TWI335228B - Drug-including particle and solid drug formulation comprising said particle - Google Patents
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Description
1335228 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 二有IS藥物之粒子及包含該粒子之固形, 二之二I;,: 減低具有不快味道之藥物… 内不决未道之含有藥物的粒子及包合 劑,俜實皙卜π a 及匕3该拉子之固形製 d “貝上感覺不到該藥物之不快味 内之溶出性佳之製劑。 在扁化^ 【先前技術】 味等所含之藥物以在服用時伴隨如苦味、溫味、 未4夬感之成分居多°藥物伴隨該等不快之味、fB士,, 患在服用含有該藥物之醫藥品時非常困難。因此?:制: 決該課題,二决未道遮敝疋製劑上之大課題。為口 ' '、17,為了在服用時將藥物之不快味道、应t 以往使用添加甜味料或香料之方法,但是:未二遮' 八子^ 之量°又’雖然亦有用水不溶 二粒二乙基纖維素等,將藥物本體或含有藥物3 = 但是,該方法若要加強抑制具有不七 沭、樂物之。不道,則包覆量要增加,其結®奋与鄉 道内移行時藥物之釋出量,有不能將藥物充分釋出日之^題 山例如’就口腔内速崩解疑而言,期待能生產在 之讀性及在消化道内之溶出性優越之錠劑。但是,% 有王現:快味道之藥物之口腔内速崩解錠而言,在口腔ρ 速朋解‘H條件與減低在σ腔衫快味道之條件相反 亦另一方面,減低在口腔内不快味道之條件與在消化道f 316560 5 1335228 之優越溶出性條件也是相反,該等條件不容易同時解決。 本發明人等在進行種種研究過程中著重於預先將藥物 與其他成分粒化及在粒化時使用水溶性高分子化合物。目 前已知在製劑中配合將藥物造粒獲得之粒子(或顆粒),例 如,於特許文獻1中揭示「由含有藥物及糖類組成之口腔 内速崩解錠,係由具有苦味之藥物及/或流動性差之藥物 及製劑用載體組成、經由喷霧乾燥而成平均粒徑約50至約 2 5 0 μ m且表觀比重約0. 5至約1. 2之含有藥物之粒子為特 徵之口腔内速崩解錠」。此處之製劑用載體列舉有水不溶性 高分子化合物、胃溶性高分子化合物、腸溶性高分子化合 物 '蠟狀物質及糖類,具體上揭示有使用不溶性高分子化 合物之實施例。如是,該公報揭示經由使用含有如乙基纖 維素之水不溶性高分子化合物之含有藥物之粒子形態可遮 蔽苦味。於該同公報中亦揭示「於本發明,不具苦味之藥 物只要改善流動性即可,此時除了上述之水不溶性高分子 化合物、胃溶性高分子化合物、腸溶性高分子化合物等高 分子物質或蠟狀物質等之外,亦可使用水溶性高分子化合 物、糖類等作為上述載體。相關之載體,如水溶性高分子 化合物可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙烯醇等」。即使如此,亦暗示製造含有具苦 味之藥物及水溶性高分子化合物之含有藥物之粒子時,不 能遮蔽苦味。 又,例如,於特許文獻2揭示有「將(1) (a)藥物包含 於水溶性高分子基材或蠟基材中之顆粒及/或(b)含有藥 6 316560 1335228 顆粒經由水溶性高分子化合物或水不溶性高分子化合 r :寻胰包覆之顆粒與⑵賦形劑混合、(3)加入溶劑練合、 二放入鑄型成形之錠劑」。其中,水溶性高分子化合物列 ;美==維素 '經丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧 聚乙稀輪酮、聚乙稀醇。但是,該公 報之顆粒係在水中或胃腸道中將 作用與本課題相反。 又釋放之顆粒’其 之含^ 揭示有用於製造易服用性釋放控制型製劑 「 之球形微粒子的製造方法,具體而t,揭干有 、、二二具有保持溶劑性質之賦形劑粉末及i物粉末之 右e u J之,合液,以南速轉動造粒為特徵之含 平均t徑在200…下之球形微粒子: u纖〉谷翁持性賦形制舉有微結晶纖維素、 ?基纖維素、竣甲基纖維素鈉、羧甲基纖唯夸钲 度羥丙基纖維tτ ^絨,准素鈣、低取代 對於遮蔽藥物所具有之苦味並無任何啟t : 之本發明,亦即對於且有 ^方;以下所述 甘露糖醇之組合亦無任何啟示。 ‘滅'准,r'及 戈獻4揭不有「將難溶性藥劑與界面活性劑及/ 或水溶性咼分子化A % „ I / 卞化。物一同溶解於有機溶劑或 別,然後用賦形劑包覆或與賦形 :洛 祛厭纩忐刑品士 機^、水或含水有機溶劑練人 後“S成型而成之口腔内速崩解性錠劑之 此 是,該公報係為改善難溶性M ’」。但 t生之溶出性,對於遮蔽苦味 3Ϊ6560 7 1335228 亚無任何揭示。於實施例亦只揭示使用界面活性劑,對於 使用水溶性高分子化合物並無揭示。對於如本發明具有不 快味道之藥物、甲基纖維素及甘露糖醇之組合並無ς何揭 [特許文獻1]國際公開W02002/002083號公報 [特許文獻2]特開2〇〇1_〇39861號公報 [特許文獻3]國際公開w〇2〇〇〇/〇24379號公報 [特許文獻4]特開別⑽—丨91518號公報 [特許文獻5]美國特許第4, 870, 074號公報 [特許文獻6]國際公開W02004/066913號公報 [特許文獻7]特開平1 1-349475號公報 [特許文獻8]美國特許第6, 413, 541號公報 [特許文獻9]特開昭56_1 64122號公報 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 藥物的固形製劑, 之不快味道遮蔽及 如上所述,對於含有具不快味道之 以往报難同時實現將具有不快味道藥物 其在消化道内之速溶性。 [解決課題之方法] 於該等狀況,本發明人等發現, 化合物中使用通常作為徐放化基 ,性^刀 ;=:了_含有藥物之粒子時,可減低。腔 朱物之古味,更可同時實現在服用含士 在消化道狀速純及絲不快咮道,成功地解=2 316560 勺商業包裝,該記載之主旨係敘述該固形製劑可 用於促進洎卟n 7 、二 田 θ化道運動機能,改善胃切除後之症狀及預防或 '口療月艮道延流症(GERD),記敘述後記載於包裝上或該勺 裝内之記載物。 mi 【實施方式】 [實施本發明之最佳形態] 別說:本2中請範圍及本說明書中,「平均粒經」若無特 。、彳為使用例如欣巴德克(SYMPATEC)公司製造之雷 —°弋粒度'則&器[赫羅斯及羅德斯(HELOS&R〇D〇s)]測 J.C1. 以'專利申請範圍及本說明書中’「藥物1重量份」係 即、1^所、用<「醫藥活性成分」之形態為基準。亦 呈2形態之藥物時,以其鹽之重量份 上: 物=晶水時為扣除該結晶水相t量之量為量= 本發明含有藥物之粒子本質上係將下述成分:里伤 (1) 具有不快味道之藥物、 (2) 甲基纖維素 '及 (3) 甘露糖醇、 ^合、粒化而叙可減㈣物不快味道之 子,以下對於各成分加以說日月。 π物之拉 有不快咮it之藥物 本發明使用之「具有不快味道之 性成分,提供治療或預防疾病之藥物,、只要=為醫藥活 溫味、辣味之不快味道者即可,並 -有如苦味、 、寸彳之限制。相關之 316560 12 1335228 clrr"C0NHCH h2n^^〇ch2ch3
上述化合物之消旋體(以下有時稱為「莫沙必利」)之 私板1鹽· 2水合物已實用化於以改善伴隨慢性胃炎之消 ^匕器症狀為目的,含有檸檬酸莫沙必利(無水物)2. 5毫克 或5「亳克(莫沙必利172亳克或3. 44毫克)之錠劑在曰本 以I瓦斯莫汀(Gasm〇tin)」之商標名在販售。該錠劑由於 莫以=利為具有苦味之藥物,因此作成薄膜包覆錠之形態。 含有莫沙必利之其他固形製劑於特許文獻5實施例 揭示有含有檸檬酸莫沙必利、玉来澱粉、乳糖、結晶 、·戴、准素、經丙基纖維素、輕質無水矽酸及硬脂酸鎂之固形 又,特許文獻6揭示有實質上不含輕質無水矽酸,含 有莫沙必利或其鹽、而無薄膜包覆之固形製劑(但是,口泡 内崩解錠除外)。 方面關淤έ 3 #檬酸莫沙必利之口腔内速崩解 旋,於特許文獻7揭示有將含有非晶質乳糖之低塵成形的 哪相對濕度約_至約9〇%之濕度下放置,而使非晶質 乳糖轉換為結晶乳糖為特徵之檸檬酸莫沙必利口腔速崩解 鍵之製造方法。又,於特許文獻δ揭示··⑷將至少一種對 水之溶解度高之糖在單獨水或 由水及醇類所成之混合物中溶解之工程、⑻在上述工程(a: 316560 14 1335228 A纖:現在多種水溶性高分子化合物中,以將甲 與甘露糖醇併用可獲得期望之效果。換言之,: 所使用之其他水溶'以分子化合物,例如經❹ 咯烷酮、聚乙烯醇等不能獲'乙卸吡 維素則可達成所期望之H r> ,用甲基纖 逆风所J望之效果(麥照下述之比較例)。 曱基纖維素之配合量通常對於藥物 至約10重量份,較好約0.15至約7曹〜t為、力0·05 至約5重量份。 、.”重置伤’更好約。.8 3.甘露糖, 本,明含有藥物之粒子的必須成分之—為甘露糖醇。 在14曱基纖維素組合中,可媒提 Λ L , T 了後侍所期望之效果之糖或糖醇 為上述之甘露糖醇。換言之,其他之糖或糖醇不能確認所 ^望之效果’經由使料露糖醇則可達到所期望之效果(參 照下述之比較例)。甘露糖醇較好為D_甘露糖醇。 〆 甘露糖醇之配合量,對甲其M„ 里釘τ基纖維素1重量份為約0 3 至約50重量份,較好約0.5至約12重量份,更好約〇 7 至約7. 5重量份配合較佳。 全有藥物之粒子 該粒子為將上述(1)至(3)之各成分混合、粒化之粒 子。具體而言,例如將上述(1)至(3)之各成分混合,加入 水或含水溶劑、粒化而得之粒子。該方法包括將各成分混 合後加入水或含水溶劑、粒化或將一部分甲基纖維素在水 中溶解後加入混合物中粒化。該方法亦包括將各成分混合 316560 16 1335228 後在不影響本發明效果之範圍内加入含有其他通常使用之 黏合劑之水或含水溶劑、粒化。粒化之方法可採用根據例 如授拌造粒法(agi tat ion granulation method)、押出造 粒法(extrusion granulation method)、流動層造粒法 (fluidized bed granulation method)、乾式造粒法(dry granulation method)等慣用之造粒方法。 含有藥物之粒子的平均粒徑以約5〇〇 # m以下較佳,例 如約5至約500 //Π1,較好約1〇至約4〇〇//m,更好約1〇 至約300 μ m。其平均粒徑可根據考慮遮蔽不快味道之效果 及同時亦考慮服用感或溶出性來決定適當粒子之大小。 方'本土明,以對於具有不快味道之藥物1重量份配合 f基纖維素約〇.05至約1〇重量份之含有藥物之粒子較 幸乂好為對於具有不快味道之藥物丨重量份配合甲基纖 =0· 1 5至約7重量份之含有藥物之粒子。更好為對於 快味道之藥物!重量份配合甲基纖維素約"至約 〕重置伤之含有藥物之粒子。 以含有對於曱基纖維素j重 0· 3至約50重量份之藥物之粒子較佳 基,.截、准素1重量份配合甘露糖醇約〇.丨
