JP6866153B2 - 圧縮成型製剤 - Google Patents

圧縮成型製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6866153B2
JP6866153B2 JP2016251172A JP2016251172A JP6866153B2 JP 6866153 B2 JP6866153 B2 JP 6866153B2 JP 2016251172 A JP2016251172 A JP 2016251172A JP 2016251172 A JP2016251172 A JP 2016251172A JP 6866153 B2 JP6866153 B2 JP 6866153B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymer
coated
compression
drug
manufactured
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016251172A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017119692A (ja
Inventor
直人 服部
直人 服部
昭仁 安田
昭仁 安田
仁志 佐々木
仁志 佐々木
小貫　洋一
洋一 小貫
良一 大澤
良一 大澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
SSP Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd, SSP Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of JP2017119692A publication Critical patent/JP2017119692A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6866153B2 publication Critical patent/JP6866153B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、高分子皮膜で被覆された薬物を含有する造粒物を、さらにステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤（以下、「特定の添加剤」という）で被覆した顆粒を用いることによって得られ、薬物の不快な味のマスキングや溶出制御等の機能を備えながら、崩壊性に優れる圧縮成型製剤に関する。
圧縮成型製剤を製造する方法として、一般に薬剤に賦形剤等の添加剤を加えて均等に混和した混合粉体を直接圧縮成型する直接法や混合粉体を一旦顆粒状とした後圧縮成型する顆粒圧縮法等が用いられる。
圧縮成型製剤には種々の薬物が用いられるが、例えば解熱鎮痛剤などの薬物を用いた製剤では速効性が求められる場合があり、崩壊時間を短くして速やかに薬剤を溶出することが必要となる。また近年、高齢者や小児など嚥下が困難な患者にとっても服用することが容易な剤型として口腔内崩壊錠の研究開発が行われている。このような口腔内崩壊錠を直接法により製造するため、薬剤を軽質無水ケイ酸で表面改質し、その流動性を向上させた上で賦形剤を混合し、これを打錠する方法が開示されている（特許文献１）。また圧縮成型製剤は、製造や輸送の過程で損傷等が生じない程度の硬度が必要であるが、顆粒圧縮法において、圧縮処理の前に滑沢剤を含有させることにより、崩壊性を保持しながら硬度を増強する方法が開示されている（特許文献２）。
一方、薬物の多くは、収斂性、刺激性、苦味、渋味や苦味などの不快な味を呈し、そのままでは服用が困難である場合が多い。また、薬効の有効な発現や副作用の軽減などを目的として、薬物に対し腸溶性や徐放性、持続性、耐胃液性などの機能を付加する場合がある。このように薬物の不快な味のマスキングや溶出制御などの機能を付加するために、薬物を含有する顆粒に、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子等で被覆を施した上で製剤化される。
例えば、フェキソフェナジン塩酸塩等などの薬剤の不快な味をマスキングするために、薬剤を含む顆粒の表面をアミノアルキルメタクリレートコポリマーなどで被覆し、打錠した口腔内崩壊錠が開示されている（特許文献３）。また風味のマスキング及び湿気から保護するために、メチルメタクリレート／ジエチルアミノエチメタクリレートなどを用いたコーティング材料が開示され、これを顆粒等にコーティングすることが記載されている（特許文献４）。
しかし、高分子皮膜で被覆された顆粒を用いて製造される圧縮成型製剤は、その崩壊時間が大幅に増加することになるため、崩壊性を改善するには、低圧で打錠するなど製造上大きな制約を伴い、安定的な生産が困難である。
国際公開第００／５４７５２号 特開２００６−２６５２４２号公報 特開２０１３−１４７４７０号公報 特表２０１３−５０９３６８号公報
本発明の課題は、不快な味のマスキングなどの機能を有する高分子皮膜で被覆を施された顆粒を用いながら、崩壊性に優れ、かつ容易に製造可能な圧縮成型製剤及びその製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行っていたところ、圧縮成型を行うにあたって、高分子皮膜で被覆された薬物を含む造粒物を、予め特定の添加剤と混合し、当該造粒物を特定の添加剤で被覆することによって、製剤の崩壊時間を著しく短縮し、広範な打錠圧において良好な崩壊性を有する製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を、特定の添加剤で被覆してなる顆粒を含有する圧縮成型製剤である。
また本発明は、薬物を含有する造粒物を高分子皮膜で被覆して高分子被覆造粒物を得て、該高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆して得られる顆粒を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の製造方法である。
さらに本発明は、薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆してなる顆粒である。
本発明によれば、高分子皮膜を施した顆粒を用いて圧縮成型しても、崩壊時間を大幅に短縮することが可能である。したがって、不快な味のマスキングなど高分子被膜による様々な機能を備え、かつ崩壊性に優れた圧縮成型製剤を得ることができる。
