KR20190007896A - 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1) 코어층; 2) 활성성분으로서 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 포함하는 약물층; 및 3) 상기 약물층 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 약학 제제는 가소제를 포함하지 않는다. 본 발명은 상기 약학 제제로 제조되는 구강 붕해정에 대한 것이다.

Description

솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 {Orally disintegrating tablet comprising solifenacin or its pharmaceutically acceptable salts, and preparing method thereof}
본 발명은 쓴 맛이 차단된 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제, 및 이를 이용하여 제조되는 구강 붕해정에 관한 것이다.
장기간 매일 약물을 복용하여야 하는 정제는 복약 순응도가 낮기 때문에, 일반적인 정제 및 캡슐제 보다는 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있는 정제(예를 들면, 구강 붕해정)가 복용시 편의성 및 순응도 향상 면에서 바람직하다. 특히 구강 붕해정은 연하력이 약한 고령자가 용이하게 복용할 수 있어 선호되는 제형 중 하나이다.
솔리페나신은 하기 화학식 I로 표시되며, 이의 화학명은 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
유럽특허 제801068호에서는 상기 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 일련의 퀴누클리딘 유도체가 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용한 것으로 보고되어 있다.
한편, 솔리페나신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각종 용매에 대하여 높은 용해도 및 매우 강한 쓴맛을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구강 붕해정을 개발하기 위해서는, 쓴맛을 차단할 필요가 있다.
일반적으로 쓴 맛이 강한 활성성분을 포함하는 구강 붕해정은 감미제를 첨가함으로써 쓴 맛을 차폐할 수 있다. 또한, 활성성분을 포함하는 펠렛이 소량만이라도 입안에 남아 깨어지게 되는 경우 쓴맛이 날 수 있으므로 펠렛 내부에도 감미제 성분 등을 포함한다. 그러나, 감미제를 활성성분과 혼합하여 동일한 층으로 코팅하게 되면 유연물질의 생성이 촉진되어 이에 따라 안정성이 저하될 우려가 있다.
또한, 솔리페나신 또는 그의 염의 안정한 입자상 의약 조성물에 대한 한국등록특허 제1342786호에는 당업자가 일반적으로 사용하는 결합제(폴리비닐피리돈, PVP) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 이용하여 약물(솔리페나신 숙신산염)을 코팅하여 얻어진 제제로 가속시험조건(40℃, 75 %RH, 병 밀폐 조건)에서 안정성을 확인한 결과, 솔리페나신 숙신산염의 잔존율이 저하하고 2개월 후에는 솔리페나신 숙신산염의 산화체의 생성량이 0.4%를 초과하여 충분한 안정성을 갖지 못한다고 기재되어 있다.
또한 한국등록특허 제1342786호에는, 쓴맛을 차단한 과립상 물질을 수득하기 위해서 코어 입자에 약물용액을 분무하여 미립자를 제조할 때, 솔리페나신 또는 그의 염을 용액에 용해시켜 분무해야 하는데, 이때 솔리페나신은 결정형으로 변화되기 쉽고 무정형에서 결정형으로 변화될 때 분해물이 생성되기 때문에 솔리페나신을 용매에 용해시켜 과립상 물질을 수득하는 경우 솔리페나신의 안정성을 확보할 수 없다고 기재되어 있다.
솔리페나신의 결정형은 여러가지 형태로 존재하며, 상이한 결정형의 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도 등의 물리적 성질을 가지며, 특히 안정성에 있어 차이를 나타낸다.
본 발명은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 쓴 맛이 차단되고 안정한 약학 제제, 및 이를 이용한 구강 붕해정을 제공하는 것이다. 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 약학 제제에서 솔리페나신은 결정형으로 변화되기 쉽고 무정형에서 결정형으로 변화될 때 분해물이 생성되기 때문에 가능한 결정형을 유지하는 방안을 채택하여 왔으나, 본 발명자들은 놀랍게도 고함량의 무정형의 형태로 존재하는 약학 제제가 장기간 안정한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 과립상 물질을 수득하기 위해서 결합제로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 사용하여 쓴맛을 차폐하면서도 안정성이 유지되는 제제를 개발하였다.
