MX2007000632A - Composicion antihistaminica. - Google Patents

Abstract

Se describe una composicion farmaceutica estable que comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiomero farmaceuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol. Las composiciones preferidas comprenden, ademas de la desloratadina, de 50 a 80% de poliol, de 5 a 15% de agente desintegrador, y de 0.01 a 0.5% de antioxidante y/o un agente quelante, todos en peso de la composicion. Se proporciona tambien el uso de un poliol para estabilizar una composicion farmaceutica que comprende desloratadina. Se describe tambien un proceso para elaborar una composicion farmaceutica estable que comprende la desloratadina y uno o mas polioles, opcionalmente junto con otros excipientes farmaceuticamente aceptables, que comprenden mezclar los ingredientes y formularlos para formar dicha composicion.

Description

COMPOSICIÓN ANTIHISTAMINICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, a un proceso para preparar tal composición, y a los usos terapéuticos de la misma. La desloratadina es DCL o descarboniletoxiloratadina u 8-cloro-6, 11-dihidro-ll- (4-piperidiniliden) -5-H-benzo [5,6] -ciclohepta [1 , 2-b] iridina y posee . propiedades antihistamínicas con propiedades sustancialmente no sedantes. La desloratadina es un metabolito activo de la loratadina. Este es un histamínico oral, de acción prolongada que es químicamente similar a la loratadina. Ésta es 50 veces in vi tro y 10 veces más potente ir¡ vivo que la loratadina. Ésta se utiliza para tratar los síntomas provocados por la histamina. La histamina es una sustancia química que es responsable de muchos de los signos y síntomas de las reacciones alérgicas, por ejemplo, hinchazón del revestimiento de la nariz, estornudos y ojos irritados. La histamina es liberada de las células almacenadoras de histamina (mastocitos) y luego se acopla a otras células que tienen receptores para la histamina. El Ref: 179089 enlace de la histamina a los receptores provoca que la célula sea "activada", liberando otras sustancias químicas, que producen los efectos que se asociarán con la alergia. La desloratadina es un agonista de la histamina tricíclica, de acción prolongada, con actividad antagonista selectiva del receptor de histamina Hi. Éste bloquea el receptor Hi para la histamina y de este modo previene la activación de las células que contienen al receptor Hi, por la histamina. La desloratadina inhibe la liberación de histamina de los mastocitos humanos in vi tro . La desloratadina no entra fácilmente al cerebro desde la sangre y, por lo tanto, provoca menos somnolencia (sedación) . Éste es un miembro de una familia pequeña de antihistaminas no sedantes, que incluye la loratadina, cetrizina y azelastina. El uso de la desloratadina para aliviar la fiebre del heno y los síntomas de la alergia, incluyendo estornudos; flujo nasal; y ojos rojos, irritados, llorosos, y urticaria, ha sido reportado en la literatura. La desloratadina, un antihistamínico no sedante es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,656,716. Esta Patente de los Estados Unidos también describe los métodos para elaborar la loratadina, las composiciones farmacéuticas y los métodos de uso de las composiciones para tratar reacciones alérgicas en mamíferos. La Patente de los Estados Unidos No. 5,595,997 describe que la desloratadina, un derivado metabólico de la loratadina, se utiliza para el tratamiento de rinitis alérgica, y otros trastornos, y también evita el impedimento de los efectos adversos asociados con otros antihistamínicos no sedantes . El documento O-0310143 describe las composiciones farmacéuticas que comprenden un antihistamínico con o sin un inhibidor de leucotrieno para la distribución intranasal a la mucosa nasal . Los métodos para tratar la incontinencia urinaria que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la desloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,939,426. La Patente de los Estados Unidos No. 6,100,274 describe una composición farmacéutica que contiene la desloratadina (DCL) , y una cantidad protectora de DCL, de una sal básica farmacéuticamente aceptable tal como un fosfato dibásico de calcio, más una cantidad de al menos un desintegrador, preferentemente dos desintegradores tales como la celulosa microcristalina y suficiente almidón para proporcionar disolución de al menos aproximadamente 80% en peso de la