実施例１〜３及び比較例１の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例１〜３及び比較例１の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例４及び比較例２の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例４及び比較例２の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例５〜７及び比較例３の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例５〜７及び比較例３の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例８及び比較例４の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例８及び比較例４の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例９及び比較例５の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例９及び比較例５の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例１０及び比較例６の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例１０及び比較例６の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例１１及び比較例７の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例１１及び比較例７の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例１２及び比較例８の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例１２及び比較例８の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。 実施例１３及び比較例９の錠剤の各打錠圧に対する錠剤硬度を示すグラフ。 実施例１３及び比較例９の錠剤の各打錠圧に対する崩壊時間を示すグラフ。
本発明において用いられる薬物としては特に限定されないが、例えば、不快な味を有しマスキングする必要がある薬物、腸溶性、又は胃溶性を付与する必要がある薬物、耐酸性を付与する必要がある薬物、徐放性を付与する必要がある薬物等が例示される。そのような薬物の具体例としては、アセトアミノフェン、無水カフェイン、フマル酸クレマスチン、塩酸プロメタジン、メキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、イブプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセンナトリウム、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ブロムヘキシン、サリチルアミド又はその水和物等が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
この中でも、イブプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセンナトリウム又はその水和物等が好ましく、特に好ましくは、ロキソプロフェンナトリウムである。
本発明において、薬物の含有量は、特に制限されるものではなく、各薬物の経口投与での許容投与量等に応じて適宜決定することができる。例えば、薬剤がロキソプロフェンナトリウムである場合、製剤中の薬物含有量は、１〜９８質量％（以下、単に「％」という）であることが好ましく、さらに２〜９０％が好ましい。
本発明において薬物の苦味や刺激性等の不快な味のマスキングや溶出制御等の目的で使用される高分子としては、特に限定されるものではなく、例えば、セルロース系、又はメタアクリル系等の水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルピロリドン、等が挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ））、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＬＰＯ）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ））等の水不溶性メタクリル酸系高分子化合物、エチルセルロース（例えば、エトセル、アクアコート）等の水不溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えばＡＥＡ）等のポリビニルアセタール系高分子、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＥ１００））、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（例えば、コリコートスマートシール ３０Ｄ）等の胃溶性メタクリル酸系高分子化合物が挙げられる。
腸溶性高分子としては、例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００−５５））、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００））、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＦＳ３０Ｄ）等の腸溶性メタクリル酸系高分子化合物、酢酸フタル酸セルロース（例えば、ＣＡＰ，セルロースアセテートフタレート）、ヒプロメロースフタレート（例えば、ＨＰ-５５）、例えば、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース系高分子化合物が挙げられる。
これらの中でもメタアクリル系高分子が好ましく、具体的には、例えば、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＥ１００））、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（コリコートスマートシール ３０Ｄ）等の胃溶性メタクリル酸系高分子；アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ））、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＬＰＯ）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ））等の水不溶性メタクリル酸系高分子；メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５））、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００））、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＦＳ３０Ｄ）等の腸溶性メタクリル酸系高分子等が好適であり、特にメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体等が、マスキング効果等が高く、崩壊性にも優れるため好ましい。
本発明における高分子の含有量は、高分子の種類によっても異なるが、通常、薬物１００質量部に対し、０.５〜２０００質量部含有することが好ましく、さらに、１〜５００質量部含有することが好ましく、特に５〜２００質量部含有することが好ましい。
