, 광안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물,
16. 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 경구용 고형 의약 조성물의 안정화 방법,
17. 상기 16에 있어서, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르가 말레산, 말론산, 숙신산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 안정화 방법,
18. 상기 16에 있어서, 히드록시카르복실산 또는 이들의 에스테르가 타르타르산, 말산, 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 안정화 방법,
19. 상기 16에 있어서, 산성 아미노산이 아스파라긴산 또는 글루탐산인 안정 화 방법,
20. 상기 16에 있어서, 에놀산이 아스코르브산 또는 에리소르브산인 안정화 방법,
21. 상기 16에 있어서, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르가 프탈산 또는 갈산 프로필인 안정화 방법,
22. 상기 16에 있어서, 카르복실기-함유 고분자 물질이 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 알긴산인 안정화 방법,
23. 상기 16 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량이 처방제 중 0.01 내지 90 중량％인 안정화 방법,
24. 상기 16 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 안정화 방법,
25. 상기 24에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0005 내지 0.05 중량％인 안정화 방법,
26. 상기 16 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 광안정화제를 더 배합하는 안정화 방법,
27. 상기 26에 있어서, 광안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 안정화 방법을 제공하는 것이다.
일반적으로 항산화제는 그의 작용 메카니즘으로부터 3개 범주로 분류된다고 여겨지는데, "의약품의 개발, 제12권, 제제 소재Ⅱ, p.310, 1990년 10월 28일 발행"에는 (1) 산화에 약한 약품 대신 산화되어 산소를 소비하여 약품을 보호하는 물질(예를 들면, 아스코르브산 등의 수용성 환원제), (2) 유리기의 수용체로서 반응하여 연쇄 반응을 차단한다고 여겨지는 물질(예를 들면, 갈산 프로필 등의 지용성 항산화제), 및 (3) 단독으로는 항산화 작용을 갖지 않지만, 항산화제와 조합시키면 항산화 작용을 증강시키는 물질(예를 들면, 시트르산 등의 지용성 항산화제의 상승작용제(synergist))이 예시되어 있다. 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 메카니즘에 대해서는 아직 상세하게는 해명되어 있지 않지만, 본 발명에서는 실질적으로 단독 항산화 작용을 갖지 않는 시트르산이 다른 항산화제보다 안정된 라모세트론 제제를 제공한다는 점에서, 온습도 보존 조건하에서의 분해 억제가 단순한 산화 분해 억제에 기초하여 이루어진 것은 아니라고 추정된다.
또한, 세로토닌 수용체 길항제를 함유한 주사제의 혈관 자극성을 저하시키는 것을 목적으로 하여, 특정한 세로토닌 길항제에 다가 알코올 또는 당 알코올, 및 시트르산염을 함유하고 pH값이 3 내지 5로 조절된 주사제에 대한 발명이 개시되어 있다(일본 특허 공개 (평)7-10753호 공보). 그러나, 본 발명과는 기술적 과제가 상이하고, 온습도에 대한 염산 라모세트론의 저함량에서의 안정적인 경구 고형 제제에 대해서는 기재 및 시사조차 되어 있지 않다.
또한, 광학 활성물질이고 제제 중에서 라세미화되는 5-HT 수용체 길항제로서 의 실란세트론 및, 수용성 산성 물질을 함유하여 이루어지는 라세미화에 대하여 안정적인 의약 조성물에 관한 발명이 개시되어 있다(일본 특허 공개 (평)11-92369호 공보). 그러나, 본 발명은 라세미화를 억제하는 기술과는 기술적 과제가 상이하다.
또한, 본 발명자들은 상술한 저함량의 염산 라모세트론의 안정화 제제를 이용하여 설사형 과민성 장증후군 환자에 대하여 12 주간에 걸친 임상 시험을 행한 결과, 현저한 유효성을 확인하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은
28. 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 유효 성분으로서 함유하는 설사형 과민성 장증후군 치료용 의약 조성물, 또는
29. 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 유효 성분으로서 함유하는 과민성 장증후군의 설사 증상 개선용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
30. 설사형 과민성 장증후군 치료제의 제조를 위한, 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염의 용도, 또는
31. 과민성 장증후군의 설사 증상 개선제의 제조를 위한, 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또 는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
32. 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 설사형 과민성 장증후군의 치료 방법, 또는
33. 1 일량으로서 0.002 내지 0.02 ㎎의 염산 라모세트론 또는 이것과 동일한 몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장증후군의 설사 증상의 개선 방법에 관한 것이다.
