JP4740740B2 - 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 - Google Patents
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Description
本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。
(1)不快な味を有する薬物、
(2)メチルセルロースおよび
(3)マンニトール。
(2)メチルセルロースおよび
(3)D−マンニトール
を混合し粒子化した上記1に記載の薬物含有粒子であって、
(±)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドのクエン酸塩 1重量部に対してメチルセルロースを約0.15〜約7重量部程度、メチルセルロース1重量部に対してD−マンニトールを約0.5〜約12重量部程度の割合で含む薬物含有粒子。
(i)本製剤を健常成人の舌のうえに置き、閉口のまま噛まない状態において40秒以内に崩壊し、
(ii)日本薬局方第14改正に記載の溶出試験(錠剤においては第2法(50回転/分)、粒状製剤においては第1法(50回転/分)、溶媒:水900ml)において、15分後の溶出率が実質的に85%以上であり、
(iii)本製剤を口に含むとき、実質的に不快な味を感じない。
下記成分:
(1)不快な味を有する薬物、
(2)メチルセルロース及び
(3)マンニトール
を混合し粒子化した薬物の不快な味を低減した薬物含有粒子であり、以下に各成分について説明する。
本発明に用いられる「不快な味を有する薬物」としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供されるものであり、苦味、渋味、辛味のごとき不快な味を有するものであれば、特に制限されない。かかる薬物としては、解熱鎮痛消炎剤、キノロン系抗菌剤、抗生物質、抗ガン剤、胃腸薬、止しゃ剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、降圧剤等が挙げられる。例えば、以下に示すクエン酸モサプリド、硫酸キニーネ、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、カフェイン、エテンザミド、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩化ベルベリン、アクリノール、ゾニサミド、塩酸ロペラミド、ガチフロキサシン、スパルフロキサシン、アラセプリル、クラリスロマイシンなどが例示できる。上述のごとく、本薬物は、塩フリーのものであってもよいし、塩の形態であってもよい。さらに、それらの水和物であってもよい。
特に、本発明は、不快な味を有する薬物として次式で表される4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−〔〔4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩に適用されるのが好ましい。該化合物(またはその酸付加塩或いはこれらの水和物)は選択的セロトニン4受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す(特許文献5)。該化合物は、例えば、特許文献5に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。また、該化合物は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。
本発明の薬物含有粒子に配合される「メチルセルロース」はマンニトールとの特定の組み合わせによって不快な味のマスキング機能を有する。これまで、下記公報に記載のごとく、メチルセルロースは不快な味をマスクするには適当でないと考えられていた。即ち、例えば、特許文献9では、メチルセルロースでは苦味のマスキングができなかったことを開示している(特許文献9中参考処方C)。また、特許文献1でも、上述のごとく、苦味を有する薬物に対しては水溶性高分子で造粒しても苦味を低減できないことを開示している。
本発明の薬物含有粒子における必須成分の一つは、マンニトールである。メチルセルロースとの組み合わせにおいて所望の効果が得られる糖または糖アルコールとしては、上記のマンニトールである。言い換えれば、他の糖または糖アルコールでは所望の効果が確認できず、マンニトールを用いることによって始めて達成できた(下記比較例参照)。マンニトールとしては、好ましくはD−マンニトールである。