composición farmacéutica, en aproximadamente 45 minutos, y adecuada para la administración oral para tratar reacciones alérgicas en mamíferos tales como el hombre. El uso de la sal básica es descrito como esencial para la estabilidad de la composición. Se dice que las composiciones están sustancialmente libres de decoloración y contienen menos de 1% en peso de N-formil-descarboniletoxiloratadina después del almacenamiento a 25°C/60% de humedad relativa por al menos 24 meses. En contraste, las formulaciones sin una sal básica y que contienen excipientes tales como manitol, lactosa y estearato de magnesio, fueron encontradas como inestables . Se sabe que la desloratadina es una molécula sensible que es decolorada y se descompone debido a las condiciones severas de temperatura y humedad. Como es mostrado en la Patente de los Estados Unidos No. 6,100,274, se encuentra también que ésta se decolora y se descompone con excipientes incompatibles. La decoloración y la descomposición a temperatura elevada y humedad elevada es acelerada cuando se combina con excipientes incompatibles o altamente reactivos. Se ha reconocido que existe una necesidad para formulaciones de la desloratadina que no se decoloren y que estén sustancialmente libres de productos de descomposición de la desloratadina (DCL) , incluso bajo condiciones de estabilidad acelerada. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de la desloratadina que no se decolore y esté sustancialmente libre de los productos de descomposición de DCL, especialmente N-formil -desloratadina, y que sea estable incluso a condiciones aceleradas . La frase "sustancialmente libre de los productos de descomposición" como se utiliza en la presente, denota impurezas mínimas, en particular la N-formil -desloratadina. Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente, la desloratadina puede ser satisfactoriamente estabilizada, en particular, sin la necesidad de restaurar el uso de sales básicas. En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende la desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol. En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol, excluyendo una tableta que comprende (mg/tableta) desloratadina (2.5), celulosa microcristalina (10), manitol (71.5), almidón pregelatinizado (15) y estearato de magnesio (1) . La invención también comprende una composición farmacéutica que comprende la desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol, en donde la composición no contiene uno o más de los siguientes ingredientes: azúcar, tal como lactosa; ácido esteárico y derivados del mismo, incluyendo estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio; aspartame; ascorbato de zinc; palmítato de ascorbilo. En otro aspecto más, se proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente de la desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más polioles. Preferentemente, la composición consiste además de uno o más de un agente desintegrador, un antioxidante, un agente quelante, y un lubricante. Las composiciones de la presente invención pueden opcionalmente estar recubiertas. Cualquier recubrimiento adecuado puede ser utilizado y el recubrimiento puede, en algunos casos, mejorar la estabilidad. Los recubrimientos de película son preferidos, pero otros recubrimientos adecuados incluyen cera y recubrimientos de azúcar (excluyendo la lactosa) que pueden ser utilizados. En otro aspecto, la presente invención proporciona las presentes composiciones para el uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de condiciones que responden a la administración de un antihistamínico. De acuerdo a la presente invención, se proporciona también una composición farmacéutica estable que comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad estabilizadora de uno o más polioles con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable tal que las impurezas totales representan menos de 1.5% en peso del ingrediente activo. Adecuadamente, esto significa que cuando la composición es almacenada a 25°C y aproximadamente 60% de humedad relativa por un periodo de al menos 24 meses. Las impurezas consisten esencialmente de productos de degradación/descomposición del material activo. La desloratadina es un compuesto altamente reactivo que cuando es expuesto a condiciones de almacenamiento de alta temperatura y humedad, se degrada y cambia a color rosado. Por lo tanto, se necesita