후술하는 시험예 2에 임상 시험 결과가 표시된 염산 라모세트론의 투여량은 0.005 ㎎과 0.01 ㎎의 1 일 1 회 경구 투여이다. 그러나, 0.005 ㎎ 투여에 의해 0.01 ㎎과 동일한 현저한 치료 효과가 있다는 점에서, 이 반량 정도로도 유효성을 추가로 기대할 수 있다. 또한, 시험예 2의 대상은 일본인 성인 환자이고, 소아의 적정 용량은 더 소량일 가능성이 시사되며, 유럽인 및 미국인의 적정 용량이 일본인의 배일 경우도 흔히 있는 경우이다. 따라서, 염산 라모세트론의 특히 바람직한 투여량은 1 일량이 0.002 내지 0.02 ㎎인 범위이지만, 환자의 연령이나 민족 차이에 따라 1 일량0.001 내지 0.05 ㎎의 범위에서 설사형 과민성 장증후군 또는 과민성 장증후군의 설사 증상을 개선할 수 있다고 여겨진다.
이하, 본 발명의 경구용 의약 조성물에 대해 설명한다.
본 발명에 사용되는 라모세트론은 상술한 화학명을 가진 일본 특허 공고 (평)6-25153호 공보의 실시예 44 등에 기재된 의약 화합물이며, 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 구체적으로 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염; 글루탐산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 그 중에서도 시판되고 있는 염산 라모세트론이 바람직하다. 또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 공보에 기재된 제조 방법에 의해 쉽게 입수할 수 있다.
라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용량은 이것이 유효량이면 특별히 한정되지 않으며, 특히 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 저용량 제제화에서 온습도에 대하여 불안정해지는 경우가 발견되기는 했지만, 이러한 문제는 고함량의 제제에서도 본질적으로 내재하고 있었던 과제라고 추정되기 때문에 유사한 안정화 효과가 기대될 수 있다. 따라서, 그의 사용량이 과민성 장증후군의 적응증에 대한 유효량으로 한정되는 것은 아니며, 종래 시판품의 유효량도 포함한다. 구체적으로는 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0001 내지 0.5 중량％이고, 보다 바람직하게는 처방제 중 0.0001 내지 0.25 중량％이며, 더욱 바람직하게는 처방제 중 0.0005 내지 0.05 중량％이다. 또한, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 단위 제제당 사용량으로 표현하면, 구체적으로는 0.1 내지 500 ㎍이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 250 ㎍이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 ㎍이다.
본 발명에 사용되는 라모세트론을 안정화시키는 화합물로서는 상기한 바와 같이 카르보닐기를 갖는 특정 화합물이 있고, 이는 라모세트론 또는 그의 제약학적 으로 허용되는 염을 안정화시키는 것이다. 카르보닐기를 갖는 특정 화합물로서, 구체적인 예로는 지방족 카르복실산(상세하게는 포화 또는 불포화이면서 직쇄상 또는 분지상의 지방족 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산, 및 특히, 탄소수가 3 내지 36인 지방족 카르복실산) 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산(상세하게는 포화 또는 불포화이면서 직쇄상 또는 분지상의 지방족 히드록시 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산, 및 특히, 탄소수가 3 내지 36인 히드록시카르복실산) 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물(상세하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 히드록시기는 치환될 수 있는 방향족 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산, 및 특히, 탄소수가 7 내지 20인 방향족 카르복실산) 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질을 들 수 있으며, 이들 화합물은 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용될 수 있다.
특히, 카르보닐기를 갖는 특정 화합물로서는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 카르복실기-함유 고분자 물질, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및 에놀산이 바람직하고; 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 카르복실기-함유 고분자 물질, 및 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르가 더욱 바람직하며; 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 및 카르복실기-함유 고분자 물질이 특히 바람직하다.