또한, 과립상 물질을 코팅하기 위해서 일반적으로 가소제가 사용되나, 본 발명은 가소제를 사용하는 않는 약학 제제를 제공한다. 가소제는 코팅 기제에 첨가되어 유연성 및 강도를 증가시키는 역할을 하나, 가소제를 사용할 경우 최상의 공정조건을 맞추기 용이하지 않은 단점이 있다.
본 발명의 제제에서는 가소제를 사용하지 않아도 과립상 물질을 코팅하는데 문제가 없어, 제제의 제조시 비용이 절감되고 제제의 제조가 용이하다. 특히, 구강 붕해정의 이물감을 최소화하기 위해서 과립의 사이즈를 작게 조절할 수 있으며, 인체에 대한 부작용도 경감시킬 수 있다.
특히, 솔리페나신이 60대 이상의 고령환자에게 처방되는 경우가 상당수를 차지하기 때문에, 입자의 크기를 작게 조절하여 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.
쓴맛을 차단한 과립상 물질을 수득하기 위해서 코어 입자에 솔리페나신 또는 그의 염을 분무하여 미립자를 제조할 때, 솔리페나신은 결정형으로 변화되기 쉽고 무정형에서 결정형으로 변화될 때 분해물이 생성되기 때문에 솔리페나신의 안정성을 확보할 수 없다. 이에 본 발명자는 쓴 맛을 효과적으로 차폐하고 복용 후 구강 내 이물감이 없으며 가소제를 포함하지 않아 작은 입자크기를 갖는 동시에 장기간 결정형으로의 변화 없이 무정형이 유지되는 안정화된 솔리페나신을 포함하는 약학제제를 제조하였다.
구체적으로, 본 발명은
1) 활성성분으로서 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 포함하는 약물층; 및
2) 상기 약물층 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층을 포함하는, 쓴맛이 차단된 약학 제제를 제공한다.
또한 본 발명은
1) 코어층;
2) 상기 코어층 위에 코팅되며, 활성성분으로서 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 포함하는 약물층; 및
3) 상기 약물층 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층을 포함하는, 쓴맛이 차단된 약학 제제를 제공한다.
즉, 본 발명은 코어층을 포함하지 않는 2개층 또는 코어층을 포함하는 3개층 이상으로 이루어진 약학 제제를 제공한다.
(a) 코어층
본 발명에서 코어층은 백당, 만니톨, 소르비톨, 유당, 감자전분, 옥수수전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백납, 카르나우바 왁스, 미결정 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
(b) 약물층
본 발명에서 상기 약물층은 활성성분으로 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 활성성분으로 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 주로 무정형의 형태로 존재하는 약학 제제를 제공한다. 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 무정형의 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이는 본 발명자들이 약학 제제가 고함량의 무정형을 함유함으로써 솔리페나신이 안정하게 유지될 수 있다는 것을 발견함에 기초한 것이다.
본 발명에서 결합제로 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서 상기 약물층은, 소듐 시트레이트(Sodium citrate), 시트르산(Citric acid), 부틸화 히드록시아니솔(Butyl hydroxy anisole), 부틸화 히드록시톨루엔(Butylated hydroxy toluene) 및 프로필 갈레이트(Propyl gallate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
(c) 코팅층
본 발명에서 코팅 기제로 메타아크릴산공중합체, 바람직하게는 유드라짓 (Eudragit)을 사용할 수 있다. 구체적으로 Eudragit E, Eudragit L, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit NE 및 Eudragit NM, 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 Eudragit NE30D, Eudragit NE40D, Eudragit NM30D, Eudragit L30-D55, Eudragit L100-55, 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 Eudragit NE30D, Eudragit L30-D55, 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 Eudragit NE30D 및 Eudragit L30-D55의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 때 Eudragit NE30D 및 Eudragit L30-D55의 비율은 0.1:1 내지 3:1일 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 2:1일 수 있고, 응집현상과 Twinning 현상을 경감시키고 쓴맛 및 이물감을 개선할 수 있다.