tomar una precaución extrema cuando se formula la desloratadina con varios excipientes. Se ha encontrado que la desloratadina es incompatible con excipientes comunes tales como lactosa y estearato de magnesio, estearato microcristalino y se degrada y cambia a un color rosado. Esta descomposición es además acelerada bajo condiciones de alta temperatura y humedad. De acuerdo a la Patente de los Estados Unidos No. 6,100,274, el degradante principal de la desloratadina es la N-formil-descarboniletoxiloratadina o N-formil-desloratadina. La formación del producto de degradación se incrementa a condiciones de más alta temperatura y humedad. El término "desloratadina" es utilizado en la presente en un sentido amplio para incluir no solamente la desloratadina per se, sino también las sales, solvatos, derivados, polimorfos, hidratos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de la misma. Las formas polimórficas I y II son formas preferidas. Éstas pueden ser utilizadas solas o pueden ser utilizadas mezclas de la Forma I y Forma II . Por composición "estable" se entiende las composiciones que muestran cumplimiento con los parámetros fisicoquímicos, por ejemplo, que no muestran ninguna decoloración significativa y que son sustancialmente libres de los productos de descomposición de la desloratadina (DCL) y adecuadamente, el contenido del fármaco no cae por debajo de 95% en peso del ingrediente activo, y la disolución es no menor de 80% en peso de la composición durante la vida específica en anaquel. Preferentemente, esto aplica incluso después de condiciones prolongadas de almacenamiento (por ejemplo 12 ó 24 meses) a condiciones ambientales. Adecuadamente, las composiciones de la invención contienen productos de descomposición totales (incluyendo la N-formil-desloratadina) menores de 1.5% en peso del ingrediente activo. Preferentemente, la cantidad de impureza de N-formilo es menor de 0.75%, preferentemente menor de 0.6% en peso del ingrediente activo después del almacenamiento a 40 °C y 75% de humedad relativa por al menos 1 mes, preferentemente 4 meses, más preferentemente por al menos 6 meses. Preferentemente, las composiciones de la invención contienen N-formil-desloratadina en menos de 0.75%, idealmente menos de 0.6%, preferentemente menos de 0.5%, en peso del ingrediente activo después del almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. Preferentemente, el periodo de almacenamiento es por al menos 12 meses, más preferentemente al menos 18 meses, y lo más preferentemente al menos 24 meses, a 25°C y 60% de humedad relativa. Se ha encontrado que es posible proporcionar tales composiciones estables mediante el uso de un poliol en combinación con el ingrediente activo, sin la necesidad de utilizar medios estabilizadores adicionales tales como sales básicas. En consecuencia, la invención también proporciona el uso de un poliol para estabilizar una composición farmacéutica que comprende desloratadina. El portador para el ingrediente activo en las composiciones de la invención puede comprender uno o más polioles solos, pero preferentemente incluirá otros excipientes, con la condición de que éstos no afecten de manera adversa la estabilidad del ingrediente activo. Los compuestos que muestran un pH ácido en agua son preferentemente excluidos. Sorprendentemente, los polioles o alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol y similares (los cuales son utilizados normalmente como rellenadores) , cuando son utilizados como portadores la degradación y la decoloración de la desloratadina es reducida sustancialmente . El poliol (también conocido como alcohol de azúcar, alcohol polihídrico) es una forma hidrogenada del carbohidrato, cuyo grupo carbonilo (aldehido o cetona) , azúcar reductor) ha sido reducida a un grupo hidroxilo primario o secundario. Éstos son comúnmente utilizados como endulzantes artificiales. Algunos de los polioles preferidos son manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol . El manitol es preferentemente D-manitol . Éste es un alcohol hexahídrico relacionado a la ma osa y es isomérico con el sorbitol. El manitol aparece como un polvo blanco, inoloro, cristalino, o como granulos de flujo libre. El sorbitol es preferentemente D-sorbitol. Éste aparece como un polvo cristalino blanco o casi blanco. El xilitol es preferentemente meso-xilitol . El xilitol aparece como polvo o cristales cristalinos blancos.