当該粒子は、上記(1)〜(3)の各成分を混合し粒子化したものである。具体的には、例えば、上記(1)〜(3)の各成分を混合し、水や含水溶媒を加えて粒子化することによって得られる粒子である。該方法には、各成分を混合した後、水や含水溶媒を加えて粒子化することや、メチルセルロースの一部を水に溶解させ、それを混合物に加えて粒子化することも含まれる。さらに、該方法には、各成分を混合した後、本発明の効果に影響を与えない範囲において他の通常の結合剤を含んだ水または含水溶媒を加えて粒子化することも含まれる。粒子化する方法としては、例えば、攪拌造粒法(agitation granulation method)、押出し造粒法(extrusion granulation method)、流動層造粒法(fluidized bed granulation method)、乾式造粒法(dry granulation method)などの慣用の造粒法に従って製造することができる。
本発明の薬物含有粒子を用いて、固形製剤を製造することができる。適用できる剤型としては、例えば、錠剤状製剤または粒状製剤が例示できる。錠剤状製剤としては、錠剤や丸剤が、粒状製剤としては、顆粒剤、細粒剤または散剤が例示できる。また、固形製剤は、口腔内速崩壊製剤であってもよく、これには錠剤(口腔内速崩壊錠)や粒状製剤(口腔内速崩壊顆粒や口腔内速崩壊散)が含まれる。
また、顆粒剤においても錠剤とほぼ同様な方法の流動層造粒を行なうか、攪拌造粒を行うことにより製造することができる。散剤等も同様な方法で製造できる。
本発明の薬物含有粒子は、上記処方に従って製造する。すなわち、薬物含有粒子を構成する各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)で精製水130gを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を32メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過し、平均粒子径が約250μmの薬物含有粒子を得る。
(2)口腔内速崩壊錠の製造
(1)で得られる薬物含有粒子とD−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ソーマチン、グルタミン酸ナトリウムの各成分とを上記処方に従って攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)を用いて精製水140gを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を22メッシュ(目開き710μm)の篩で篩過する。
これにメントールを混合し、ついでステアリン酸マグネシウムを、約15g/hの供給量で、定常風量10L/min(Normal)で噴霧しながら、打錠圧:100〜120MPa/cm2で打錠し、1錠重量200mg、直径8mmの錠剤を製造する。1錠全重量に対するステアリン酸マグネシウム量は約0.2重量%である。
実施例1と同様にして、表4に記載の薬物含有粒子及び口腔内速崩壊錠を製造する。但し、実施例14の錠剤においては、攪拌造粒機を用いず、万能混合攪拌機(ダルトン製、5DM)を用い、また精製水は噴霧ではなく、注加する。
実施例1と同様にして下記表5に記載の平均粒子径が約250μmの薬物含有粒子および口腔内速崩壊錠を製造する。なお、この錠剤は、薬物含有粒子にD−マンニトールが配合されていない点において、本発明とは区別される。
下記表6に記載のメントールとステアリン酸マグネシウムを除く各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)を用いて精製水140gを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を22メッシュ(目開き710μm)の篩で篩過する。
これにメントールを混合し、ついでステアリン酸マグネシウムを、約15g/hの供給量で、定常風量10L/min(Normal)で噴霧しながら、打錠圧:100〜120MPa/cm2で打錠し、1錠重量200mg、直径8mmの錠剤を製造する。1錠全重量に対するステアリン酸マグネシウム量は約0.2重量%である。
なお、この口腔内速崩壊錠は、実施例1の錠剤と組成においては同一であるが、薬物含有粒子を形成していない点で異なる。
実施例1と同様にして下記表7に記載の平均粒子径が約100μmの薬物含有粒子を製造する。なお、比較例3、4はメチルセルロースを含有していない点で本願発明とは異なるものである。
実施例1と同様にして下記表8の処方に従って、表9に記載の薬物含有粒子および口腔内速崩壊錠を製造する。なお、これら薬物含有粒子は、実施例1の薬物含有粒子中に含まれるメチルセルロースが他の水溶性高分子である点及び薬物含有粒子の平均粒子径が約150μmである点において異なる。
なお、プルランは、林原商事のプルランPI−20を使用し、ポリビニルアルコール(PVA)は、信越化学工業の信越ポバールを用いる。ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)は日本曹達のHPC Lを使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、信越化学工業のTC−5RWを用い、ポリビニルピロリドン(PVP)は、ISP社のポビドンK−30を用いる。