1重量份配合甘露糖醇約 L k。較好為含有對於甲 0. 5至約12重量份之藥 維素1重量份配合甘露 」不是藥物之周圍完全被 之不快 態,而是藥物亦存在於其粒子表面。 之粒子可減低藥物本體所具有之不柏 316560 味道。 流 該 動仆^發^有藥物之粒子在該粒子内可配合橋味劑 μ "安定化劑、界面活性劑、崩解劑、著色刊等 等成分之具體例可使用以下固形製劑攔中所示者:, 主發明·ϋ_並皇 使用本發明之含有藥物之粒子可製造固形製劑。可
St列舉有例如㈣狀製劑或粒狀製劑。錠劑狀製齊 可列牛或丸劑’粒狀製劑可列舉顆粒劑、細粒劑或散 劑:二’固形製劑可為口腔内速崩解製劑,包括錠劑(口瑕 内'朋解錠)或粒狀製劑(口腔内速崩解顆粒或 解散)。 、朋 本發明之固形製劑通常除了含有藥物之粒子外,只要 不妨礙’可配合製造固形醫藥製劑所使用之藥理學上所容 許之製劑化成分。該等「製劑化成分」即使配合亦不會不 方便’而且需要配合時任何一種均可,可列舉例如賦形劑、 黏合劑、潤滑劑、崩解劑等。 賦形劑之例可列舉例如乳糖 '蔗糖' D一甘露糖醇、殺 粉、結晶纖維素、赤蘚醇、海藻糖、無水碟酸氫約、硫酸 約等。黏合劑可列舉阿拉伯膠、殿粉、經丙基纖維素、經 丙基曱基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、明膠、乙基纖維素、 甲基纖維素m纖維素鋼、葡聚糖、$乙烯各㈣ 等。 潤滑劑可使用例如硬脂酸或硬脂酸鎮、硬脂酸約等硬 脂酸金屬鹽、滑石粉、膠體二氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、硬 316560 18 1335228 化油 '聚乙二醇等,崩解劑可使用低取代度羥丙基纖維素、 交聯竣甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯普維酮 (Cr〇Spovid〇n)、羧曱基澱粉鈉、部分α化澱粉等。 必要時可加入安定化劑(乙二胺四乙酸鈉(edetic acid sodium)、生育醇' L—抗壞血酸、卜半胱胺酸、亞硫 酸鹽等)、流動化劑(輕質無水矽酸、矽酸鋁酸鎂等)、界面 活性劑(月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酐酯等)、防腐劑、著 色劑(食用色素、三氧化二鐵、胭脂紅等)、香料(含有草葛 之種種果實香料及酸乳、薄荷、薄荷醇等)、矯味劑等。母 緯未背]可列舉紐甜(ne〇tame)、索瑪〉、丁(陶瑪〉、丁 (taumatin))、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)、糖 精鈉(saccharin s〇dium)、谷胺酸鈉等,該等可單獨使用, 亦可二種或數種併用。例如將矯味表現迅速 =料用。料表現迅速者可列舉紐甜、谷胺㈣、糖 ;、月、·寺,矯味表現遲緩者可列舉索瑪汀、甜菊等。 本發明之固形製劑可使用在製劑領用 藥物之粒子中將上述之諸成分二 錠;以么知之方法製劑化。可製劑化成例如 ^、丸劑、散劑、㈣劑、細粒鮮適合經σ :固,Η列如製造錠劑時’可加入含有藥物之粒子二 顆粒後加入潤滑劑打錠作:錠:加行綱成 子及賦形劑、崩解劑等製劑化成八入將含有樂物之粒 匕成刀用斤匕合機混合抬立丁於, 亦可將製劑化成分之混合物造粒後將含有藥物之粒子混 316560 19 合、打錠。 關於顆粒志,丨 祖J,可採用與錠 層造粒或進行攪# D 法進行流動 造。 掉…造。散劑等亦可以同樣之方法製 ==¾明’含有藥物之粒子亦適用於 劑。本發明之「 月工門迷朋解製 攝取水,在口腔内:由f朋解製劑」為在服用製劑時不需 4。秒内,較秒内崩解之製劑,通常在 潤滑劑,可為在錠”月月D腔内速崩解錠通常含有 局部存在濁劑,亦可為在錢劑表面 時,且體料存在㈣财面之形能 日寸具肢而言可將本發明之合古f k u 成分,例如上述揭-夕4^ 钻物之粒子與其他製劑化 在杵及臼附著形劑或崩解劑等混合,經由 「潤滑趁機將該混合物打鍵製造。 月月i在杵及臼之附著 2001-293599 2〇〇1'2°5493 ^ 法或裝置及外部潤滑劑回收方法::…卜:潤滑劑供給方 物之粒子、賦形劑、崩解劑、必要’為將含有藥 粉體進行打錠時,經由裝設有可2之其他製劑化成分之 杵及白上^ 、。員先將潤滑劑連續喷灑在 著於已成开 量成為〇·01至〇·5議程度附 者万、已成形之錠劑,及將錠劑成 續回收之外部㈣㈣Μ置剩餘潤滑劑連 錠機連續成形為旋劑。及外^潤滑劑回收裝置之打 3)6560 20 8 2 2 含有藥物之粒子一 口腔内速崩解.錠
(1) 含有藥物之粒子之製造 ‘ 本發明之含有藥物之粒子係根據上述之處方紫造 即’成t有藥物之粒子之各成分在攪拌造粒機(范 t ^ ’ FM~VG~05)内用精製水130公克喷霧、造粒 著用豎型乾燥機乾燥。獲得之 in)之筛子過筛,獲得平均鮮^ 32師孔(網目50 子。 …工為約250㈣之含有藥物: (2) 口腔内速朋解鍵之製造
316560 23 〜將(1)擭仔之含有藥物之粒子及D-甘露糖醇' 低取代 度歹工丙基纖維素、索瑪、;τ、谷胺酸納之各成分根據上述之 处方在攪拌這粒機(葩雷克公司製造,FM-Vg_〇5)内用精製 水140公克噴霧、造粒,接著用豎型乾燥機乾燥。獲得之 粒子用22篩孔(網目71〇从m)之篩子過篩。 將5亥等粒子與薄荷醇混合,接著將硬脂酸鎂以約15 公克/小時之供給量邊用定速風量丨〇公升/分鐘(正常) 噴霧邊用打錠壓1〇〇至12〇