El maltitol es preferentemente D-maltitol. Éste aparece como un polvo cristalino blanco. El lactitol es preferentemente D-glucitol . El lactitol es un polvo cristalino blanco. El eritritol es preferentemente meso-eritritol . Éste aparece como un polvo cristalino blanco o casi blanco, o granulos de flujo libre. La concentración del poliol agregado es adecuadamente de 1-95% en peso de la composición. Más preferentemente 15 a 85% en peso de la composición es utilizado. Un intervalo particularmente preferido es de 50 a 80% en peso, ya que es lograda una estabilización muy buena dentro de este intervalo. La presente invención proporciona una formulación final que está sustancialmente libre de impurezas, inicialmente y después del almacenamiento prolongado. La presente invención limita las impurezas totales a menos de 1.5% en peso del ingrediente activo. Preferentemente, las composiciones de la invención comprenden uno o más agentes desintegradores. Cuando se combinan con desintegradores adecuados, las formulaciones muestran desintegración más rápida y por ende disolución más rápida . Puede ser utilizado cualquier agente desintegrador adecuado, con la condición de que éste no afecte de manera adversa la estabilidad del ingrediente activo. Los agentes desintegradores adecuados incluyen uno o más de almidón, almidón modificado tal como almidón parcialmente gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) o croscarmelosa de sodio. Un desintegrador preferido es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. El agente desintegrador es preferentemente utilizado en una cantidad de 0.5 a 30% en peso de la composición. Un intervalo de 5 a 15% en peso es particularmente adecuado. Las composiciones de la invención también contienen preferentemente un antioxidante y/o un agente quelante. La presencia de uno o más de estos compuestos puede servir para ayudar a reducir la descomposición y/o la decoloración del ingrediente activo. Un antioxidante es particularmente preferido. El agente antioxidante y/o quelante puede estar presente en una cantidad de 0.01% a 1% en peso de la formulación. Un intervalo particularmente preferido es de 0.01 a 0.5% en peso de la composición. Cualquier antioxidante adecuado puede ser utilizado, pero los antioxidantes preferidos incluyen uno o más de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo, metabisulfito de sodio, ascorbato de sodio y acetato de vitamina E. Los antioxidantes a una concentración de aproximadamente 0.01 a 1% p/p de una tableta, más preferentemente de 0.01 a 0.5% p/p de una tableta pueden ser por ejemplo utilizados. El antioxidante más preferido es metabisulfito de sodio. El agente quelante puede, por ejemplo, ser edeteato disódico. Una composición preferida de la invención es una composición farmacéutica estable, que comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, de 50 a 80% de poliol, de 5 a 15% de agente desintegrador, y de 0.01 a 0.5% de un agente antioxidante y/o quelante, todos en peso de la composición. Preferentemente, se utiliza un agente antioxidante, y el ingrediente activo está preferentemente presente en una cantidad de 2.5 a 5 mg (por ejemplo, en una tableta, aunque puede ser utilizada cualquier forma de dosis adecuada) . Preferentemente, use incluye también un lubricante. Otros excipientes farmacéuticos convencionales pueden ser incluidos en las composiciones de la invención, como es requerido dependiendo de la naturaleza de la formulación, y con la condición de que éstos no afecten de manera adversa la estabilidad del ingrediente activo. Otros excipientes farmacéuticos estándares, los cuales pueden ser utilizados, incluyen uno o más de pero no limitados a: 1) Rellenadores tales como almidón, etc., 2) Aglutinantes: gelatina, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc. 3) Antiadherentes, lubricantes y deslizantes como talco, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, talco siliconizado, esteres de sucrosa, silicona o aceite de simeticona, sílice coloidal anhidro, etc., o mezclas de dos o más de los mismos. Los antiadherentes, lubricantes y deslizantes son preferentemente utilizados en una cantidad de 0.5 a 35% en peso de la composición. Los excipientes farmacéuticos para las soluciones o suspensiones incluyen sorbitol, propilenglicol, lactitol, maltitol, etc. El producto acabado de la presente invención puede ser cualquier forma de dosis adecuada, por ejemplo tabletas, cápsulas, pellas, polvos, soluciones o suspensiones. Preferentemente, la composición es una composición sólida, especialmente una tableta, cápsula o pella y similares. En otra modalidad preferida, las composiciones de la presente invención pueden ser recubiertas. El recubrimiento puede ser un recubrimiento de película, recubrimiento de azúcar (diferente de la lactosa) o un recubrimiento de cera, por ejemplo, aunque pueden ser utilizados