지방족 카르복실산으로서는 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산이 바람직하다. 히드록시카르복실산으로서는 타르타르산, 말산 및 시트르산이 바람직하고, 타르타르산 및 시트르산이 더욱 바람직하다. 산성 아미노산으로서는 글루탐산 및 아 스파라긴산이 바람직하다. 방향족 카르복실 화합물로서는 프탈산 및 갈산 프로필이 바람직하고, 갈산 프로필이 더욱 바람직하다. 카르복실기-함유 고분자 물질로서는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산이 바람직하고, 카르복시메틸 셀룰로오스가 더욱 바람직하다. 또한, 에놀산으로서는 아스코르브산 및 에리소르브산이 바람직하고, 아스코르브산이 더욱 바람직하다.
상기한 카르보닐 화합물에는 시트르산 수화물 또는 시트르산 무수물과 같이 수화물 또는 결정수를 갖지 않는 무수물도 본 발명의 안정화 효과를 발휘한다고 해명되어 있고, 수화물, 무수물, 또는 이들의 혼합물이 모두 포함된다. 또한, 고분자 물질의 중합도, 분자량 등은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 카르복시메틸 셀룰로오스에서는 특히 중량 평균 분자량이 약 11 만 정도인 것이 바람직하고, 알긴산에서는 약 20 만 정도인 것이 바람직하다.
라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키는 화합물의 배합량으로서는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(바람직하게는 염산 라모세트론)을 안정화시키는 양이면 제한되지 않는다. 배합량은 처방제 중 0.01 내지 90 중량％이고, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량％이며, 더욱 바람직하게는 제조성도 가미하여 0.1 내지 10 중량％이다.
본 발명의 경구용 고형 의약 조성물에는 각종 의약 첨가제가 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는 제약학적으로 허용되는 첨가제이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 윤활제, 착색제 등이 사용된다. 부형제로서는, 예를 들면 유 당, 결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, D-소르비톨, D-만니톨 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는, 예를 들면 중탄산나트륨 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린 나트륨, 글리시르리진 이칼륨, 아스파르탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다. 윤활제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다. 또한, 착색제로서는, 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 산화티탄, 식용 황색 4호 및 5호, 식용 적색 3호 및 102호, 식용 청색 3호 등을 사용할 수 있는데, 그 중에서도 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 산화티탄을 배합할 때 현저한 광안정화 효과를 발휘한다는 것이 확인되고 있으며, 이들 착색제는 광안정화제로서도 기능한다. 의약 첨가제는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 적절하게 적량 첨가될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 자체의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면 산제, 정제, 필름 코팅 정제, 구강내 붕괴 정제 등으로 형성될 수 있다. 구강내 붕괴 정제에 관하여 최근 많은 기술이 개발되고 있지만, 특별히 제한은 없 으며, 예를 들면 미국 특허 제5,466,464호 명세서, 미국 특허 제5,576,014호 명세서, 미국 특허 제6,589,554호 명세서, 국제 공개 제03/009831호 팜플렛 및 국제 공개 제02/092057호 팜플렛 등에 따라 구강내 붕괴 정제로 할 수 있다.
착색제의 첨가 방법으로서는 필름 코팅 이외에 구강내 신속한 붕괴 정제 등 필름 코팅이 곤란한 경우에는, 과립화시에 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 착색제를 포함하는 결합액으로서 습식 과립화를 행하거나, 착색제를 함유한 분말을 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결합액으로 습식 과립화를 행함으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 착색제의 첨가량은 착색제의 종류나 첨가 방법에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들면, 필름 코팅의 경우, 착색체의 첨가량은 조성물 전체에 대하여 통상 0.01 내지 10 중량％이고, 바람직하게는 0.05 내지 2 중량％이다. 과립화시 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 일부 또는 전량의 색소를 포함하는 결합액으로서 습식 과립화를 행하거나, 색소를 함유한 분말을 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 결합액으로 습식 과립화를 행하는 경우, 착색제의 첨가량은 조성물 전체에 대하여 통상 0.1 내지 20 중량％이고, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량％이며, 더욱 바람직하게는 제조성도 가미하여 0.2 내지 5 중량％이다. 예를 들면, 상기 방법은 정제수에 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따라 유기산, 착색제를 용해 또는 현탁시키는 공정, 부형제, 및 필요에 따라 유기산, 착색제를 배합한 분말에 유동층 과립화기 등의 습식 과립화기 중에서 해당 수용액 또는 현탁액을 분무하여 건조하는 공정을 포함한다. 해당 수용액 또 는 현탁액 및(또는) 유동시키는 분말에는 제약학적으로 허용되는 의약 첨가제를 균일하게 분산시켜 첨가할 수도 있다. 해당 수용액 및 현탁액은 통상 습식 과립화에 사용되는 결합제로서의 농도로 사용된다.
