JP6150564B2 - 口腔内速崩壊性錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤及びその製造方法に関する。

患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んに行われており、口腔内の少量の唾液で瞬時に崩壊し、服用が容易な口腔内速崩壊性錠剤が多く開発されている。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で崩壊するため、錠剤を飲み込むことが困難な高齢者や小児には、最適な製剤である。また、水なしで服用できるため、服用の場所や時間が制限されない利点も有する。

一方、口腔内速崩壊性錠剤は口腔で崩壊することから、服用時に患者が薬物の不快な味又は不快な臭いを感じやすい。当該味又は臭いを軽減するためのマスキング技術として、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆し、不快な味や臭いを抑制する技術が知られている（特許文献１〜７）。

さらに、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆した場合、薬物によっては溶出の遅延が認められるため、塩基性の薬物に対して酸性物質を、酸性の薬物に対して塩基性物質を含有してなる薬物粒子を用いることにより、生体内におけるｐＨに依存することがなく、良好な溶出を示す口腔内速崩壊性錠剤が知られている（特許文献１）。

また、高齢者には無酸症の患者が多く、健常人と比べて胃内のｐＨが高いことが知られており（非特許文献１）、同じ製剤を投与したとしても、健常人とは異なる溶出挙動を示すことがある。

特開２００８−２６０７１２公報 特開２０１０−１３４８１公報 特開２０１０−１８４９３８公報 特開２００１−１９２３４４公報 特開２００８−０８１４４８公報 ＷＯ２００５−０３９５４２パンフレット 特開２００５−０６０３０９公報

Ｂｉｏ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ２４（３）：３１３−３１５，２００１．

本願発明の解決しようとする課題は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤であって、服用時に感じる官能的性質を低減することにある。さらに、高いｐＨ環境においても、放出遅延を生じない口腔内速崩壊性錠剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、２種類のポリマー及び２種類の界面活性剤を含有する皮膜を、特定の量だけコーティングすることで、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の要旨は以下の通りである
〔１〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を有する薬物含有顆粒、
を含有する口腔内速崩壊性錠剤であり、
（Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上であることを特徴とする、口腔内速崩壊性錠剤。
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）非イオン性界面活性剤
〔２〕（Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上０．５０重量部以下であることを特徴とする薬物含有顆粒、を含有する〔１〕に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔３〕（Ｃ）陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、〔１〕又は〔２〕に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔４〕（Ｄ）非イオン性界面活性剤がポリソルベートである〔１〕乃至〔３〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔５〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーを、０．８重量部以上１．５重量部以下含有する〔１〕乃至〔４〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔６〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤を、０．０９重量部以上含有する、〔１〕乃至〔５〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔７〕（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーがアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、〔１〕乃至〔６〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔８〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテルがエチルセルロースである、〔１〕乃至〔７〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔９〕不快な官能的性質を有する薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が６ｍＬ未満である、〔１〕乃至〔８〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔１０〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）ポリソルベートを含有するコーティング成分を被覆して得られた顆粒を打錠することにより、口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法であり、
（Ａ）と（Ｂ）の合計重量が不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し０．２５重量部以上である、口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
〔１１〕前記製造方法中に、前記顆粒又は前記口腔内速崩壊性錠剤を加温する工程を含む、〔１０〕に記載の製造方法。
〔１２〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を有する薬物含有顆粒であり、
（Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上であることを特徴とする、薬物含有顆粒。
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）非イオン性界面活性剤

本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる官能的性質を低減でき、且つ、患者の胃内ｐＨが高い場合でも、放出遅延を生じない口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。

実施例１で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 実施例２で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 実施例３で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 比較例１で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 比較例２で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 比較例３で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 比較例４で得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を示したものである。 実施例１で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。 ４０℃一箇月保存した後の、実施例１で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。