otros recubrimientos adecuados. Las tabletas recubiertas con película son preferidas. Preferentemente, el recubrimiento de película está libre de lactosa. La composición de recubrimiento de película puede, por ejemplo, ser cualquier recubrimiento de película adecuado y puede, por ejemplo, ser una mezcla de recubrimiento de película listo para utilizarse, puede contener uno o más materiales formadores de película convencionales, como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa e hidroxietilcelulosa. Los plastificantes, opacificantes, agentes colorantes y agentes de secado, etc., pueden también ser incluidos. Los opacificantes pueden, por ejemplo, ser elegidos de dióxido de titanio, lacas de diversos colorantes y óxidos de hierro, por ejemplo óxido de hierro rojo. Los agentes colorantes pueden, por ejemplo, ser colorantes solubles adecuados, así como lacas solubles. Los plastificantes pueden también ser incluidos, y los compuestos adecuados incluyen uno o más de propilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, triacetina y miristato de isopropilo. Los vehículos adecuados pueden incluir por ejemplo uno o más de agua, solventes hidroalcohólicos o no acuosos. El recubrimiento de cera puede incluir por ejemplo cera de abejas, goma de acacia, cera de carnauba, grados comercializados como opagloss o mezclas de los mismos utilizando vehículos adecuados, por ejemplo, alcohol isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo o mezclas de los mismos. En una modalidad, la formulación de la presente invención puede estar en la forma de una tableta. Las formulaciones de tableta de la presente invención que comprenden poliol como un excipiente junto con otros excipientes convencionales, fueron expuestos en una caja de petri a 40°C/75% de humedad relativa por un mes. Incluso después de un mes, se encontró que las tabletas estaban libres de decoloración y permanecieron de color blanco. Después del análisis, las formulaciones no mostraron ninguna elevación adicional en el nivel de degradación. Los datos de estabilidad para éstos se dan en la Tabla 1. La formación de tabletas puede ser realizada utilizando métodos convencionales. Se prefiere utilizar la compresión directa. La granulación en seco por compactación o aglomeración puede ser empleada. La granulación no acuosa con polímero de celulosa, tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante, utilizando alcohol isopropílico y dicloruro de metileno, como solventes, pueden ser también utilizados. Puede ser también incluido EDTA disódico. Las composiciones de la invención pueden ser también recubiertas o no recubiertas, por ejemplo, tabletas recubiertas o no recubiertas. Para composiciones recubiertas, puede ser incluido un antioxidante aunque éste puede ser omitido si se desea. La invención proporciona por lo tanto una composición farmacéutica recubierta, estable, que comprende la desloratadina y uno o más polioles. Preferentemente, la composición es una tableta recubierta. Puede estar también opcionalmente presente un antioxidante. El recubrimiento es adecuadamente recubierto con película y preferentemente está libre de lactosa. Éste puede ser un recubrimiento de azúcar (diferente de la lactosa) por ejemplo azúcar (grado farmacéutico) o un recubrimiento de cera, por ejemplo, aunque pueden ser utilizados otros recubrimientos adecuados. La invención también proporciona una composición farmacéutica no recubierta, estable que comprende la desloratadina, uno o más polioles y uno o más antioxidantes. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para fabricar una composición de tableta farmacéutica estable, que comprende la desloratadina y uno o más polioles, opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso comprende el mezclado de los ingredientes y la compresión para formar una tableta. La cantidad terapéuticamente efectiva de la desloratadina para la administración oral puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 2.5 a 20 mg por día, más preferentemente de aproximadamente 5 a 10 mg por día. La cantidad más preferida es 5 mg, una vez al día. Será fácilmente aparente para una persona experta en la técnica que diversas sustituciones y modificaciones pueden ser realizadas a la invención descrita en la presente, sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. De este modo, se debe entender que aunque la presente invención ha sido específicamente descrita por las modalidades preferidas y las características opcionales, la modificación y variación de los conceptos descritos en la presente, pueden ser reportadas por aquellos expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones son consideradas dentro del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos son para fines de ilustración de la invención únicamente, y de ningún modo se pretende que limiten el alcance de la invención.