본 발명의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 경구용 고형 의약 조성물의 안정화는 상기 의약 조성물에 관한 발명의 설명에 기재한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이하, 실시예, 비교예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에 나타낸 용어 "부"는 중량부를 나타낸 것이다.
<비교예 1>
염산 라모세트론 0.02 부
유당 86 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부
황색 삼이산화철 0.2 부
산화티탄 10 부
경질 무수 규산 0.3 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부 및 염산 라모세트론 0.02 부를 물 35 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 용해시킨 후, 산화티탄 10 부 및 황색 삼이산화철 0.2 부를 분쇄기를 이용하여 반죽해 분무액(히드록시프로필 셀룰로오스, 농도 8 중량％)을 제조하였다. 이어서, 유당 86 부를 유동층 과립화기(제품명 플로우 코터(FLOW COATER), 프로이드사(Freud Corporation) 제조)에 넣고, 상기 분무액을 5 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 경질 무수 규산 0.3 부를 혼합하여 본 발명 제제의 비교 산제를 얻었다.
<실시예 1>
염산 라모세트론 0.02 부
유당 86 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부
타르타르산 1 부
황색 삼이산화철 0.2 부
산화티탄 10 부
경질 무수 규산 0.3 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부, 염산 라모세트론 0.02 부 및 타르타르산 1 부를 물 35 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 용해시킨 후, 산화티탄 10 부 및 황색 삼이산화철 0.2 부를 분쇄기를 이용하여 반죽해 분무액(히드록시프로필 셀룰로오스, 농도 8 중량％)을 제조하였다. 이어서, 유당 86 부를 유동층 과립화기(제품명 플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 5 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 경질 무수 규산 0.3 부를 혼합하여 본 발명 제제인 산제를 얻었다.
<비교예 2>
염산 라모세트론 0.0008 부
만니톨 89 부
말토스 10 부
스테아르산 마그네슘 1 부
말토스 10 부 및 염산 라모세트론 0.0008 부를 물 67 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 현탁하여 분무액(농도 15 중량％)을 제조하였다. 이어서, 만니톨 90 부를 유동층 과립화기(플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 10 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 1 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 초기 경도 약 1 kp를 갖는 정제로 제조하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 보존하여 본 발명 제제의 비교 정제를 얻었다.
<실시예 2>
염산 라모세트론 0.0008 부
만니톨 89 부
시트르산 무수물 0.1 부
말토스 10 부
적색 삼이산화철 1 부
스테아르산 마그네슘 1 부
말토스 10 부, 염산 라모세트론 0.0008 부, 시트르산 무수물 0.1 부 및 적색 삼이산화철 1 부를 물 67 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 현탁하여 분무액(농도 15 중량％)을 제조하였다. 이어서, 만니톨 89 부를 유동층 과립화기(플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 10 ㎎/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 1 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 초기 경도 약 1 kp를 갖는 정제로 제조하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 보존하여 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 3>
시트르산 무수물의 첨가량을 0.2 부로 변경한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 제조 방법으로 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 4>
시트르산 무수물의 첨가량을 0.5 부로 변경한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 제조 방법으로 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 5>
염산 라모세트론 0.0008 부
만니톨 89 부
아스코르브산 0.2 부
말토스 10 부
적색 삼이산화철 1 부
스테아르산 마그네슘 1 부
말토스 10 부, 염산 라모세트론 0.0008 부, 아스코르브산 0.2 부 및 적색 삼이산화철 1 부를 물 67 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 현탁하여 분무액(농도 15 중량％)을 제조하였다. 이어서, 만니톨 89 부를 유동층 과립화기(플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 10 ㎎/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 1 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 초기 경도 약 1 kp를 갖는 정제로 제조하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 보존하여 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 6>
아스코르브산의 양을 0.5 부로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 제조 방법으로 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 7>
염산 라모세트론 0.0008 부
만니톨 88 부
말토스 10 부
황색 삼이산화철 1 부
시트르산 무수물 0.2 부
스테아르산 마그네슘 1 부
말토스 10 부, 염산 라모세트론 0.0008 부, 적색 삼이산화철 1 부 및 시트르산 무수물 0.2 부를 물 67 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 현탁하여 분무액(농도 15 중량％)을 제조하였다. 이어서, 만니톨 88 부를 유동층 과립화기(플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 흡기 온도 50 ℃, 분무 속도 10 g/분, 분무/건식/전단의 사이클을 15 초/15 초/10 초로 상기 분무액을 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 1 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 초기 경도 약 1 kp를 갖는 정제로 제조하였다. 이것을 25 ℃, 상대 습도 75 ％에서 18 시간 보존한 후, 30 ℃, 상대 습도 40 ％에서 4 시간 보존하여 본 발명 제제인 구강내 붕괴 정제를 얻었다.