본 발명은 입자 크기가 50 내지 200 ㎛, 바람직하게는 80 내지 170 ㎛인 약학 제제를 제공한다. 약학 제제의 입자 크기가 상기 범위일 때, 복용시 이물감이 적다.
본 발명의 약학 제제는 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 구강 붕해정 또는 현탁제 등과 같은 다양한 형태의 경구 제제로 제제화될 수 있으며, 구강 붕해정이 바람직하다.
구강 붕해정은 제제를 복용함에 있어 물을 섭취하지 않고 실질적으로 타액에 의해서만 1분 이내(바람직하게는 40초 이내)에 붕해되는 약학 제제를 의미한다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기에서 제조된 약학 제제를 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어 희석제 등)와 혼합한 후 타정함으로써 구강 붕해정의 형태로 제제화시킬 수 있다.
본 발명에서 구강 붕해정의 경도가 1-5 kp, 바람직하게는 2-4 kp, 더욱 바람직하게는 3 kp이다. 이때 마손도가 낮고 붕해시간을 60초 이내로 조절할 수 있다.
상기 희석제는 자일리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 락토스 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 구강 붕해정은 상기 성분들 이외에도, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 산미제, 향료, 활택제 및 이의 조합 등을 포함할 수 있으며, 감미제를 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 산미료는 무수시트르산, 타르타르산, 말산 등을 사용할 수 있으며, 상기 향료로는 페퍼민트향, 딸기향, 박하향 분말, 멘톨, 레몬향 분말, 오렌지향 분말 등을 사용할 수 있다.
상기 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 백당, 지방산스테아레이트, 자당지방산에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세릴베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는
(a) 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 용매에 용해시켜 약물 용액을 제조하여 약물층을 형성하는 단계; 및
(b) 코팅 기제를 용매에 용해시켜 코팅 용액을 제조하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 용매로 에탄올, 아세톤, 에탄올과 아세톤 혼합액, 또는 물을 사용할 수 있으며, 물을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 용매로 물을 사용할 경우, 약학 제제의 입자 크기를 작게 조절할 수 있으며, 쓴맛 차단의 효과가 뛰어나고, Twinning 및 코팅과정에서 정전기현상이 개선되는 것을 확인할 수 있다.
이때 온도는 20 내지 35℃, 바람직하게는 25 내지 30℃의 범위 내 일 수 있다.
또한, 상기 약학 제제를 제조하기 위해, 추가의 공정, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 후 타정하여 구강 붕해정을 제조하거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 현탁제용 부형제와 혼합하여 현탁제를 제조하는 단계를 더 포함함으로써 상기 약학 제제를 제형화할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 코팅은 당 분야에서 제제의 코팅을 위해 사용되는 통상적인 방법, 예를 들어 팬코팅법, 유동층 코팅법 또는 압축 코팅법을 제한없이 사용하여 이루어질 수 있으나, 유동층 코팅장치에 코팅할 제제를 넣고 아래로 불어넣은 공기로 유동시켜 가며 코팅액을 분무하여 코팅하는 유동층 코팅법이 바람직하다.
본 발명의 약학 제제는 솔리페나신의 쓴 맛을 효과적으로 차폐하고 복용 후 구강 내 이물감이 없으며 물 없이도 구강 내 빠른 붕해가 가능한 구강 붕해정을 제공한다. 또한, 가소제를 사용하지 않아 비용이 저렴하고 제제화가 용이하며, 작은 입자 크기를 갖는 제제로 제조할 수 있으며, 특히 가속조건에서도 결정형으로의 변화 없이 무정형이 유지되도록 솔리페나신을 안정화시킬 수 있다.
도 1은 솔리페나신 숙시네이트의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 에프멜트(F-melt)의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 입상백당(Sugar sphere)의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 솔리페나신 구강붕해정(실시예1)의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
[실시예 1]
단계 1. 솔리페나신 약물층의 제조
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 소듐 시트레이트(Sodium citrate) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다.