Ejemplo 1: Una tableta por compresión directa con manitol (grado DC) .

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina y el manitol fueron cernidos conjuntamente para formar una mezcla de fármaco. Una unión de la mezcla de fármaco L-HPC y manitol grado DC se llevó a cabo y se lubricó y se comprimió para formar tabletas.

Ejemplo 2 Una tableta mediante granulación en base húmeda con manitol .

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina, el manitol y L-HPC fueron tamizados conjuntamente y granulados con hidroxipropilcelulosa. La masa húmeda obtenida así fue secada y pasada a través de la malla. Ésta se lubricó adicionalmente con talco y se comprimió para formar tabletas.

Ejemplo 3: Una tableta mediante compresión directa con manitol (grado DC) y antioxidante.

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina, el metabisulfito de sodio y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la mezcla del fármaco. Una unión de la mezcla de fármaco, L-HPC y manitol grado DC se lubricó y se comprimió para formar tabletas .

Ejemplo 4 : Una tableta por compresión directa con manitol (grado DC) y recubrimiento adicional con una composición de recubrimiento que contiene lactosa.

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la mezcla de fármaco. Una unión de la mezcla de fármaco, L-HPC y manitol grado DC fue lubricada y comprimida para formar tabletas. Las tabletas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento anteriormente mencionada .

Ejemplo 5: Una tableta por compresión directa con manitol (grado DC) y recubrimiento con una composición de recubrimiento sin lactosa.

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la mezcla de fármaco. Una unión de la mezcla de fármaco, L-HPC y manitol grado DC se lubricó y se comprimió para formar tabletas. Las tabletas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento anterior.

Ejemplo 6: Una tableta por granulación húmeda utilizando excipientes convencionales sin utilizar ningún poliol.

Procedimiento de Fabricación: La desloratadina, el almidón, la crospovidona y la celulosa microcristalina fueron tamizadas conjuntamente para formar una mezcla que se granuló con la pasta de almidón. La masa húmeda obtenida fue secada y pasada a través de una malla y lubricada con talco y comprimida para formar tabletas. Las tabletas obtenidas de los Ejemplos 1 al 6 fueron expuestas en una caja de Petri abierta en 25°C/60% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa por 1 mes, y verificadas para la decoloración, contenido de desloratadina y los niveles de impurezas. Los resultados se dan en la Tabla 1.

Nota: para el color y la descripción de las tabletas recubiertas, las tabletas expuestas por 1 mes fueron rotas y observadas .

Tabla 1 t 10 CTl 15 1) Comparando los Ejemplos 1 y 2 con el 6 se puede observar que los polioles estabilizan la formulación de desloratadina y limitan sustancialmente los niveles de impureza . 2) Comparando los Ejemplos 1 y 2 con el 3 se puede observar que el uso de los antioxidantes reduce la decoloración de la formulación de desloratadina 3) Comparando el Ejemplo 4 con el 5 se puede observar que el recubrimiento con la composición libre de lactosa aumenta la estabilidad y reduce adicionalmente la decoloración de la formulación de desloratadina Ejemplo 7 Cápsula de: La desloratadina, el manitol y el metabisulfito de sodio se tamizaron conjuntamente para formar una mezcla de fármaco. La mezcla de fármaco, L-HPC y el manitol grado DC fueron mezclados y lubricados con talco y luego encapsulados.