Mpa/cm打錠’製造1錠重量2〇〇毫克’直徑8毫米之鍵 劑。對於1錠總重量,硬脂酸鎂含量為約〇. 2重量〇/0。 實施例2至1 ? 與貫施例1同樣操作,根據下述表2之處方製造表3 所示濃度之平均粒徑為約250 # m之含有藥物之粒子及口 腔内速崩解錠(200毫克錠)。 24 316560 1335228 eo< (峒命05.4:^ CN3 CT5 oi L.O s >w^ s o LO 03 tn CO C£> 243.55 LO 卜 _ \ — _ 磚 ΦΪ 二 〇〇 LO 〇 ^~N o o ο Ο CD C 〇 r— ΙΛ *^r Ξ CO ι/ϊ LT> 〇6 to uO 卜 ·—Η — '1 *N 〇 〇〇 g /-N o o _ Ή s—/ Ο ◦ 1 % o o 卜 LO to Cv] CO LO LO CO C5 CO L〇 卜 — ^―» bN 05 〇〇 S /—N C5 o Q § CD o CO L〇 o CO LTD LO 〇6 CO to — — , Η 〇〇 LO CO CO s CS3 V—✓ Ο LO Cs3 o m 03 in to LO LO CO LO '1 — — Φ! 卜 LO s CV3 />—s o LO CO CD LO CO o o L〇 LO 、< o L〇 LO 〇0 OO LT3 r—. Τ. , φ! 智 CO LO ^r CO CV3 /--v o ιο CS3 G? C5 <35 • 1 o LO r- ΙΛ LO LO OO 卜 LO 卜 Φ1 洵 LO LO 一 to CO /—N o LO CN3 Vw^ CD g o L〇 LO 5 LO LO OO tr? 卜 tn Φ4 驾 LO •^r CO V CD LO CO LO CvJ C=> l£^ LO ΟΪ CO LO C5 ei § l£p 一 » < Φη CO LO s 03 /-~N o m Cs3 V—X § C5 L〇 LO •^r to o m LO CO «—1 CO LO — — 〇Ν 〇〇 LO s oo /—N s CO \—^ LO CO S 卜 ΙΛ 0¾ CO o L〇 O' CO 5 ιΛ 一 1 1 < ®W CO «3 i η 4!*< *e 球· Si *»4·. H3 Φ 1 Ο 屮 w 吞 «2 t 域 Φ 1 4Sl 〇&·♦. € Η ί 〇r •sja. 1½ =ζ <t〇+p滋龚W怼屮 D岧坟 25 316560 1335228 (%1侧)甸轉W欢啭 co< *^Γ sk< 〇〇 to 03 /**> iS~> CN) L〇 CO LO oi CO cr? 卜·· cr> ^C* CO m 卜 〇 <〇 cri CN3 Ο 二 cc> c^i X—s L〇 CO LD CO L〇 CM cz? CO CD CO LO 卜 d c> CD οα d 〇 or c〇 L〇 CO L〇 C〇 L〇 卜· ς〇 〇〇 οα oi CO LO 卜 1 Η c> C35 » Ί ci 03 a CX) CO CO /*~N L〇 csi V_^ S tr> 卜·· c? CO cn> Ξ LO 卜 » — CD cd <z> CO C5 〇〇 CO oi L〇 oi V_^ L〇 i>i L〇 oi »—· cr> 卜* 1 緘 LO 卜 « 1 c? <=> CM C35 卜 oi L〇 cro N_^ vn oi L〇 ^—1 cz? » _丨 ss LO 卜 ,— C3 CZ5 cd CO CD 5 L〇 c<i Ν-_^ o L〇 卜· 1 < C5 CO c^> LO 卜 H CD 1—^ ci T__叫 cr> CO CD UO CD csi L〇 oo V_^ L〇 L〇 卜_ L〇 σ^ cd 卜 LO 卜 —M cd> CD ci CN) O’ CO oi /-~N L〇 CO ___^ L〇 03 L〇 卜* ’ M to cz> 〇〇 LO 卜 >嶒 d V CI5 1 < ci CO C=> CO CO CO ld oi V' L〇 d L〇 卜· to to r—*· oo L〇 卜 d 1 < CD CD CO cr> CSJ to csi /"V L〇 oi CO 〇 L〇 卜_ 呀 o CO Vi oo LO 卜 i··., c> <=> r—' CZ3 CO c? / 尝 οα ★ ί 4Λ Hfii «3 ϊ 'W 袞 ®- KB M 铱 Φ3 ό 屮 4 芸 t 铉 1 ο <*>.· % V? «3 car <Φ >€3 Hi〇( i)® ns:
26 316560 1335228 實施例]3及14 與實施捌1同樣操作,製造表4記載之含有藥物之粒 子及口腔内速崩解錠。但是,於實施例丨4之錠劑不用攪拌 造粒機,而是用萬能混合攪拌機(塔魯楝製造,5dm),又, 精製水不用噴霧而是用注加。 表4 含有藥物之粒子口腔内速崩解錠
比較例 與實施例1同樣操作,穿 25。"之含有藥物之粒子及二内平均粒徑 及口腔内速朋解錠。又,該錠 316560 27 1335228 在含有藥物之粒子中未配合D-甘露糖醇,與本發明作區 分。 [表5 ] 表5 比較例1處方 成分 配合量 (公克) 含有藥物之粒子 口腔内速崩解錠 最終製品中之濃度 (重量%) 檸檬酸莫沙必利· 2水合物 — (才争檬酸莫沙必利 曱基纖維素 D-甘露糖醇 D-甘露糖醇 低取代度羥丙基纖維素 264. 2. (250) (2. 5) 250 2. 51. 45 868.55 75 谷胺酸納
適量 5. 86. 9 ε±ΜΜΛ 八將下述表6记載之除了薄荷醇及硬脂酸鎂之外的各 ,在授拌造粒機(絶雷克公司製造,fm_vg_q5)内用精製 克貝務&粒,接著用豎型乾燥機乾燥。獲得之求 子用孔(網目71Q㈣)之_子料。 〆等粒子舁薄何醇混合,接著將硬脂酸鎂以$