本件明細書において、不快な官能的性質とは、苦味、えぐ味、渋み、酸味、辛味若しくは痺れ感等の不快な味、又は不快な臭い等が挙げられる。

本件明細書において不快な官能的性質を有する薬物とは、通常医薬活性成分として用いられるものであれば特に制限されない。かかる医薬活性成分としては、塩酸インジセトロン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、塩酸チクロピジン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸インデロキサジン、塩酸アミノグアニジン及びイミダフェナシン等が挙げられる。

一般に、水に溶けやすい薬物は不快な官能的性質を示しやすく、そのマスキングには高度な技術を要する。本件明細書に記載の口腔内速崩壊性錠剤は、水に溶けやすい、さらには水に極めて溶けやすい薬物を用いた場合でも、不快な官能的性質を十分にマスキングすることができる点で有用である。本発明の不快な官能的性質を有する薬物は１種又は２種以上を配合して使用してもよい。本発明の不快な官能的性質を有する薬物の量は、治療上必要とされる用量であれば特に制限されない。

本件明細書において溶解性を示す用語は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。すなわち、医薬品を１００号（１５０μｍ）ふるいを通過する細末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いを、溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する溶媒量で表したものをいう。例えば、「水に溶けやすい」とは、溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ以上１０ｍＬ未満であること、「水に極めて溶けやすい」とは、溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ未満であることを意味する。水に溶けやすい薬物の例として、塩酸インジセトロンが挙げられる。

本件発明は、「不快な官能的性質を有する薬物」が、当該薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が１０ｍＬ未満、さらに好ましくは６ｍＬ未満である薬物を用いた場合でも、不快な官能的性質を十分にマスキングすることができる点で有用である。

本明細書において、「薬物を含有する粒子」とは、薬物を含有する粒状物を意味し、例えば造粒物、コーティング顆粒、粉砕物等が挙げられるが、特に制限しない。当該粒子は、口腔内で錠剤が崩壊し、薬物含有顆粒へと分散した際に感じる口腔内でのざらつき感や、当該顆粒の口腔内への残留を改善する点で、平均粒子径が５０μｍ以上５００μｍ以下であること、さらに好ましくは７０μｍ以上３５０μｍ以下、特に好ましくは７０μｍ以上２５０μｍ以下であることが好ましい。ここでいう平均粒子径とは、ふるい分け法にて算出した平均粒子径を意味する。

本件明細書において、水不溶性セルロースエーテルとは、エチルセルロース、アセチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、アセチルセルロース又はエチルセルロースが挙げられ、さらに好ましくはエチルセルロースが挙げられる。

本件明細書において水不溶性アクリル酸系ポリマーとは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、ＥＶＯＮＩＫ社製）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０、ＥＶＯＮＩＫ社製）等の水不溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。このうち、好ましくは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーが挙げられる。水不溶性アクリル酸系ポリマーの含有量は、放出遅延の改善という点で、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．５重量部以上であり、より好ましくは０．５重量部以上５重量部以下であり、さらに好ましくは０．８重量部以上５重量部以下であり、特に好ましくは０．８重量部以上２重量部以下、より好ましくは０．８重量部以上１．５重量部以下である。

不快な官能的性質を抑えるという点で、使用する水不溶性セルロースエーテルと水不溶性アクリル酸系ポリマーの合計重量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上であることが好ましい。より好ましくは０．２５重量部以上１．０重量部以下、さらに好ましくは０．２５重量部以上０．５０重量部以下、特に好ましくは０．２７重量部以上０．４２重量部以下が挙げられる。

本件明細書において陰イオン性界面活性剤とは陰イオン性の親水基を持つ界面活性剤であり、ラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸アルキル塩、高級脂肪酸塩、又はアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。

通常、水不溶性セルロースエーテルや水不溶性アクリル酸系ポリマー等の種類の違う複数のポリマーを単純に混合しても、安定な混合物として存在せず、相分離構造をとるが、本件発明では、両ポリマーに加え、さらに陰イオン性界面活性剤を配合することにより、両ポリマー間に相互作用し、相分離構造を安定化することを見出した。さらに、得られたポリマー混合物は、一種類のポリマーでは得られない新しい溶出特性を発揮することを見出した。