단계 2. 코팅층의 제조
단계 1에서 얻어진 약물층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서 Eudragit NE 30D 10.0 mg, Eudragit L30-D55 5.0 mg 및 탈크 10.0 mg을 정제수 150.0 mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 코팅층을 제조하였다.
코팅조건은 급기온도 60℃, 풍량 50 m3/min, 분사압 2.0 bar하에서 수행하였다.
단계 3. 구강붕해정의 제조
단계 2에서 얻어진 코팅 펠렛에 중량이 200 mg이 되도록 에프멜트(분무건조된 만니톨), 크로스 포비돈, 아스파탐, 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합기에서 혼합하여 경도 2-5 kp로 타정하여 1정당 솔리페나신숙신산염 10.0mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
[실시예 2]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 4.5 mg, 소듐 시트레이트(Sodium citrate) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다. 단계 2, 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
[실시예 3]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 메틸셀룰로오즈(MC) 4.5 mg, 소듐 시트레이트(Sodium citrate) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다. 단계 2, 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
Figure pat00002
[실시예 4]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 시트르산(Citric acid) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다.
[실시예 5]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 부틸화 히드록시아니솔(Butyl hydroxy anisole) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 코팅조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다.
[실시예 6]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 부틸화 히드록시톨루엔(Butyl hydroxy toluene) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다.
[실시예 7]
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 프로필 갈레이트(Propyl gallate) 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물 코팅용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다.
[비교예 1]
항산화제를 함유하지 않은 비교예
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다. 단계 2, 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
Figure pat00003
[비교예 2]
약물층에 가소제를 함유한 경우
솔리페나신숙신산염 10.0 mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 4.5 mg, 소듐 시트레이트(Sodium citrate) 1.0 mg, TEC 1.0 mg 및 탈크 3.5 mg을 정제수 100.0 mg에 넣어 교반 용해시켜 약물층 용액을 제조하였다. 이후, 100 내지 130 ㎛ 크기의 입상백당(Sugar sphere) 30 mg을 유동층 코팅기에 넣고, 약물층 용액을 급기온도 70℃, 풍량 40 m3/min, 분사압 2.0 bar하의 코팅조건에서 분무함으로써 약물층을 제조하였다. 단계 2, 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
[비교예 3]
코팅층에 가소제를 함유한 경우
실시예 1의 단계 1에서 얻어진 약물층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서 TEC 1.0, Eudragit NE 30D 10.0 mg, Eudragit L30-D55 5.0 mg, 탈크 10.0 mg을 정제수 150.0 mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 코팅층을 제조하였다. 코팅조건은 급기온도 60℃, 풍량 50 m3/min, 분사압 2.0 bar하에서 수행하였다. 단계 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
[비교예 4]
약물층과 코팅층 모두 가소제를 함유한 경우
비교예 2에서 얻어진 약물층 펠렛을 유동층 코팅기에서 TEC 1.0, Eudragit NE 30D 10.0 mg, Eudragit L30-D55 5.0 mg, 탈크 10.0 mg을 정제수 150.0 mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 코팅층을 제조하였다. 단계 3은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
Figure pat00004
[실험예 1]
무정형 확인 시험 결과
결정형 화합물을 감정하기 위한 기술로서 시차주사열량법(DSC)를 사용할 수 있다. DSC는 화합물의 결정구조가 변화되거나 융해될 때 결정이 열을 흡수 또는 방출시키는 열전이 온도를 측정하는 것으로, 결정형이 다른 경우 그들의 전이 온도 프로파일이 달라질 수 있다.
도 1 내지 4의 시험 결과에서 보는 바와 같이, 도 1은 결정형인 솔리페나신 숙시네이트의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이고, 도 4는 가속 6개월까지 보관한 솔리페나신 구강붕해정(실시예1)의 DSC 측정 결과를 나타낸 것이다. 즉, 도 4는 결정형 솔리페나신(도 1)의 피크를 나타내지 않고, 부형제인 에프멜트(도 2) 및 입상백당(도 3)의 피크만을 나타내고 있는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 솔리페나신 구강붕해정은 장기간 무정형을 유지하는 것을 알 수 있다.