上記高分子の皮膜で被覆した高分子被覆造粒物を被覆する特定の添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛等のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸、ポリエチレングリコール、タルク等から選択される１種または２種以上の組み合わせを挙げることができる。これらの中でも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸、タルク等が崩壊性改善効果に優れるため好ましく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクがさらに好ましい。
本発明においては、上記成分の他、必要に応じ、通常の経口医薬品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。
通常の経口医薬品に使用される成分としては、例えば、賦形剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、香料、流動改善剤、甘味剤等の添加剤が挙げられる。これら添加剤は、薬食審査発 １２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。
上記製剤添加剤のうち、賦形剤としては、乳糖、デンプン類、アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は１種または２種以上を使用することができる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類等が挙げられる。
結合剤としては、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。これらの結合剤は１種または２種以上を使用することができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン等が挙げられる。これらの崩壊剤は１種または２種以上を使用することができる。
矯味剤としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等を挙げることができる。
香料としては、オレンジ香料、スペアミント香料、ペパーミント香料、ヨーグルト香料、レモン香料等が挙げられる。
流動改善剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
甘味剤としては、アスパルテーム、マルチトール、サッカリン、グリチルリチン酸金属塩等が挙げられる。
本発明の圧縮成型製剤を製造するにあたっては、まず上記薬物と、必要に応じ賦形剤等の添加剤を用い、高速撹拌造粒法、流動層造粒法等公知の造粒法に従って造粒し、薬物を含有する造粒物（以下、「薬物含有造粒物」ということがある）を調製する。例えば、上記薬物の粉末に必要に応じ賦形剤、結合剤等を混合し、この混合粉末に水を添加して、撹拌造粒等により造粒し、さらに流動層乾燥機等を用いて乾燥することによって、薬物含有造粒物が得られる。
次に、この薬物含有造粒物の表面を上記高分子の皮膜により被覆して高分子被覆造粒物を得る。高分子皮膜は常法に従って薬物含有造粒物表面に形成することができ、例えば、流動層中で薬物含有造粒物に上記高分子を含むコーティング液を噴霧して被覆すればよい。
コーティング液としては、例えば、上記高分子を含む溶液又は分散液などを使用することができ、溶媒としては、水、低級アルコール又はこれらの混合液等が用いられる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３の第一級アルコールが例示される。２種以上の高分子を用いる場合は、これらを合わせて溶媒に溶解又は分散させて噴霧してもよく、各高分子をそれぞれ単独で溶媒に溶解又は分散させ、複数回に分けて噴霧を行ってもよい。コーティング液には、必要に応じ上記添加剤を配合してもよい。
本発明において、高分子皮膜による被覆とは、薬物含有造粒物表面の全部又は一部が高分子皮膜により被覆されていることを意味するが、マスキング効果等高分子皮膜による機能発現や特定の添加剤による被覆効率等の観点から、薬物含有造粒物表面の全部が被覆されていることが好ましい。
このようにして得られた高分子被覆造粒物は、さらに篩分け等により整粒してもよい。この高分子被覆造粒物は、平均粒子径が好ましくは２０〜１０００μｍ程度であり、より好ましくは５０〜７００μｍである。なお、高分子被覆造粒物の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。
さらに、高分子被覆造粒物を特定の添加剤で被覆することにより本発明の顆粒を得ることができる。特定の添加剤で被覆するにあたっては、高分子被覆造粒物と特定の添加剤粒子を常法に従って混合すればよく、例えば、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンブレンダー、攪拌機等の通常の混合機を用いることができる。混合にあたっては、十分な崩壊性改善効果を得るために高分子被覆造粒物と特定の添加剤のみを混合することが好ましい。特定の添加剤の被覆量は、高分子被覆造粒物１００質量部に対し、例えば、０．０１〜５質量部が好ましく、０．１５〜０．２５質量部がより好ましい。本発明において、特定の添加剤による被覆とは、少なくとも薬物含有造粒物に形成された高分子皮膜の表面の一部に特定の添加剤の粒子が存在することを意味する。
本発明の顆粒は、必要に応じて、篩分け等により整粒してもよい。この顆粒の平均粒子径は、好ましくは２０〜１０００μｍ程度であり、より好ましくは５０〜７００μｍである。なお、顆粒の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。
本発明の圧縮成型製剤は、上記顆粒に、必要により種々の添加剤を添加、混合して、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより製造される。添加剤として流動改善剤を用いることもできる。本発明の圧縮成型製剤における高分子被覆造粒物を被覆する特定の添加剤の含有量は、例えば、０．０１〜５％が好ましく、０．１５〜０．２５％がより好ましい。また圧縮成型時の圧力は、例えば、２０〜６００ＭＰａが好ましく、より好ましくは６０〜３５０ＭＰａであり、さらに好ましくは１７０〜３００ＭＰａである。このような範囲であると、実用上問題ない硬度と良好な崩壊性を備えた製剤が得られる。また、その崩壊時間は、１分以内であることが好ましく、３０秒以内であることがより好ましい。なお崩壊時間は、第１６改正日本薬局方に記載の崩壊試験法に従って測定される値である。
かくして得られる本発明の圧縮成型製剤は、メタアクリル系高分子等の皮膜により被覆された造粒物を用いているため、薬物の苦味等をマスキングする効果などに優れるとともに、良好な崩壊性を有するものである。また打錠圧を高くしても、錠剤硬度や崩壊性の変動が小さく、広範な打錠圧の範囲において適度な硬度と良好な崩壊性が得られるため、打錠障害等が生じ難い条件において容易かつ安定的な生産が可能である。
さらに、本発明の顆粒は、圧縮成型しても優れた崩壊性を示すことから、口腔内崩壊錠剤など圧縮成型製剤用の顆粒として適しているが、顆粒剤や、カプセルに充填したカプセル剤等としても利用可能である。
以上説明した本発明の圧縮成型製剤の特に好ましい態様としては、下記に示すものを挙げることができる。