陰イオン性界面活性剤のうち、より好ましくは、硫酸アルキル塩が挙げられ、さらに好ましくはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。陰イオン性界面活性剤の含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．３０重量部以下である。

本明細書において、非イオン性界面活性剤とは、水に溶解してもイオンに解離しない界面活性剤を意味する。例えば、ショ糖脂肪酸エステル又はポリソルベートが挙げられ、より好ましくはポリソルベートが挙げられる。非イオン性界面活性剤のうち、特にポリソルベートは可塑剤としても働き、皮膜成分に加えることにより、水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸系ポリマーに柔軟性を与える。これにより、得られた薬物含有顆粒は、衝撃や外圧に強くなり、打錠の圧力で薬物含有顆粒の皮膜が壊れることを防止することができる。

本明細書において、ポリソルベートとは、ソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキシド２０モルを付加させた親水性の非イオン性界面活性剤を意味する。脂肪酸に応じて、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等の種類が存在するが、ポリソルベート６５又はポリソルベート８０が好ましい。そのうち、特に好ましいものとしてポリソルベート８０が挙げられる。

非イオン性界面活性剤の含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．２５重量部以下である。

本件明細書において口腔内速崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤を意味する。

不快な官能的性質を抑えるためには、口腔内速崩壊性錠剤を口腔に含んでから崩壊するまでの間、薬物の溶出を抑える必要がある。口腔内は弱塩基性であることから、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率１分値が５％以下である場合に、不快な官能的性質を抑えることができる口腔内速崩壊性錠剤であると判断した。一般に、水に溶けやすい薬物、さらには水に極めて溶けやすい薬物は、服用時に、不快な官能的性質を与えやすい。本件発明は、水に非常に溶けやすい薬物を使用した場合でも、不快な官能的性質を感じない口腔内速崩壊性錠剤を提供するものであるため、当該値を５％と低く設定している。

また、医薬品製剤は単独で服用するのみならず、他の医薬品製剤と同時に服用する場合もあり得る。他の医薬品製剤がムコダイン等の酸性の医薬品であった場合、服用時に口腔内のｐＨが一時的に低下するが、この場合でも不快な官能的性質を抑えられる製剤が望ましい。

実際、現在までに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の胃溶性高分子を用いて味マスクをした製剤が存在するが、酸性の医薬品と同時に服用すると、苦味が出現することが知られている。このため、当該製剤が酸性の医薬品と同時に処方された場合には、同時に服用しない、さらには服用と服用の間にはうがいを行う等の注意が必要となり患者負担が生じている。

上記の点を改善するため、本件発明においては、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率１分値が１０％以下であることが好ましい。

また、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮する必要がある。このため、パドル法で試験を行った場合、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率３０分値が８０％以上である製剤が好ましい。

さらに、胃内のｐＨが１．２以上である低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならないように、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率の３０分値が６５％以上である製剤が好ましい。

本件明細書における口腔内速崩壊性錠剤は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子と、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）非イオン性界面活性剤を含有する皮膜の間に、中間皮膜を有していてもよい。中間皮膜に使用される添加剤としては、水溶性ポリマーや帯電防止剤、可塑剤が挙げられるが特に制限されない。中間皮膜の使用量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、より好ましくは０．１重量部以上０．３重量部以下、特に好ましくは０．１重量部以上０．１５重量部以下であることが好ましい。

不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の表面に中間皮膜を施すことにより、粒子表面の凹凸が滑らかな粒子が得られる。得られた粒子の上に、さらに前記（Ａ）〜（Ｄ）を含有する皮膜を施すことにより、より効果的に不快な官能的性質のマスキング効果を発揮する。特に、不快な官能的性質を有する薬物として、水に溶けやすい、さらには水に極めて溶けやすい薬物を使用した場合は、水に溶け難い薬物に比べ、患者が服用時に苦味等の不快な官能的性質を感じやすいため、中間皮膜を使用することが好ましい。