<실시예 8>
염산 라모세트론 0.10 부
아비셀 86 부
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10 부
시트르산 수화물 0.5 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부
스테아르산 마그네슘 0.5 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부, 시트르산 수화물 0.5 부, 염산 라모세트론 0.01 부를 물 27 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 용해하여 분무액(히드록시프로필 셀룰로오스 농도 10 중량％)을 제조하였다. 이어서, 아비셀(Avicel) 86 부, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10 부를 유동층 과립화기(제품명: GPCG-5, 파우렉스사(Powlex) 제조)에 넣고, 상기 분무액을 100 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 0.5 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 100 ㎎으로 타정하여 본 발명 제제인 정제를 얻었다.
<실시예 9>
염산 라모세트론 0.1 부
유당 77 부
옥수수 전분 19 부
카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 5 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부
스테아르산 마그네슘 0.3 부
히드록시프로필 셀룰로오스 3 부, 염산 라모세트론 0.1 부를 물 35 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 용해하여 분무액(히드록시프로필 셀룰로오스 농도 8 중량％)을 제조하였다. 이어서, 유당 77 부, 옥수수 전분 19 부, CMC 5 부를 유동층 과립화기(제품명: 플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 10 g/분의 분무 속도로 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡 기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 0.3 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 본 발명 제제인 정제를 얻었다.
<실시예 10>
염산 라모세트론 0.0008 부
만니톨 89 부
갈산 프로필 5 부
말토스 10 부
스테아르산 마그네슘 1 부
말토스 10 부, 염산 라모세트론 0.0008 부 및 갈산 프로필 5 부를 물 67 부에 마그네틱 교반기를 이용하여 교반 현탁하여 분무액(농도 15 중량％)을 제조하였다. 이어서, 만니톨 89 부를 유동층 과립화기(플로우 코터, 프로이드사 제조)에 넣고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동 과립화하였다. 과립화 후, 이 과립물을 흡기 온도 40 ℃에서 5 분간 건조한 후, 스테아르산 마그네슘 1 부를 혼합하였다. 이 혼합 분말을 회전식 타정기를 이용하여 1 정당 120 ㎎의 비율로 타정하여 본 발명 제제인 정제를 얻었다.
[안정성 평가]
<시험예 1> 각종 보존 조건하에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가
시험 방법
본 발명 제제를 각종 보존 조건(25 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 40 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 25 ℃ 및 60 ％RH의 병 밀폐하, 40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 또는 1000 Lux·백색 형광등 조사하)에서 보존하고, 일정 기간 경과 후 본 발명 제제의 5 ℃ 보존품의 정량치에 대한 각종 조건하의 보존품의 정량치를 산출함으로써 본 발명 제제의 안정화 효과를 평가하였다. 정량은 액체 크로마토그래피법에 의해 시험을 행하였다.
결과 및 고찰
카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 0.02 ％ 산제 및 시트르산 무수물 등 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하는 염산 라모세트론 0.02 ％ 산제에 대해 온습도 조건하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
비교예 1 실시예 1
25 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 2 개월 86 98
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 2 개월 64 95
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 2 개월 75 97

비교예 1의 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 0.02 ％ 산제에서는 정량치의 저하가 확인되었다. 이에 대하여, 실시예 1의 타르타르산을 포함하는 산제에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 변화가 거의 확인되지 않았다. 이들 결과로부터 염산 라모세트론에 타르타르산을 첨가함으로써 염산 라모세트론의 온습도에 대한 현저한 안정화 효과가 확인되는 것이 명확해졌다.