Ejemplo 8 Tableta por compresión directa, Para recubrimiento de película: La desloratadina y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la premezcla del fármaco. La premezcla del fármaco fue adicionalmente mezclada con L-HPC, sílice coloidal anhidra y manitol grado DC, y esto fue además lubricado con talco siliconizado y aceite de ricino hidrogenado, y comprimido para formar tabletas. Las tabletas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento de película anteriormente mencionada.

Ejemplo 9 Tableta elaborada mediante compresión directa de acuerdo con el procedimiento en los primeros Ejemplos.

Ejemplo 10 a) Se tamizan y se mezclan todos los ingredientes anteriores en un mezclador adecuado. b) Se comprimen utilizando el herramentaje adecuado.

Ejemplo 11 La desloratadina, el sorbitol grado DC se mezclaron para formar una mezcla seca. Una solución aglutinante de L-HPC en alcohol isopropílico y cloruro de metileno fue preparada. La mezcla seca fue granulada utilizando la solución aglutinante. Los otros excipientes y lubricantes fueron agregados y la mezcla resultante se comprimió utilizando el herramentaje adecuado.

Ejemplo 12 Tableta por compresión directa, Recubrimiento La desloratadina y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la premezcla de fármaco. La premezcla de fármaco fue adicionalmente mezclada con L-HPC, sílice coloidal anhidra y manitol grado DC, y éste fue adicionalmente lubricado con talco siliconizado y aceite de ricino hidrogenado comprimido para formar tabletas. Las tabletas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento anterior.

Ejemplo 13 Tableta por compresión directa.

Recubrimiento La desloratadina y el manitol fueron tamizados conjuntamente para formar la premezcla de fármaco. La premezcla de fármaco fue adicionalmente mezclada con L-HPC, sílice coloidal anhidra y manitol grado DC, y ésta fue adicionalmente lubricada con talco siliconizado y aceite de ricino hidrogenado, y comprimida para formar tabletas. Las tabletas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento anterior.

La estabilidad de las Tabletas Formuladas del Ejemplo 8 El ensayo químico, las propiedades físicas y la degradación de las tabletas formuladas del ejemplo 8 se estudiaron sobre muestras colocadas en botellas de polietileno de alta densidad y en envases tipo blister. No se observaron cambios significativos en la apariencia física, el ensayo químico de la desloratadina y la velocidad de disolución cuando las tabletas del Ejemplo 8 fueron almacenadas en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) o envases tipo blister por hasta 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa (RH) o a 30°C/65% de RH o por hasta 6 meses a 40°C/75% de RH. Una pequeña cantidad de degradación, por ejemplo, N-formil-DCL, fue observada en las tabletas almacenadas en botellas de HDPE y en blisteres (aproximadamente 0.5%) a 40°C/75% de RH por 6 meses, y únicamente x 0.2 a 0.3% se observó en muestras de las tabletas almacenadas en blisteres o botellas de HDPE por 12 meses a 25°C/60% de humedad relativa o a 30°C/65% de RH. El grado DC como se utiliza en la presente, significa grado directamente comprimible.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica estable, caracterizada porque comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol seleccionado de manitol, maltitol, sorbitol, lactitol, eritritol, o xilitol o una mezcla de dos o más de los mismos, en donde la composición no contiene ácido esteárico y derivados del mismo..

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las impurezas totales representan menos de 1.5% en peso del ingrediente activo.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.75% en peso del ingrediente activo.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.6% en peso del ingrediente activo.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.5% en peso del ingrediente activo.

6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque ha sido almacenada aproximadamente a 25°C y aproximadamente a 60% de humedad relativa.

7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la cantidad de poliol es de 1 a 95% en peso de la composición.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la cantidad del poliol es de 15 a 85% en peso de la composición.

9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad de poliol es de 50 a 80% en peso de la composición.

10. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además al menos un agente desintegrador.