本明細書において、水溶性ポリマーとは、親水性の置換基を有し、水溶性を示すポリマーであり、親水性置換基として、例えば、水酸基、アミド基、スルホンアミド基、アミノ基、オキシメチレン基又はオキシエチレン基等、更にカルボキシル基、スルホン酸基若しくはホスホン酸基等の酸性基、又はこれら酸性基のアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩等を挙げることができる。水溶性ポリマーの例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉誘導体、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（アミノ酸）、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリオール、エポキシ樹脂、尿素樹脂若しくはフェノール樹脂、又はこれらの誘導体若しくは組合せが挙げられる。より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

本明細書において、帯電防止剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩等、が挙げられる。

本明細書において、可塑剤の例としては、ポリソルベート類、トリアセチン、フタル酸ジエチル、マクロゴール類又はクエン酸トリエチル類が挙げられる。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な賦形剤、崩壊剤又は結合剤を配合してもよい。配合される賦形剤、崩壊剤又は結合剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。

賦形剤の例としては、乳糖や、ブドウ糖等の糖類、Ｄ−ソルビトールや、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、結晶セルロース等のセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類等を好適に挙げることができる。より好ましくは糖アルコール類又は結晶セルロース、さらに好ましくはＤ−マンニトール又は結晶セルロースが挙げられる。

特に薬物を含有する粒子内に使用される賦形剤としては、コーティング中の粒子同士の付着が抑制でき、表面の滑らかな粒子ができるという点で、水への溶解度の低い賦形剤の使用が好ましい。水への溶解度の低い賦形剤の例として、結晶セルロースが挙げられ、特に好ましくは結晶セルロース(粒)が挙げられる。
本明細書において、「水への溶解度の低い賦形剤」とは「水に溶けにくい賦形剤」「水に極めて溶けにくい賦形剤」又は「水にほとんど溶けない賦形剤」を意味し、「水に溶けにくい」「水に極めて溶けにくい」及び「水にほとんど溶けない」の用語は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。

崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等どのセルロース類、デンプン類又はクロスポビドンが挙げられるが、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点から低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。

結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン等が挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、並びにショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、より好ましくはステアリン酸金属塩又は含水二酸化ケイ素、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム又は含水二酸化ケイ素が挙げられる。滑沢剤は１又は２以上の滑沢剤を組み合わせることができる。甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤を、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子とは別に崩壊剤を添加して製造する場合、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において混合し、次いで圧縮成形されて調製される。

圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機等の打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩壊性錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型等の特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。

本発明の口腔内崩壊性錠剤は、第二液での溶出率（１分値）を抑え、不快な官能的性質を抑える目的で、製造工程中に加温工程を含むことができる。加温工程は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）非イオン性界面活性剤を含有する皮膜を有する薬物含有顆粒を生成した後に行い、加温工程の例として、薬物含有顆粒のキュアリング工程や、錠剤成型後の錠剤の加温保存工程が挙げられる。キュアリング工程には、比較的高温で短時間かけて行うキュアリング工程（以下、「高温短時間キュアリング工程」と記載する）と、比較的低温で長時間かけて行うキュアリング工程（以下「低温長時間キュアリング工程」と記載する）に分けられる。

加温の条件は、高温短時間キュアリング工程の場合は、４０℃以上、さらに好ましくは５０℃以上１００℃以下、より好ましくは６５℃以上８５℃以下が挙げられる。低温長時間キュアリング工程又は加温保存工程の場合は、３０℃以上、さらに好ましくは３０℃以上６０℃以下、より好ましくは３５℃以上４５℃以下が挙げられる。加温に賦する時間は、高温短時間キュアリング工程の場合は、１５分以上、さらに好ましくは３０分以上１２０分以下、より好ましくは３０分以上９０分以下が挙げられる。また、低温長時間キュアリング工程又は加温保存工程の場合は、２時間以上、さらに好ましくは１２時間以上７日以下、より好ましくは１２時間以上３日以下が挙げられる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