또한, 비교예 1에 건조제를 넣어 동일한 조건으로 보존했을 경우, 정량치에 거의 변화가 확인되지 않았다. 고함량 라모세트론 제제에서는 시판품과 같이 건조제에 의한 대응도 생각할 수 있지만, 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 함유시킴으로써 제제 자체를 마찬가지로 안정화할 수 있다.
이어서, 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정 및 아스코르브산 또는 시트르산 무수물 등 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정에 대해 온습도 조건하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
비교예 2 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 1 개월 33 96 97 97 54 62

비교예 2의 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정에서는 비교예 1에 비하여 염산 라모세트론의 함유량이 적기 때문에, 정량치의 보다 대폭적인 저하가 확인되었다. 이에 대하여, 마찬가지로 염산 라모세트론의 함유량이 적은 실시예 2, 3, 4의 시트르산 무수물을 포함하는 정제에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 변화가 거의 확인되지 않았고, 또한 실시예 5, 6의 아스코르브산을 포함하는 정제에서는 비교예 2에 비하여 염산 라모세트론의 온습도에 대한 안정화 개선 효과가 확인되었다. 이들 결과로부터 염산 라모세트론에 아 스코르브산 또는 시트르산 무수물을 첨가함으로써 염산 라모세트론의 온습도에 대한 안정화 효과를 확인할 수 있다는 것과, 안정화 효과는 아스코르브산에 의한 효과보다 시트르산 무수물에 의한 효과가 크다는 것이 명확해졌다.
또한, 표 1 및 표 2로부터 제제에 포함되는 라모세트론의 함유량에 관계없이 카르보닐기를 갖는 특정 화합물이 제제의 안정화에 기여한다는 것을 알 수 있었다.
카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않고 적색 삼이산화철 또는 황색 삼이산화철을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정, 및 시트르산 무수물 등 카르보닐기를 갖는 특정 화합물과 적색 삼이산화철 또는 황색 삼이산화철을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정에 대해 온습도 조건하에 각각의 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
비교예 2 실시예 3 실시예 7
25 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 1 개월 68 101 99
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 1 개월 33 97 98
1000 Lux 조사하, 1 개월 0 93 94

우선, 온습도에 대해서 비교예 2의 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정에서는 정량치의 저하가 확인되었다. 이에 대하여, 실시예 3 및 7의 시트르산 무수물을 포함하는 정제에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 변화가 거의 확인되지 않았다. 이어서, 광에 대해서 비교예 2의 황색 삼이산화철을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정에서는 염산 라모세트론의 잔존이 확인되지 않았다. 이에 대하여, 실시예 3의 적색 삼이산화철을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정 및 실시예 7의 황색 삼이산화철을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 거의 변화가 확인되지 않았다. 이들 결과로부터 염산 라모세트론에 시트르산 무수물 및 적색 삼이산화철 또는 황색 삼이산화철을 첨가함으로써, 염산 라모세트론의 온습도 및 광에 대한 안정화 효과가 확인되는 것이 명확해졌다.
카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하는 염산 라모세트론 10 ㎍정에 대해 온습도 조건하에 본 발명 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
실시예 8
25 ℃ 및 60 ％RH의 병 밀폐하, 6 개월 100
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 6 개월 99

실시예 8의 시트르산 수화물을 포함하는 정제에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 변화가 거의 확인되지 않았다. 이 결과로부터 염산 라모세트론에 시트르산 무수물 대신 시트르산 수화물을 첨가함으로써도 염산 라모세트론의 온습도에 대한 현저한 안정화 효과가 확인되는 것이 명확해졌다.
카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하는 염산 라모세트론 10 ㎍정에 대해 온습도 조건하에 본 발명 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
실시예 9
25 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 4 개월 100
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 개방하, 6 개월 99

실시예 9의 CMC를 포함하는 정제에서는 5 ℃ 보존품과 비교하여 정량치는 변화가 거의 확인되지 않았다. 이 결과로부터 염산 라모세트론에 시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물 대신 CMC를 첨가함으로써도 염산 라모세트론의 온습도에 대한 현저한 안정화 효과가 확인되는 것이 명확해졌다.