2S 336560 1335228 公f〆小時之供給量邊用定速風量10公升/分鐘(正常) 1霧邊用打錠壓⑽至12⑽Pa/cm2打錠,製造1鍵重量 2〇〇毛克,直控8毫米之錠劑。對於i鍵總重 鎖含量為約0.2重量%。 & 同,二該°腔内速崩解錠與實施例1之錢劑在組成上相 。一疋未形成含有藥物之粒子為其不同點。 表6 比較例2 處方
儿知例」及比軔致』至4 貝知例1同樣操作,製造下述 約⑽“之含有藥物之粒子。又7δ己载之干均粒徑 織維素,此點與本申請專利之發明不^。例3、4不含甲基 316560 29 …)228 表7 -----^^處方(配合量) (單位:公克) 含有藥物之粒子 含有藥物之敕子j
达較例t至9 與實施例1同樣操作,根據下述表8之處方製造表9 揭不之含有藥物之粒子及口腔内速崩解錠。又,該等含有 藥物之粒子與實施例丨不同之處為實施例}之含有藥物之 粒子中含有甲基纖維素、此比較例中則含有其他水溶性高 分子及含有藥物之粒子平均粒徑為約! 5〇 # m。 又,普魯蘭使用林原商事公司製造之普魯蘭p卜2〇 ’ 聚乙烯醇(P V A )係使用信越化學工業公司製造之信越波巴 魯。羥丙基纖維素使用日本曹達公司之HPC L、羥丙基 316560 30 1335228 基纖維素(HPMC)使用信越化學工業公司之TC-5RW、聚乙烯 吡 咯烷酮(PVP)使用ISP公司之波畢酮K-30。 表8 處方(配合量) (單位:公克) 含有藥物之粒子 口腔内速崩解錠 成分 比較例 5 6 7 8 9 檸檬酸莫沙必 利· 2水合物 264. 5 264. 5 264. 5 264. 5 264. 5 (檸檬酸莫沙必 利) (250) (250) (250) (250) (250)· 普魯蘭 250 — — — — 聚乙烯醇 — 250 — — — 經丙基纖維素 — — 250 — — 羥丙基曱基纖維 素 — — — 250 — 聚乙烯吡咯烷酮 — — — — 250 D-甘露糖醇 750 750 750 750 750 含有藥物之粒子 126.45 126.45 126. 45 126. 45 126.45 D-甘露糖醇 793.55 793.55 793.55 793.55 793. 55 低取代度經丙基 纖維素 75 75 75 75 75 < 索瑪汀 1 1 1 1 1 谷胺酸鈉 1 1 1 1 1 薄荷醇 1 1 1 1 1 硬脂酸鎂 適量 適量 '立 曰 適1 適量 適量 316560 1335228 表9 最終製品中之濃度(重量%) 成分 比較例 5 6 7 8 9 含 有 藥 物 之 粒 子 D 腔 内 速 山 朋 解 錠 檸檬酸莫沙必 利· 2水合物 2.6 2. 6 2. 6 2. 6 2. 6 (檸檬酸莫沙必 利) (2. 5) (2. 5) (2. 5) (2. 5) (2. 5) 普魯蘭 2. 5 — 一 — Μ 聚乙烯醇 — 2. 5 — — -^ 經丙基纖維素 — — 2. 5 _ — 羥丙基甲基纖維 素 "— — — 2. 5 聚乙烯吡咯烷酮 — — — _ 2. 5 1 D -甘露糖醇 7.5 7. 5 7. 5 7. 5 7. 5 12. 6 含有藥物之粒子 12. 6 12. 6 12. 6 12. 6 D-甘露糖醇 79. 4 79. 4 79. 4 79. 4 79. 4 低取代度羥丙基 纖維素 7.5 7. 5 7. 5 7. 5 7. 5 ^ 索瑪汀 0. 1 0· 1 0. 1 0. 1 0.1 谷胺酸鈉 0.1 0. 1 0.1 0.1 0.1 薄荷醇 0.1 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 硬脂酸鎮 0. 2 0. 2 0. 2 0. 2 0. 2 實施例25及比較例10至17 與實施例1同樣操作,根據下述表10之處方製造表 11揭示之含有藥物之粒子及口腔内速崩解錠。該等含有藥 物之粒子與實施例1之含有藥物之粒子之不同點為平均粒 316560 1335228 徑為約⑽m,各比較例含有藥物之粒子的不同點為將實 施例25之含有藥物之粒子中所含之甘露糖醇改為其他之 糖或糖醇。 又木糖醇使用東和化成工業公司之木糖醇,海藻糖 使用旭化成公司之海藻糖一ρ。赤蘚醇使用日研化學公司之 赤,痒醇Μ粉,山梨糖醇使用東和化成工業公司之卜山梨糖 酵DP-50 ’多糖醇(muititol)使用東和化成工業公司之阿 瑪迪。乳糖使用DMV公司之200M乳糖,乳糖醇(iactit〇l) 使用東和化成工業公司之蜜魯黑,蔗糖使用日新製糖公司 之高級粉末蔬糖。 33 316560 1335228 01< (<<<:扫許) 比較例 卜 LO CO oo (250) <Νϊ 1 1 1 1 1 1 1 1 〇 LO 卜 126.45 793. 55 LO 卜 _ · H r丨丨< 適量I CT5 LO 一 CO CNJ (250) S CS3 1 1 1 1 1 1 1 〇 in 卜 1 I 126.45 793.55 LO 卜 Γ· < __ 4 適量 LT5 LO 一 CO CO (250) 1… S οα 1 1 1 1 1 1 C3 LO 卜 1 1 126.45 793. 55 LO 卜 w l 適量 寸 LO 寸 CO CN1 (250) s C<J 1 1 1 1 1 Q LO 卜 1 1 1 126.45 793. 