１．結晶セルロース（粒）（旭化成ケミカルズ）商品名：セルフィアCP-102
２．ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）商品名：HPC-SSL
３．水酸化ナトリウム（関東化学）商品名：水酸化ナトリウム
４．タルク（松村産業）商品名：クラウンタルク
５．エチルセルロース（ダウケミカル）商品名：ETHOCEL STANDARD 4 PREMIUM
６．アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（エボニック）商品名：オイドラギットRL100、オイドラギットRSPO
７．ポリソルベート 80（関東化学）商品名：Tween80
８．ラウリル硫酸ナトリウム（メルク）商品名：Dodecyl sulfate sodium salt
９．Ｄ-マンニトール（ロケット、三菱フードテック）商品名：PEARITOL、球形マンニット
１０．結晶セルロース・無水ケイ酸（木村産業）商品名：Prosolv SMCC 90
１１．クロスポビドン（BASF）商品名：コリドンCL-F
１２．含水二酸化ケイ素（DSLジャパン）商品名：カープレックス#67
１３．ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性

＜溶出率の測定方法＞
薬物の溶出率［％］は富山産業（株）製、自動溶出試験機ＮＴＲ−６１００Ａを用い、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）にて測定した。試験液は第十六改正日本薬局方 溶出性＜６．１０＞の溶出試験 第一液及び第二液９００ｍＬを用いた。測定は３回行い、その平均値をとった。
（実施例１）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ１００）５ｇ、ポリソルベート８０ １ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇを精製水１５．４ｇ、エタノール１３９．２ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として８２．８８ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図１に示す。
さらに、このコーティング顆粒８２．８８ｍｇ、Ｄ-マンニトール１７０．４ｍｇ、結晶セルロース・無水ケイ酸３０ｍｇ、クロスポビドン１２ｍｇ、含水二酸化ケイ素０．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ、アスパルテーム１ｍｇ及びｌ−メントール０．２ｍｇを加え混合後、打錠機を用いて１錠あたりインジセトロン塩酸塩８ｍｇを含む約３００ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ、口腔内崩壊時間１６秒を示した。得られた錠剤の溶出率の結果を図８に示す。
（実施例２）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）５ｇ、ポリソルベート８０ １ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇを精製水１５．４ｇ、エタノール１３９．２ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として８２．８８ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図２に示す。
（実施例３）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース３．７５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）３．７５ｇ、ポリソルベート８０ ０．３７５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．３７５ｇを精製水１１．７ｇ、エタノール１０５ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として７４．４８ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図３に示す。
（比較例１）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース２．５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ１００）２．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇを精製水７．７ｇ、エタノール６９．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として６９．４４ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を8ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図４に示す。
（比較例２）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース２．５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）２．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇを精製水７．７ｇ、エタノール６９．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として６９．４４ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図５に示す。
（比較例３）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース ２．５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ） ２．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム ０．２５ｇを精製水７．７ｇ、エタノール６９．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として６８．３２ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図６に示す。
（比較例４）
インジセトロン塩酸塩４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、水酸化ナトリウム６ｇを精製水２２６．９ｇ、エタノール３７２．６ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）２４０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしインジセトロン塩酸塩含有顆粒を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇ、タルク８ｇを精製水９７．１ｇ、エタノール１４５．６ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングしアンダーコーティング顆粒を得た。
別に、エチルセルロース５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ１００）５ｇ、ポリソルベート８０ １ｇを精製水１５．６ｇ、エタノール１４０．１ｇの混液に溶解した。インジセトロン塩酸塩含有顆粒２５ｇを微小量流動層(ダルトン製)に仕込み、ボトムスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として８０．６４ｍｇ中にインジセトロン塩酸塩を８ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒の溶出率の結果を図７に示す。

表１に、実施例１〜３及び比較例１〜４で得られたコーティング顆粒の処方内容と、溶出試験の結果を纏めた。表中の「ポリマーコート率」とは、水不溶性セルロースエーテルであるエチルセルロース（Ａ）と、水不溶性アクリル酸系ポリマーであるオイドラギット（Ｂ１又はＢ２）の合計重量を、薬物含粒顆粒の重量（Ｘ）で除したものである。