[실험예 2]
친수성 고분자 종류에 따른 안정성 시험
가혹 시험 결과, 시판되고 있는 제품인 베시케어정과 실시예 1 내지 3의 유연물질을 확인한 결과 [표 4]에 기재된 바와 같이, 베시케어정에 비해 실시예 1 내지 3에서 유연물질이 낮게 유지됨을 확인하였다.
보관조건 : 60℃, 25%RH
포장형태 : 밀봉된 유리바이알
시험항목 : 유연물질
Figure pat00005
* N.D : Non Detectable (측정불가능)
[실험예 3]
항산화제 종류에 따른 안정성 시험
항산화제의 종류에 따른 가혹 시험 결과를 [표 5]에 나타내었으며, 비교예 1에 비해 실시예 1 및 실시예 4 ~ 7에서 유연물질이 낮게 유지되어 항산화제를 함유한 제제가 안정함을 확인하였다.
보관조건 : 60℃, 25%RH
포장형태 : 밀봉된 유리바이알
시험항목 : 유연물질
Figure pat00006
[실험예 4]
가소제 함유량에 따른 용출률
용출시험 결과를 [표 6]에 나타내었으며, 가소제 유무에 관계없이 펠렛 혼합물과 정제의 유의적인 용출률 변화가 관찰되지 않음을 확인하였다.
시험항목 : 용출시험
시험조건 : Paddle 50rpm, pH 1.2
Figure pat00007
[실험예 5]
쓴맛 차폐 및 제제 시험
실시예 1과 동일한 방법으로, 실시예 8 및 9, 비교예 5 및 6을 표 7에 기재된 구성성분 및 함량으로 정제를 제조하고, 쓴맛 차폐를 확인하였다.
Figure pat00008
쓴맛 차폐 확인결과, 비교예 5의 정제는 쓴맛 차폐가 안되는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 6은 제제의 제조과정에서 펠렛이 서로 달라붙는 twinning 현상과 펠렛이 뭉치는 caking 현상 발생하였다. 반면, 실시예 1, 8 및 9은 쓴맛을 차폐하고, 제조과정에서 twinning 및 caking 현상을 나타내지 않았다.
결국, 유드라짓 NE 30D 및 유드라짓 L30-D55를 함께 사용할 때, 쓴맛 차폐 및 제제의 제조공정에서 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims (16)

1) 활성성분으로서 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 포함하는 약물층; 및
2) 상기 약물층 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층을 포함하는 약학 제제.
1) 코어층;
2) 활성성분으로서 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 포함하는 약물층; 및
3) 상기 약물층 위에 코팅 기제로 코팅되는 코팅층을 포함하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 무정형 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성성분이 솔리페나신 숙신산염인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸셀룰로오즈로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 가소제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물층은 소듐 시트레이트, 시트르산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅 기제가 메타아크릴산 공중합체인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제8항에 있어서, 메타아크릴산 공중합체가 유드라짓(Eudragit)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제8항에 있어서, 코팅 기제가 유드라짓 NE 30D, 유드라짓 L30-D55, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제10항에 있어서, 유드라짓 NE 30D 및 유드라짓 L30-D55가 0.1:1 내지 3:1의 함량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제11항에 있어서, 유드라짓 NE 30D 및 유드라짓 L30-D55가 0.5:1 내지 2:1의 함량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학 제제의 입자크기가 80 내지 170 ㎛인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항의 약학 제제로 제조되는 구강 붕해정.
(a) 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 결합제를 용매에 용해시켜 약물 용액을 제조하여 약물층을 형성하는 단계; 및
(b) 코팅 기제를 용매에 용해시켜 코팅 용액을 제조하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 약학 제제의 제조방법.
제15항에 있어서, 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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