実施例1と同様にして下記表10の処方に従って、表11に記載の薬物含有粒子および口腔内速崩壊錠を製造する。なお、これら薬物含有粒子は、実施例1の薬物含有粒子と平均粒子径が約150μmである点において異なり、各比較例の薬物含有粒子は、実施例25の薬物含有粒子中に含まれるマンニトールが他の糖または糖アルコールである点で異なる。
なお、キシリトールは、東和化成工業のキシリットを使用し、トレハロースは、旭化成のトレハロースPを用いる。エリスリトールは日研化学のエリスリトール微粉を使用し、ソルビトールは、東和化成工業のD−ソルビトールDP−50を用い、マルチトールは、東和化成工業のアマルティを用いる。乳糖はDMV社の200M 乳糖を使用し、ラクチトールは、東和化成工業のミルヘンを用い、ショ糖は、日新製糖のハイグレードパウダーシュガーを用いる。
実施例1と同様にして、表12に記載の薬物含有粒子及び口腔内速崩壊錠を製造する。薬物含有粒子は、篩過ではなくパルベライザー(ホソカワミクロン,AP−S型)で粉砕する。粒子の平均粒子径は約25μmである。
各実施例及び各比較例で製造された薬物含有粒子および錠剤の特性を調べ、表13〜15の結果を得た。なお、薬物含有粒子については不快な味の遮蔽度を、錠剤については、崩壊時間、引っ張り強度、不快な味の遮蔽度、服用感、および溶出試験をおこなった。また、実施例1の錠剤と比較例1の錠剤の溶出試験での経時的変化を図1に示す。
下記表16に記載の処方に従って、口腔内速崩壊散(細粒)(実施例28)および口腔内速崩壊顆粒(実施例29)を製造する。即ち、細粒に関しては、実施例1と同様にして、平均粒子径が約250μmの薬物含有粒子を製造し、得られた薬物含有粒子及びD−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸の各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)で精製水150gを噴霧して造粒し引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を32メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過する。
また、口腔内崩壊顆粒に関しては、上記と同様にして得られた薬物含有粒子及びD−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースの各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)で精製水100gを噴霧して造粒し、さらに卓上形顆粒製造機(筒井理化学製、KAR−180型、スクリーン径1.0mm)で押し出し造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を16メッシュ(目開き1000μm)の篩で篩過する。
下記表18に記載の処方に従って、錠剤を製造する。即ち、実施例1と同様にして、平均粒子径が約250μmの薬物含有粒子を製造し、得られる薬物含有粒子及び乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸の各成分を流動層造粒機(フロイント製、FLO−5型)でヒドロキシプロピルセルロースを精製水380gに溶かした液を噴霧して造粒、乾燥し、得られる粒子を22メッシュ(目開き710μm)の篩で篩過する。これにステアリン酸マグネシウムを加え、V型混合機(不二パウダル製、VM−5型)で混合し、打錠圧約200MPa/cm2で打錠し、1錠重量200mg、直径8mmの錠剤を製造する。
下記表19に記載の処方に従って、散剤(実施例31)、散剤(細粒)(実施例32)および顆粒剤(実施例33)を製造する。即ち、各製剤とも、実施例1と同様にして、平均粒子径が約250μmの薬物含有粒子を製造し、散剤(実施例31)に関しては、得られる薬物含有粒子、乳糖、軽質無水ケイ酸の各成分をV型混合機(不二パウダル製、VM−10)で混合し、22メッシュ(目開き710μm)の篩で篩過する。
散剤(細粒)(実施例32)に関しては、得られる薬物含有粒子と乳糖、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースの各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)で精製水150gを噴霧して造粒し引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られた粒子を32メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過する。