薬物 １５〜９０ 質量％
メタアクリル系高分子 １〜５０ 質量％
特定の添加剤 ０．０１〜 ５ 質量％
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
実 施 例 １
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．６５ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム０．６５ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、以下に示す方法により、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
（錠剤硬度の測定方法）
本明細書における錠剤硬度とは、ロードセル式錠剤硬度計（製品名：ポータブルチェ
ッカーＰＣ−３０、岡田精工（株）製）を用いて測定される値である。
（崩壊時間の測定方法）
本明細書における崩壊時間は第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従って測定される値である。試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける崩壊時間を測定した。
実 施 例 ２
実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．３２５ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム０．９７５ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
実 施 例 ３
実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム０．１３ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム１．１７ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 １
上記実施例１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇと、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８１．９ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦジャパン製）、アスパルテーム２．６ｇ（味の素製）、アセスルファムカリウム２．６ｇ（キリン協和フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）、ステアリン酸マグネシウム１．３ｇ（太平化学産業製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
実施例１〜３及び比較例１の錠剤について、錠剤硬度の結果を表１及び図１に、崩壊時間の結果を表２及び図２に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 ４
イブプロフェンナトリウム６００ｇ（ＢＡＳＦ製）、結晶セルロース３３０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート２４ｇ（三菱化学フーズ製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（固形分３０％）３９．９ｇ（ＥＶＯＮＩＫ社製）、ＤＬ−リンゴ酸１２ｇ（扶桑化学工業製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１２ｇ（日本合成化学製）に精製水３２０ｇを添加して高速攪拌式混合造粒機を用いて造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物３３０ｇを取り、流動層中でメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）１００ｇ（ＥＶＯＮＩＫ社製）、クエン酸トリエチル３ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸３ｇ（日本アエロジル製）、精製水１９７ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が１０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物３６６ｇとステアリン酸マグネシウム１．８３ｇ（太平化学産業製）をボーレコンテナミキサーで１０分間混合した後、結晶セルロース１２０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、トウモロコシデンプン７６ｇ（日本コーンスターチ製）、アセスルファムカリウム６ｇ（キリン協和フーズ製）、アスパルテーム６ｇ（味の素製）、軽質無水ケイ酸６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧８７、１０４、１２１、１５７ＭＰａにて、１錠あたり５８１．８ｍｇとなるように打錠して、錠径１２ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ２
上記実施例４で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇと、結晶セルロース１２０ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、トウモロコシデンプン７６ｇ（日本コーンスターチ製）、アセスルファムカリウム６ｇ（キリン協和フーズ製）、アスパルテーム６ｇ（味の素製）、軽質無水ケイ酸６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに１０分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧８７、１０４、１２１、１５７ＭＰａにて、１錠あたり５８１．８ｍｇとなるように打錠して、錠径１２ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例４及び比較例２について、錠剤硬度を表３及び図３に、崩壊時間を表４及び図４に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 ５
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
実 施 例 ６
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム３．９０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６２．６ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
実 施 例 ７
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６５．２ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ３