갈산 프로필을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정에 대해 온습도 조건하에 본 발명 제제 중에서의 염산 라모세트론의 안정성 평가를 행하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
보존 조건 및 보존 시간 정량치(％)
비교예 2 실시예 10
40 ℃ 및 75 ％RH의 병 밀폐하, 1 개월 33 87

실시예 10의 갈산 프로필을 포함하는 염산 라모세트론 1 ㎍정에서는 정량치가 비교예 2의 카르보닐기를 갖는 특정 화합물을 포함하지 않는 염산 라모세트론 1 ㎍정과 비교하여 안정화 효과가 확인되었다.
[유효성 평가]
<시험예 2> 설사형 과민성 장증후군 환자에 대한 임상 시험
설사형 과민성 장증후군(IBS)에 걸린 남여 환자를 대상으로 하여 이하의 조 건으로 임상 시험을 행하였다.
대상: RomeⅡ 진단 기준(D.A.Drossman et al., p351-432, Degnon Associates, McLean, 2000)에 준한 설사형 IBS 환자
사례수: 418 예
임상 약제 및 투여 방법: 플라시보 및 염산 라모세트론 5 ㎍ 및 10 ㎍을 1 일 1 회 12 주간 경구 투여하였다.
시험 기간: 관찰기 1 주, 치료기 12 주
관찰 항목:
1. 주요 평가 항목
(1) IBS 증상의 전반적인 개선 효과(피험자에 의한 평가)
치료기 이행 후, 임상 약제 복용 개시일을 1 일째로 하여, 피험자는 1 주일마다 IBS에 의한 모든 증상을 종합하여 임상 약제에 의한 IBS 증상의 전반적인 개선 효과를 관찰기 상태와 비교하여 평가하고, 이 평가를 환자 일지에 기입하였다. 또한, IBS 증상의 전반적인 개선 효과의 점수는 이하와 같이 매겼다.
0 = 증상이 없어짐
1 = 꽤 개선됨
2 = 약간 개선됨
3 = 변하지 않음
4 = 나빠짐
4 주일 중 2 주일 이상 점수가 0 또는 1이었던 피험자를 월간 반응자 (responder)로 하여, 플라시보 및 염산 라모세트론 5 ㎍ 및 10 ㎍의 각 군별로 1 개월마다 월간 반응률을 산출하였다.
2. 부차 평가 항목
(1) 복통·복부 불쾌감의 개선 효과(피험자에 의한 평가)
치료기 이행 후, 임상 약제 복용 개시일을 1 일째로 하여, 피험자는 1 주일마다 임상 약제에 의한 복통·복부 불쾌감 개선 효과를 관찰기 상태와 비교하여 평가하고, 이를 환자 일지에 기입하였다. 또한, 복통·복부 불쾌감의 개선 효과의 평가 점수는 이하와 같이 매겼다.
0 = 증상이 없어짐
1 = 꽤 개선됨
2 = 약간 개선됨
3 = 변하지 않음
4 = 나빠짐
(2) 변통 상태 개선 효과(피험자에 의한 평가)
치료기 이행 후, 임상 약제 복용 개시일을 1 일째로 하여, 피험자는 1 주일마다 임상 약제에 의한 변통 상태 개선 효과를 관찰기 상태와 비교하여 평가하고, 이를 환자 일지에 기입하였다. 또한, 변통 상태 개선 효과의 평가 점수는 이하와 같이 매겼다.
0 = 정상에 가까운 상태가 됨
1 = 꽤 개선됨
2 = 약간 개선됨
3 = 변하지 않음
4 = 나빠짐
(3) 복통·복부 불쾌감의 중증도
임상 기간(관찰기 및 치료기) 중의 피험자는 매일 그 날의 복통·복부 불쾌감의 중증도를 평가하여 환자 일지에 기입하였다. 복통·복부 불쾌감의 중증도 점수는 이하와 같이 매겼다.
0 = 없음
1 = 약함
2 = 중간 정도
3 = 강함
4 = 매우 강함
(4) 변 형상(성상)
임상 기간 중 피험자는 매일 그 날의 변 형상(성상)을 브리스톨(Bristol) 변 형상 스케일(부록 3)의 점수(형태)를 이용하여 환자 일지에 기입하였다. 또한, 하루에 여러번 배변했을 경우, 또는 1 회의 배변으로 다른 변 형상(성상)의 변이 있었던 경우에는 피험자가 그 날의 가장 대표적인(또는 가장 힘들다고 느낀) 변 형상(성상)을 하나만 기입하였다.