ポリマーコート率が０．２である比較例１〜３は、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率（１分値）が１０％を超えており、不快な官能的性質を抑えることはできていない。その一方で、ポリマーコート率が０．３又は０．４である実施例１〜３では、同値が４〜５％と高度にマスキングされていることが分かる。

さらに、実施例１〜３では、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率（１分値）も、６%以下であり、酸性の医薬品と同時に服用した場合でも、マスキング効果を維持できることが分かる。また、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率（３０分値）は、８０％以上であり、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮する。さらに第二液（ｐＨ６．８）の溶出率（３０分値）が６５％以上であり、低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならない製剤である。
比較例４は、ラウリル硫酸ナトリウムを使用していない顆粒である（ポリマーコート率は０．４）。この場合、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率（１分値）は２３％と高く、不快な官能的性質を抑えることはできていない。ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤が第二液（ｐＨ６．８）の溶出率（１分値）を抑え、マスキング効果に寄与していることが分かる。

実施例１の錠剤の溶出率の結果を図８に示す。実施例１の錠剤を４０℃で１箇月保存後の溶出率の結果を図９に示す。

実施例１のコーティング顆粒（図１）、実施例１の錠剤（図８）、実施例１の錠剤を４０℃で一箇月保存したもの（図９）について、溶出率を表２に纏めた。

コーティング顆粒を打錠し口腔内崩壊性錠剤としたことによる溶出率への影響はほとんど認められず、コーティング顆粒と口腔内崩壊性錠剤のプロファイルは類似していた。また、口腔内崩壊性錠剤を加温条件で保存することにより、第二液での溶出率（１分値）が１％と、非常に高度にマスキングされている製剤が得られた。なお、当該製剤（４０℃１箇月保存後）の溶出率は、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率３０分値が８０％以上であり、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮する。さらに、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率の３０分値が６５％以上であり、低胃酸の患者が服用した場合でも溶出が極端にならず、服用が可能な製剤である。

本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる、不快な官能的性質を低減でき、且つ、患者の胃内ｐＨが高い場合でも、放出遅延を生じない口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。

Claims (12)

1. 不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を有する薬物含有顆粒、
   を含有する口腔内速崩壊性錠剤であり、
   （Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上であること、及び第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、第二液の溶出率１分値が５％以下であること、を特徴とする、口腔内速崩壊性錠剤。
   （Ａ）水不溶性セルロースエーテル
   （Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
   （Ｃ）陰イオン性界面活性剤
   （Ｄ）非イオン性界面活性剤
2. （Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上０．５０重量部以下であることを特徴とする薬物含有顆粒、
   を含有する請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
3. （Ｃ）陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１又は２に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
4. （Ｄ）非イオン性界面活性剤がポリソルベートである請求項１乃至３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
5. （Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーを、０．８重量部以上１．５重量部以下含有する請求項１乃至４のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
6. （Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤を、０．０９重量部以上含有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
7. （Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーがアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
8. （Ａ）水不溶性セルロースエーテルがエチルセルロースである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
9. 不快な官能的性質を有する薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が６ｍＬ未満である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
10. 不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）ポリソルベートを含有するコーティング成分を被覆して得られた顆粒を打錠することにより、口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法であり、
    （Ａ）と（Ｂ）の合計重量が不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し０．２５重量部以上である、口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
11. 前記製造方法中に、前記顆粒又は前記口腔内速崩壊性錠剤を加温する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
12. 不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を有する薬物含有顆粒であり、
    （Ａ）と（Ｂ）の合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．２５重量部以上であること、及び第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、第二液の溶出率１分値が５％以下であること、を特徴とする、薬物含有顆粒。
    （Ａ）水不溶性セルロースエーテル
    （Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
    （Ｃ）陰イオン性界面活性剤
    （Ｄ）非イオン性界面活性剤

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