55 LO 卜 r —Η i 1 r· < 適量 CO LO S CO /^-*N Ο LO CO CD in CO 1 1 1 1 cz? LO 卜 1 1 1 1 126.45 793. 55 LO 卜 ψ 1 H 適量 CM LO to CO (250) un CNl 1 1 1 CD LO 卜 1 1 1 1 1 126.45 793. 55 LO 卜 i 1 r- i 適量 LO CO CS3 (250) 1 .. — . s CO 1 I ο LO 卜 1 1 1 1 1 1 126.45 793. 55 LO ” H r 1 ( |適量 cz> 264.5 1 (250) 1____ CD LO CNJ 1 o LO 卜 1 1 1 1 1 1 1 126.45 793. 55 LO 卜 r M 適量 實施例 LO CNJ 264.5 cz> LO CS3 s CO c=> LO 1 1 1 1 1 1 1 1 126.45 793.55 LO 卜 i H 適量 成分 檸樣酸莫沙必利·2水合物 (檸樣酸莫沙必利) 曱基纖維素 D-甘露糖醇 木糖醇 海藻糖 赤藓醇 山梨糖醇 多糖醇 乳糖 乳糖醇 蔗糖 含有藥物之粒子 D-甘露糖醇 低取代度羥丙基纖維素 索瑪汀 谷胺酸鈉 薄荷醇 硬脂酸鎂 伞杷滋老W為屮 D尝S货遐裳垓 34 316560 1335228 II略 ^^w-s-os。鉍欢蜞 比較例 卜 to csi (2.5) LO oi 1 1 1 1 1 1 1 1 LO 卜· CO 03 CD 卜 LO 卜 CD I — c6 CO CO CO CO (2.5) LO oi 1 1 1 1 1 1 1 LO 卜· 1 C£? CO r—< 寸 LO 卜 > | Η CD ,一 o *—* O OJ CD LO CD CN1 (2.5) LO csi 1 1 1 1 1 1 ι_η 卜· 1 1 12.6 79. 4 LO 卜 CD <=! 〇 CO CD 却 CO csi (2.5) LO oi 1 1 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 to cvi ,< ai LO 卜 —碡 CD 1 < o Ψ ^ C3 CSI 〇 CO CJD oj (2.5) LO oi 1 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 1 12.6 寸 cri 卜 LO 卜 r»*4 CD , H CD ψ 4 CD CO CO oo (2.5) LO oo 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 1 1 CO oi f σί 卜 LO 卜·· <' 'H CD r—^ c6 CD oo CZ) ,~1 CO oo (2.5) u〇 CO 1 1 LO 卜’ 1 1 1 1 1 1 CO csi 1 4 79.4 LO 卜·_ 1 · O » H ci! 1 1 \ o csi o CD Q〇 csi (2.5) LO 03 1 LO 〇-* 1 1 1 1 1 1 1 12.6 79.4 LO 卜 CD ψ < '4 cr> i i <zi 03 CD 實施例 LO CN1 CD oi (2.5) LO LO 卜· 1 1 1 1 1 1 1 1 12. 6 79.4 LO 卜 »' i CD <z6 *—< C3 CNI o 成分 檸樣酸莫沙必利·2水合物 (檸懞酸莫沙必利) 曱基纖維素 D-甘露糖醇 木糖醇 海藻糖 山梨糖醇 多糖醇 乳糖 乳糖酵 蔗糖 含有藥物之粒子 D-甘露糖醇 低取代度羥丙基纖維素 索瑪汀 谷胺酸鈉 薄荷醇 硬脂酸鎭
如杷激龚W為屮 D娑汇甸琨漶域 35 316560 1335228 實施例26及27 與實施例1同樣柄 木作’製造表12揭示之含右銥物夕朽 子及口腔内速崩解錠 询丁之3有术物之拉 祿機(細川蜜克龍,ΑΡ〜=之粒子不經過過薛,用碼 里)粉碎。粒子之平均粒徑約25 m。 表12 貫施例26及27 處本 i終製品中之濃度^ (重量%) 含有藥物之粒子 口崩腔解内錠速
硬脂酸鎂 適量 適量 0. j式驗例1 調查各實施例及各比較例製造之含有藥物之粒子及錠 劑之特性,獲得如表13至15之詰果。又,對含有藥物之 36 316560 1335228 粒子進行不快味道之遮蔽度,對錠劑進行崩解時間、拉伸 強度、不快咮道之遮蔽度、服用感及溶出試驗。又,第1 圖為實施例1錠劑與比較例1錠劑之溶出試驗之經時變化。 表13 錠劑 含有藥物 之粒子 實施例及 比較例 1 實施例 8 不快味道 之遮蔽度”
崩解時間(秒) 曰本藥典 腔内 拉伸強度1 (N/cm2)
14TJ U U 13 1314 17Τδ~Ί7 "20" 18 7 2 162ΤΊΤ "Ϊ28" ΤΫ5" 133 5 4 11 Μ 11 4 6 13 3 4 不快味 道之遮 蔽度” 服用感: 溶出 試驗 ◎ ◎ ◎ 〇 ◎ 〇 〇