11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la cantidad de agente desintegrador es de 0.5 a 30% en peso de la composición.

12. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizada porque el agente desintegrador es almidón, almidón modificado tal como almidón parcialmente gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o croscarmelosa de sodio o es una mezcla de dos o más de los mismos .

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente desintegrador es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.

14. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además un agente antioxidante y/o un agente quelante, o una mezcla de los mismos.

15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la cantidad de antioxidante o de agente quelante es de 0.01 a 1% en peso de la composición.

16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la cantidad de antioxidante o de agente quelante es de 0.01 a 0.5% en peso de la composición.

17. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio o acetato de vitamina E, o es una mezcla de dos o más de los mismos.

18. Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el antioxidante es metabisulfito de sodio.

19. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, además de la desloratadina, de 50 a 80% de poliol, de 5 a 15% de agente desintegrador, y de 0.01 a 0.5% de antioxidante y/o agente quelante, todos en peso de la composición.

20. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además un lubricante .

21. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el lubricante está presente en una cantidad de 0.5 a 35% en peso de la composición.

22. Una composición de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizada porque el lubricante es talco, aceite de ricino hidrogenado, talco siliconizado, sílice coloidal anhidra, esteres de sucrosa, aceite vegetal hidrogenado, silicona o aceite de simeticona, o es una mezcla de dos o más de los mismos.

23. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque está recubierta.

24. Una composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el recubrimiento es un recubrimiento de película, un recubrimiento de azúcar (diferente de la lactosa) o un recubrimiento de cera.

25. Una composición de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizada porque la composición está recubierta con película.

26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el recubrimiento de película está libre de lactosa.

27. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque está libre de sales básicas farmacéuticamente aceptables .

28. Una composición farmacéutica estable, caracterizada porque comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol seleccionado de manitol, maltitol, sorbitol, lactitol, eritritol, o xilitol o una mezcla de dos o más de los mismos; e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; en donde la composición no contiene ácido esteárico y derivados del mismo.

29. Una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol seleccionado de manitol, maltitol, sorbitol, lactitol, eritritol, o xilitol o una mezcla de dos o más de los mismos y un antioxidante y/o un agente quelante; en donde la composición no contiene ácido esteárico y derivados del mismo.

30. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 28 ó 29, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.75% en peso del ingrediente activo.

31. Una composición de conformidad con la reivindicación 28 ó 29, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.6% en peso del ingrediente activo.

32. Una composición de conformidad con la reivindicación 28 ó 29, caracterizada porque contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.5% en peso del ingrediente activo .

33. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizada porque ha sido almacenada aproximadamente a 25°C y aproximadamente 60% de humedad relativa.

34. Una composición farmacéutica estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizada porque es una composición farmacéutica sólida.

35. Una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende desloratadina o una sal, solvato, derivado, polimorfo, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador que comprende al menos un poliol seleccionado de manitol, maltitol, sorbitol, lactitol, eritritol, o xilitol o una mezcla de dos o más de los mismos, en donde la composición no contiene ácido esteárico y derivados del mismo; y que contiene N-formil-desloratadina en menos de 0.75% en peso del ingrediente activo.

36. El uso de un poliol seleccionado de manitol, maltitol, sorbitol, lactitol, eritritol, o xilitol o una mezcla de dos o más de los mismos para estabilizar una composición farmacéutica que comprende desloratadina, en donde la composición no contiene ácido esteárico y derivados del mismo.

37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el poliol es manitol.

38. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizada porque es para el uso como un medicamento.

39. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para la fabricación de un medicamento para tratar condiciones que responden a la administración de un antihistamínico.

40. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque comprende mezclar los ingredientes y formularlos para formar así la composición.

41. Un proceso para elaborar una composición de tableta farmacéutica estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque comprende excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso comprende mezclar los ingredientes y la compresión para formar una tableta.

42. Un método de tratamiento de una condición que responde a la administración de un antihistamínico, caracterizado el método porque comprende el administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.