(5) 배변 횟수
임상 기간 중 피험자는 매일 그 날의 배변 횟수를 환자 일지에 기입하였다.
(6) 변의 절박감
임상 기간 중 피험자는 매일 그 날의 변의 절박감 유무를 환자 일지에 기입하였다.
(7) 잔변감
임상 기간 중 피험자는 매일 그 날의 잔변감 유무를 환자 일지에 기입하였다.
부차 평가 항목의 (1) 내지 (3)에 대해서도 주평가 항목과 마찬가지로 월간 반응률을 산출하였다.
<결과>
IBS 증상의 전반적인 개선 효과에서의 최종 시점 월간 반응률은 플라시보군에서 26.9 ％였다. 한편, 염산 라모세트론 5 ㎍ 및 10 ㎍군의 월간 반응률은 각각 42.6 ％ 및 43.0 ％로서, 플라시보군의 반응률을 15 ％ 이상 상회하였다. 5 ㎍ 및 10 ㎍군의 플라시보군에 대한 p값은 각각 0.0273 및 0.0264였다. 또한, 복통·복부 불쾌감의 개선 효과 및 변통 상태 개선 효과에서의 최종 시점 월간 반응률에 있어서도, 염산 라모세트론 5 ㎍ 및 10 ㎍군에서 플라시보군을 10 ％ 이상 상회하였다.
이상으로부터 염산 라모세트론 5 ㎍ 및 10 ㎍의 설사형 IBS를 앓는 환자에 대한 유효성이 확인되었다.
본 발명의 경구용 고형 의약 조성물은 온습도 조건하에, 특히 저함량의 라모 세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에서도 안정적인 제제를 제공할 수 있다.
또한, 임상적으로 유효하고 우수한 설사형 과민성 장증후군 치료제, 또는 과민성 장증후군의 설사 증상 개선제를 제공할 수 있다.

Claims (33)

  1. (i) 말레산, 말론산, 숙신산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (ii) 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (iii) 아스파라긴산 및 글루탐산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산성 아미노산,
    (iv) 아스코르브산 및 에리소르브산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에놀산,
    (v) 프탈산 및 갈산 프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및
    (vi) 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르복실기-함유 고분자 물질
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정적인 경구용 고형 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (ii) 아스코르브산 및 에리소르브산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에놀산,
    (iii) 프탈산 및 갈산 프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및
    (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르복실기-함유 고분자 물질
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 안정적인 경구용 고형 의약 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 (i) 내지 (vi)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량이 처방제 중 0.01 내지 90 중량％인 의약 조성물.
  12. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0005 내지 0.05 중량％인 의약 조성물.
  14. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제를 더 함유하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 광안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물.
  16. (i) 말레산, 말론산, 숙신산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (ii) 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (iii) 아스파라긴산 및 글루탐산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산성 아미노산,
    (iv) 아스코르브산 및 에리소르브산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에놀산,
    (v) 프탈산 및 갈산 프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및
    (vi) 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르복실기-함유 고분자 물질
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 배합하는 것을 포함하는, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 경구용 고형 의약 조성물의 안정화 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    (i) 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르,
    (ii) 아스코르브산 및 에리소르브산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에놀산,
    (iii) 프탈산 및 갈산 프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르, 및
    (iv) 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르복실기-함유 고분자 물질
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 배합하는 것을 포함하는 안정화 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제16항에 있어서, 상기 (i) 내지 (vi)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량이 처방제 중 0.01 내지 90 중량％인 안정화 방법.
  24. 제16항, 제17항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0001 내지 0.5 중량％인 안정화 방법.
  25. 제24항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량이 처방제 중 0.0005 내지 0.05 중량％인 안정화 방법.
  26. 제16항, 제17항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 광안정화제를 더 배합하는 안정화 방법.
  27. 제26항에 있어서, 광안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 안정화 방법.
  28. 제2항에 있어서, 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산을 1종 또는 2종 이상을 포함하는 안정적인 경구용 고형 의약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 시트르산을 포함하는 안정적인 경구용 고형 의약 조성물.
  30. 제17항에 있어서, 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 히드록시카르복실산을 1종 또는 2종 이상을 배합하는 것을 포함하는 안정화 방법.
  31. 제30항에 있어서, 시트르산을 배합하는 것을 포함하는 안정화 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
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