実施例５で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例５〜７及び比較例３について、各打錠圧におけるステアリン酸マグネシウムの添加量に対する錠剤硬度を表５及び図５に、崩壊時間を表６及び図６に示す。
実施例５〜７及び比較例３の錠剤について、錠剤硬度の結果を表５及び図５に、崩壊時間の結果を表６及び図６に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 ８
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ４
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例８及び比較例４について、錠剤硬度を表７及び図７に、崩壊時間を表８及び図８に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 ９
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６２．６ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ５
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例９及び比較例５について、錠剤硬度を表９及び図９に、崩壊時間を表１０及び図１０に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実施例１０
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇとステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６５．２ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ６
実施例８で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸マグネシウム６．５ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧９１、１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１０及び比較例６について、錠剤硬度を表１１及び図１１に、崩壊時間を表１２及び図１２に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 １１
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｇ（大和薬品工業製）、結晶セルロース８５ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ（信越化学工業製）、軽質無水ケイ酸２０ｇ（日本アエロジル製）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇ（日本合成化学製）を高速攪拌式混合造粒機を用いて混合した。この混合物に精製水２５０ｇを添加し、造粒した。続いて、造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した。この乾燥造粒物２００ｇを取り、流動層中でコリコートスマートシール ３０Ｄ（固形分３０％）４８８ｇ（ＢＡＳＦ製）、クエン酸トリエチル２２ｇ（森村商事製）、軽質無水ケイ酸７．３ｇ（日本アエロジル製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム４．４ｇ（第一工業製薬製）、精製水５９５．３ｇを均一に混合したコーティング液を造粒物の質量増が３０％になるまで噴霧して高分子被覆造粒物を得た。
当該高分子被覆造粒物１３０ｇとタルク１．３０ｇ（富士タルク工業製）をポリエチレン袋で２分間混合した後、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）を添加し、さらに２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ７
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、タルク１．３ｇ（富士タルク工業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１１及び比較例７について、錠剤硬度を表１３及び図１３に、崩壊時間を表１４及び図１４に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 １２
タルク１．３ｇ（富士タルク工業製）をステアリン酸カルシウム１．３ｇ（太平化学産業製）に代えた以外は実施例１１と同様にして錠剤を調製した。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ８
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ステアリン酸カルシウム１．３０ｇ（太平化学産業製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１２及び比較例８について、錠剤硬度を表１５及び図１５に、崩壊時間を表１６及び図１６に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
実 施 例 １３
タルク（富士タルク工業製）をショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ製）に代えた以外は実施例１１と同様にして錠剤を調製した。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
比 較 例 ９
実施例１１で得られた高分子被覆造粒物１３０ｇを、トウモロコシデンプン２６ｇ（日本コーンスターチ製）、結晶セルロース８７．１ｇ（旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン１３ｇ（ＢＡＳＦ製）、ショ糖脂肪酸エステル１．３ｇ（三菱化学フーズ製）、軽質無水ケイ酸２．６ｇ（日本アエロジル製）をポリエチレン袋で２分間混合した。この顆粒をロータリー打錠機で、打錠圧１２３、１５４、２００ＭＰａにて、１錠あたり２６０ｍｇとなるように打錠して、錠径９ｍｍの錠剤を得た。得られた各錠剤について、実施例１と同様にして錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。実施例１０及び比較例９について、錠剤硬度を表１７及び図１７に、崩壊時間を表１８及び図１８に示す。
Figure 0006866153
Figure 0006866153
上記表１〜１８及び図１〜１８に示す通り、特定の添加剤で被覆した顆粒を用いた圧縮成型製剤は、被覆していない顆粒を含有する圧縮成型製剤に比べて、崩壊時間が短縮されることは明らかである。
本発明の顆粒を用いた圧縮成型製剤は、不快な味を有する薬物の苦味などをマスキングする効果等に優れるとともに、良好な崩壊性を有するため、口腔内崩壊錠等として好適に利用することができる。

Claims (21)