顆粒剤(実施例33)に関しては、得られる薬物含有粒子、乳糖、軽質無水ケイ酸およびヒドロキシプロピルセルロースの各成分を攪拌造粒機(パウレック製、FM−VG−05)で精製水100gを噴霧して造粒し、さらに卓上形顆粒製造機(筒井理化学製、KAR−180型、スクリーン径1.0mm)で押し出し造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥する。得られる粒子を16メッシュ(目開き1000μm)の篩で篩過する。
Claims (21)
- 下記の成分:
(1)不快な味を有する薬物、
(2)メチルセルロースおよび
(3)マンニトール
を混合し粒子化してなる薬物の不快な味を低減した薬物含有粒子であって、不快な味を有する薬物1重量部に対して、メチルセルロースを0.8〜10重量部、メチルセルロース1重量部に対して、マンニトールを0.3〜12重量部の割合で含む薬物含有粒子。 - 不快な味を有する薬物1重量部に対して、メチルセルロースを0.8〜5重量部の割合で含む請求項1記載の薬物含有粒子。
- メチルセルロース1重量部に対して、マンニトールを0.5〜12重量部の割合で含む請求項1または2に記載の薬物含有粒子。
- メチルセルロース1重量部に対して、マンニトールを0.7〜7.5重量部の割合で含む請求項1または2に記載の薬物含有粒子。
- マンニトールがD−マンニトールである請求項1〜4のいずれかに記載の薬物含有粒子。
- 薬物含有粒子が、更に矯味剤、流動化剤、安定化剤、界面活性剤、崩壊剤、または着色剤を該粒子内に含有していてもよい請求項1〜5のいずれかに記載の薬物含有粒子。
- 薬物含有粒子が、更に結合剤を該粒子内に含有していてもよい請求項1〜6のいずれかに記載の薬物含有粒子。
- 不快な味を有する薬物が、4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩である請求項1〜7のいずれかに記載の薬物含有粒子。
- (1)(±)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドのクエン酸塩2水和物、
(2)メチルセルロースおよび
(3)D−マンニトール
を混合し粒子化してなる請求項1に記載の薬物含有粒子であって、
(±)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドのクエン酸塩 1重量部に対してメチルセルロースを0.8〜10重量部、メチルセルロース1重量部に対してD−マンニトールを0.5〜12重量部の割合で含む薬物含有粒子。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の薬物含有粒子と薬学的に許容される製剤化成分を含む固形製剤。
- 固形製剤が錠剤状製剤または粒状製剤である請求項10に記載の固形製剤。
- 錠剤状製剤が錠剤または丸剤である請求項11に記載の固形製剤。
- 粒状製剤が、顆粒剤、細粒剤または散剤である請求項11に記載の固形製剤。
- 固形製剤が口腔内速崩壊製剤である請求項10〜13のいずれかに記載の固形製剤。
- 口腔内速崩壊製剤が錠剤である請求項14に記載の固形製剤。
- 口腔内速崩壊製剤が粒状製剤である請求項14に記載の固形製剤。
- 次の特性を備えることを特徴とする請求項14〜16のいずれかに記載の口腔内速崩壊製剤:
(i)本製剤を健常成人の舌のうえに置き、閉口のまま噛まない状態において40秒以内に崩壊し、
(ii)日本薬局方第14改正に記載の溶出試験(錠剤においては第2法(50回転/分)、粒状製剤においては第1法(50回転/分)、溶媒:水900ml)において、15分後の溶出率が85%以上であり、
(iii)本製剤を口に含むとき、不快な味を感じない。 - 請求項14に記載の口腔内速崩壊製剤を製造するための組成物であって、不快な味を有する薬物、メチルセルロース及びマンニトールを混合し粒子化してなる不快な味を低減した薬物含有粒子、賦形剤、並びに崩壊剤を含有する組成物。
- (1)不快な味を有する薬物、(2)不快な味を有する薬物1重量部に対して、0.8〜10重量部の量のメチルセルロースおよび(3)メチルセルロース1重量部に対して0.3〜12重量部のマンニトールを混合し、水または含水溶媒を用いて粒子化することを特徴とする薬物の不快な味を低減した薬物含有粒子の製造方法。
- 水または含水溶媒が結合剤を含んでいてもよい請求項19の製造方法。
- 不快な味を有する薬物として4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含む請求項10に記載の固形製剤及び当該固形製剤に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該固形製剤を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症(GERD)の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである旨の記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
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