:擇健 閉口不咀嚼之狀態下調查錠劑崩解後不快味 ◎ ’(與藥物比較)(3Λ中最差之記分) 〇.2明:員之遮蔽效果’完全感覺不到不快之味道 遮敝之效果,幾乎可完全遮蔽不快之味道,實 316560 37 Ϊ335228 質上感覺不到不快之味道 △.有遮蔽之效果,幾乎感覺不到不快之味道 X :稍有遮蔽之效果,感覺到不快之味道 X X :無遮蔽之效果’感覺到不快之味道 *2 :曰本藥典第14修正版揭示之崩解試驗(條件··無輔助 盤) 3 .璉擇健康成人男子3人作為評審小組,將本錠放在舌 t ’在閉口不π且嚼之狀態下,錠劑崩解之時間(3名中 最長之時間) 、伸強度為使用修樂尼格($(:|:1161111丨86]:>)硬度計,由 求件之斷裂荷重經由下示(式中,7Γ為圓周率)算出 y<_拉伸強度(N/cm2)=2x斷裂荷重(Ν)/[ΤΓΧ錠劑直 ^(Cm)x錠劑厚度(cm)] *5:服用感: + :粗糙感 *6:,糙感 法本藥典第14修正版揭示之溶出試驗(37。〇、第2 出圭!!轉/分、溶劑:水900毫升),丨5分鐘後之溶 :i只貝上在85%以上者為〇,未滿85%者為χ 。 316560 38 ⑴ 5228 表14 實施例及比較例 含有藥物之粒子 不快味道之遮蔽度
選擇健康成了評審。,將本^ —在閉口不咀嚼之狀態下,錠劑崩解後不快味道 延蔽度(與藥物比較)(3人中最差之記分) =·:有明顯之遮蔽效果,完全感覺不到不快之味道
厶: X : X X f遮蚊之效果,幾乎可完全遮蔽不快之味道,· 貝上感覺不到不快之味道 只 =蔽之效果’幾乎感覺不到不快之味道 賴有遮蔽之效果,感覺到不快之味道 .無遮蔽之效果,感覺到不快之味道· 316560 39
◎.有明顯之遮蔽效果’完全感覺不到不快之味道 40 316560 f ^蔽m ’幾乎可完全遮蔽不快之味道,實 貝上感覺不到不快之味道 *2 △:有遮蔽之效果,幾乎感覺不料快之味道 x .稍有遮蔽之效果,感覺到不快之味道 X '無遮蔽之效果’感覺到不快之味道 + :粗糙感 一:無粗糙感 本$/、第14修正版揭示之溶出試驗(37。〇、第2 二0轉/分、溶劑:水9(1◦毫升),15分鐘後之溶
。戶' 貝上在85%以上者為〇,未滿85%者為X。 實施例28及?Q 根據下述表16揭示之虛大制 t處方W造口腔内速崩解粉(細粒) (實施例28)及口腔内速崩解錠(實施例29)。亦即,細粒為 與實施例1同樣操作,製造平均粒徑、約25—之含有藥物 之粒子’將後得之含有藥物之粒子及D_甘露糖醇、低取代 度經丙基纖維素、輕質無水石夕酸之各成分使用授掉造粒機 (范雷克公司製造,FM—VG-〇5)用精製水15〇公克噴霧、造 粒,接著用暨型乾燥機乾燥。獲得之粒子用32薛孔(網目 500#m)之師子過筛。 —又’ 口腔内朋解顆粒為將與上述同樣操作獲得之含 藥物之粒子及D-甘露糖醇、低取代度M丙基纖維辛、輕 無水矽酸'羥丙基纖維素之各成分使用攪拌造粒 : 公司製造,FM-VG-05)用精製水1〇〇公克喷霧、造粒,: 316560 41 1335228 用〜桌上型顆粒製造機(筒井理化學公司製造,讀_⑽型、 較1.0毫米)押出造粒,接著用豎型乾燥機乾燥 粒子用16筛孔(網目looo# m)之篩子過 ’、又于之 表16 含有藥物之粒子口崩腔解内錠速
依照試驗例1之方法進行實施例28及29製劑之不快 味道遮蔽度之試驗。結果如表17 。 、 316560 42 丄 W5228
實施例 —_ 28 :二—__◎ *1:選擇健康^ 不快味道之遮蔽 上1在閉D不咀嚼之狀態下,錠劑崩解後不快味道之 遮敝度(與藥物比較)(3人中最差之記分) ◎:有明顯之遮蔽效果’完全感覺不到不快之味道 〇有遮蔽之效果,幾乎可完全遮蔽不快之味道,實 質上感覺不到不快之味道 、 △:有遮蔽之效果,幾乎感覺不到不快之味道 X :稍有遮蔽之效果,感覺到不快之味道 XX :無遮蔽之效果,感覺到不快之味道 貫施例3 0 根據下述表18揭示之處方製造錠劑。亦即,與實施例 1同樣操作,製造平均粒徑、約250 /zm^含有藥物之粒子, 將獲得之含有藥物之粒子及乳糖、低取代度經丙基纖維 素、輕質無水矽酸之各成分使用流動層造粒機(夫羅因德公 司製造’ FL0-5型)將羥丙基纖維素溶解於精製水38〇公克 之溶液噴霧、造粒、乾燥,獲得之粒子用22篩孔(網目71〇 /zm)之篩子過篩。加入硬脂酸鎂,用混合機(不二葩達 公司製造,·_5型)混合,用打錠壓約2〇〇MPa/cm2打錠, 製造1錠重量200毫克’直徑8毫米之錠劑。
316560 43 1335228
檸檬酸莫沙必利 水合物 (檸檬酸莫沙必利 ~~' ------- 甲基纖維素 —------- 甘露糖醇 表18 實施例30 處方 維素 含有藥物之粒子
物之粒丰 jrs^Z " 裸錠 555555 輕質無水坊醯
貫施例31至H 根據下述表19揭示之處方製造散劑(實施例31)、散 · 劑(細粒)(實施例32)及顆粒劑(實施例33)。亦即,各製劑 均與實施例1同樣操作,製造平均粒徑約250 # m之含有藥 物之粒子。關於散劑(實施例31)係將獲得之含有藥物之粒 孑、乳糖、輕質無水矽酸各成分用V型混合機(不二绝達公 司製造’ VM-10)混合,用22篩孔(網目710/zm)之薛子過 篩。 散劑(細粒)(實施例32)係將獲得之含有藥物之粒子 316560 44 1335228 及乳糖 '輕質無水矽酸及羥丙基纖雉素各成分使用揽拌造 粒機(葩雷克公司製造’ FM-VG-05)用精製水150公克噴 霧、造粒’接著用豎型乾燥機乾燥。獲得之粒子用32篩孔 (網目5 0 〇 m)之篩子過篩。 顆粒劑(實施例33)係將獲得之含有藥物之粒子、乳 糖、輕質無水矽酸及羥丙基纖維素各成分使用攪拌造粒機 (葩雷克公司製造,FM-VG-05)用精製水1〇〇公克噴霧、造 粒,接著用桌上型顆粒製造機(筒井理化學公司製造, MR。1 80型、薛徑J. 〇毫米)押出造粒,接著用登型乾燥機 乾燥。後得之粒子用16篩孔(網目1000 # m)之篩子過篩。 表19 f施例31至33 處方