  1. 薬物を含有する造粒物が高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物と、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の添加剤のみを混合して、高分子被覆造粒物を添加剤で被覆してなり、高分子がメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上のメタアクリル系高分子である顆粒を含有する圧縮成型製剤。
  2. 前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項１に記載の圧縮成型製剤。
  3. 薬物が、不快な味を有する薬物である、請求項１又は２に記載の圧縮成型製剤。
  4. 不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項３に記載の圧縮成型製剤。
  5. 高分子の含有量が、薬物１００質量部に対し０．５〜２０００質量部である請求項１〜４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
  6. 高分子被覆造粒物を被覆する添加剤の含有量が、高分子被覆造粒物１００質量部に対し０．０１〜５質量部である請求項１〜５のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
  7. 圧縮成型製剤が口腔内崩壊錠剤である、請求項１〜６のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
  8. 薬物を含有する造粒物を高分子皮膜で被覆して高分子被覆造粒物を得て、該高分子被覆造粒物をステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤で被覆して得られる顆粒を圧縮成型する圧縮成型製剤の製造方法であって、高分子被覆造粒物の添加剤による被覆が、高分子被覆造粒物と該添加剤のみを混合することにより行われ、高分子がメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上のメタアクリル系高分子である圧縮成型製剤の製造方法。
  9. 前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項８に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
  10. 薬物が、不快な味を有する薬物である請求項８または９に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
  11. 不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１０に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
  12. 前記顆粒が、高分子被覆造粒物１００質量部に対し、前記添加剤０．０１〜５質量部で被覆するものである請求項８〜１１のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
  13. 圧縮成型製剤が口腔内崩壊錠剤である、請求項８〜１２のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
  14. 薬物を含有する造粒物が、高分子皮膜で被覆された高分子被覆造粒物をステアリン酸金属塩、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及びケイ酸よりなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤で被覆してなり、高分子被覆造粒物の添加剤による被覆が、高分子被覆造粒物と該添加剤のみを混合することにより行われ、高分子がメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーよりなる群から選ばれる１種または２種以上のメタアクリル系高分子である顆粒。
  15. 前記の添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、またはタルクである、請求項１４に記載の顆粒。
  16. 薬物が、不快な味を有する薬物である請求項１４または１５のいずれかの項記載の顆粒。
  17. 不快な味を有する薬物が、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム及びナプロキセンナトリウム又はその水和物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１６に記載の顆粒。
  18. 高分子の含有量が、薬物１００質量部に対し０．５〜２０００質量部である請求項１４〜１７のいずれかの項記載の顆粒。
  19. 高分子被覆造粒物を被覆する前記添加剤の含有量が、０．０１〜５質量部である請求項１４〜１８のいずれかの項記載の顆粒。
  20. 前記顆粒が、圧縮成型製剤用である、請求項１４〜１９のいずれかの項記載の顆粒。
  21. 前記顆粒が、口腔内崩壊錠剤用である、請求項１４〜２０のいずれかの項記載の顆粒。
JP2016251172A 2015-12-28 2016-12-26 圧縮成型製剤 Active JP6866153B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015255828 2015-12-28
JP2015255828 2015-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017119692A JP2017119692A (ja) 2017-07-06
JP6866153B2 true JP6866153B2 (ja) 2021-04-28

Family

ID=59225665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016251172A Active JP6866153B2 (ja) 2015-12-28 2016-12-26 圧縮成型製剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190000765A1 (ja)
EP (1) EP3398588A4 (ja)
JP (1) JP6866153B2 (ja)
KR (1) KR20180098282A (ja)
CN (1) CN108472256A (ja)
CA (1) CA3007577A1 (ja)
WO (1) WO2017115764A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
CN114306252A (zh) * 2020-12-17 2022-04-12 山东裕欣药业有限公司 一种解热镇痛消炎组合物及其制备方法
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567389A (en) * 1995-07-07 1996-10-22 United Technologies Corporation Method for controlled dispensing of extended-release chemical formulation in tablet form
WO2000054752A1 (fr) 1999-03-15 2000-09-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication
JP4802436B2 (ja) * 2000-04-12 2011-10-26 Ｍｓｄ株式会社 口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤
ATE454132T1 (de) * 2003-01-21 2010-01-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Rasch in der mundhöhle schmelzende tablette
RU2382637C2 (ru) * 2004-04-30 2010-02-27 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию
JP2006265242A (ja) 2005-02-28 2006-10-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性医薬用組成物およびその製造方法
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
CA2713679A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin
US20100136110A1 (en) * 2008-09-30 2010-06-03 Astellas Pharma Inc. Granular pharmaceutical composition for oral administration
JP5693594B2 (ja) 2009-10-28 2015-04-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 医薬剤形用の安定な保護コーティング
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
EP2612657B1 (en) * 2010-08-31 2023-08-09 Kyowa Kirin Co., Ltd. Orodispersible tablet
JP6245677B2 (ja) 2012-01-20 2017-12-13 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠
CN102885791B (zh) * 2012-09-24 2015-03-04 浙江万晟药业有限公司 一种制备盐酸非索非那定口腔崩解片的方法
JP2014114280A (ja) * 2012-11-14 2014-06-26 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 印刷に適した錠剤の製造法
JP6086798B2 (ja) * 2013-04-25 2017-03-01 小林製薬株式会社 錠剤の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017115764A1 (ja) 2017-07-06
CA3007577A1 (en) 2017-07-06
EP3398588A4 (en) 2019-10-02
CN108472256A (zh) 2018-08-31
EP3398588A1 (en) 2018-11-07
JP2017119692A (ja) 2017-07-06
KR20180098282A (ko) 2018-09-03
US20190000765A1 (en) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6092936B2 (ja) 口腔内崩壊錠の製造方法
US8962022B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
US20130273157A1 (en) Orally disintegrating tablet
JP2020526486A (ja) ボノプラザン含有製剤
JP6919119B2 (ja) ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP5405752B2 (ja) 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US20050175689A1 (en) Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
JP6866153B2 (ja) 圧縮成型製剤
EP2612657B1 (en) Orodispersible tablet
EP1679066A1 (en) Drug-containing coated microparticle for orally disintegrating tablet
JP5664225B2 (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
JP5828280B2 (ja) 錠剤及びその製造方法
JP4716063B2 (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
JP6812104B2 (ja) 経口固形組成物
JP7308022B2 (ja) 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠
JP6855387B2 (ja) 圧縮成型製剤
WO2022196818A1 (en) Coated solid pharmaceutical preparation
JP6150564B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
JP2020105173A (ja) ２種以上の薬物を含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP2020045367A (ja) 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201228

RD13 Notification of appointment of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433

Effective date: 20201228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210316

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210407

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6866153

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250