A5 316560 1335228 試驗例3 依照試驗例1之方、、土、谷 Λ Λ ,# 万法’進行實施例3 0至3 3製劑不快 味道遮敝度之试驗。纟士里a生η 、、·。果如表20所示。 表2〇 貫施例 31 33 不快味道之遮蔽度 服用後 ◎ ◎ 選擇健康 —— 3人作為评審小組,將本製劑放在 舌上在閉口下維持3〇秒後口腔内不快味道之 度及經過30秒後在口中含 ’”、敝 牡甲3 100毫升之水,服用本製 背後口腔内不快味道之遮蔽度(與藥物比較) ◎ ·:有明顯之遮蔽效果’完全感覺不到不快之味道 〇.有遮蔽之效果’幾乎可完全遮蔽不快之味^摩 質上感覺不到不快之味道 貝 △.有遮蔽之效果,幾乎感覺不到不快之味道 X :稍有遮蔽之效果,感覺到不快之味道 X X ·無遮蔽之效果,感覺到不快之味道 [產業上利用之可能性] 本%明&有藥物之粒子可減低藥物之苦味八 子之製劑更可實現遮蔽其不快味道以及在消化道 性。 < Μ之連溶 【圖式簡單說明】 316560 46 1335228 第1圖為實施例1及比較例1之各錠劑溶出試驗之結 杲。 47 316560
Claims (1)
- 第93137885號專利請案 (99年7月22曰) 申請專利範圍 一種含有藥物之粒子,其係將含有下述成分之組成物混 〇粒化而成之可減低藥物不快味道之含有藥物之粒 子: (1) 具有不快味道之藥物、 (2) 甲基纖維素、及 (3) 甘露糖醇; 其中,相對於具有不快味道之藥物i重量份以約〇 . 8 至約10重量份之比例含有甲基纖維素,㈣於曱基纖 維素1重量份以、約0.3至約12重量份之比例含有甘露 糖醇。 2.如申請專利範圍第丨項之含有藥物之粒子,其中,相對 於具有不快味道之藥物i重量份以約〇 8至約5重量份 之比例含有甲基纖維素。 3·如申请專利㈣第1項或第2項之含有藥物之粒子,其 中,相對於甲基纖維素1重量份以約0.5至約12重量 份之比例含有甘露糖醇。 4.如申請專利範圍第i項或第2項之含有藥物之粒子其 中’相對於甲基纖維素i重量份以約〇. 7 份之比例含有甘露糖醇。 .5重里 如申請專利範圍苐i項或第2項之含有藥物之粒子,苴 中,該甘露糖醇係D-甘露糖醇者。 八 .如申請專利範圍第1項或第2項之含有藥物之粒子,发 中,該具有不快味道之藥物係4_胺基m一乙氧基 (修正版)316560 48 丄功228 第93137885號專利請案 士[[4-(4-氟节基)-2-嗎啉基]甲基]苯醯:或年其月生:曰) 學上所容許之鹽者。 如申請專利範圍第i項或第2項之含有藥物之粒子,係 復含有黏合劑者》 8. -種含有藥物之粒子,其特徵為:將含有⑴⑴_[胺 基+氯-2-乙氧基|[[4_(4_氟¥基)_2_嗎琳基]甲基] 本酿胺之檸檬酸鹽2水合物 (2) 甲基纖維素、及 (3) D-甘露糖醇 之組成物混合、粒化成如中請專利範圍第!項之含 物之粒子時, μ =於⑴I胺基-5-氣-2-乙氧基_N_U4_(4_氟节基) 9. 馬啉基]〒基]苯酿胺之檸檬酸鹽】重量份係含有甲 ΐ纖維素約〇·8至約10重量份、對於甲基纖維素!重 讀係含有D-甘露糖醇約05至約_量份比例者。 種口形n其特徵為:含有如巾請專利範圍第1 ^第8項中任―項之含有藥物之粒子及其他製劑化 成分。 秒:明專利靶圍第9項之固形製劑,其中,該固形製劑 备' 鍵劑或丸劑者。 η·2請專利範圍第9項之固形製劑,其中,該固形製劑 糸顆粒劑、細粒劑或散劑者。 12·:申:專利範圍第9項至第u項中任一項之固形製 ”-中’該固形製劑係口腔内速崩解製劑者。 (修正版)316560 49 丄 第93137885號專利請案 ) 速崩解製劑係錠劑者。 14·如:請專利範圍第12項之固形製劑,其中,該口腔内 速朋解製劑係顆粒劑、細粒劑或散劑者。 種申明專利範圍第12項中記載之口腔内速崩解製 劑,其特徵為具備以下特性: (.匕將本製劑置於健康正常成人之舌頭上,在閉口不經 咀嚼狀態下於4〇秒内崩解、 (11)依日本藥典第14修正版揭示之溶出試驗(鍵劑為 f法(5〇回轉/分鐘)、粒狀製劑為第1法(50回轉/ 刀鐘)/合劑.水9〇〇毫升),15分鐘後之溶出率實質 上在85%以上、 、 (iii)將本製劑含於 道。 口申時實質上不會感覺到不快之味 16.=用於製造如申請專利範圍第12項之口腔内速崩解 Θ之組成物,其特徵為:含有將具有不快味道之藥 物甲基纖維素及甘露糖醇之組成物混合、粒化而成之 I減低不快味道之含有藥物之粒子、賦形劑及崩解劑 者0 17. 一種含有藥物之粒子的製造方法,其特徵為:將含有(1 八有^未道之藥物、⑵相對於具有不快味道之藥物 1重量份為約〇·8至約1〇重量份之量之甲基纖維素、 ^(3)θ相對於?基纖維素1重量份為約0.3至約12重f 伤之f之甘路糖醇之組成物混合,用水或含水溶劑使相 (修正版)316560 50 1335228 f99931:78f爹專利請案 化而製造可減低藥物不快味道之含有藥物之粒子。曰〉 18. 如申請專利範圍第17項之含有藥物之粒子的製造方 法’其中’將含有(1)至(3)之成分的組成物與含有黏人 劑之水或含水溶劑混合,使其粒化而製得可減低藥物; 快味道之含有藥物之粒子。 19. -種商業包裝品’係包括含有具有不快味道之藥物心 胺基-5-氯-2_乙氧基|[[4_(4_氟¥基)冬嗎琳基]甲 基]苯酿胺或其生理學上所容許之鹽之如中請專利範圍 第9項之固形製劑及關於該固形製劑之記載物的商業 包裝品,該記載之主旨係敘述該固形製劑可用於促進消 =道運動機能,改善胃切除後之症狀及㈣或治療 ^逆流症,該敘述係記·包裝品或該包褒 之記載物。 (修正版)316560 51
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