JP6273302B2

JP6273302B2 - １日１回の投与で薬理学的臨床効果を提供するモサプリド徐放性製剤

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Publication number: JP6273302B2
Application number: JP2015562936A
Authority: JP
Inventors: ジンキム，ビョン; ウンチョイ，ヨン; ヨンソン，ヒ; キム，ジョン−イル; ヒキム，ヨン; リム，ミョン−ファ; ソキム，ミン; ハ，ダエ−チュル
Original assignee: コリアユナイテッドファーマ．インコーポレーテッド
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2018-01-31
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Description

本発明は、総重量が200mg以下の小さいサイズのモサプリドを含有する、1日1回経口投与の徐放錠製剤に関する。

モサプリド（Mosapride、4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-{[4-（4-fluorobenzyl）-2- morpholinyl] methyl} benzamide）は、下記化学式1の構造式を有する公知の化合物であり、モサプリドおよびこの生理学的に許容可能な塩は、選択的なセロトニン5-ヒドロキシトリプタミン（hydroxytryptamine）4（以下、「5-HT4」という。）受容体効能剤として腸筋神経叢に存在するセロトニン5-HT4受容体のみを選択的に促進して神経末端でアセチルコリン（acetylcholine）の遊離を促進させ、このアセチルコリンが消化管平滑筋を収縮させて消化管運動が促進され、糖尿病性胃腸症（Diabetic gastropathy）、消化不良（dydpepsia）、胃炎（gastritis）、逆流性食道炎（gastroesphageal reflux disease）の治療に優れた効能を示す薬剤である。モサプリドは、非選択的5-HT4受容体アゴニストであるシサプリドにおいて生じていたQT間隔の延長による不整脈および心因性急死の恐れがなく、ドーパミン-2（D-2）受容体拮抗作用がなく中枢神経系（Central Nervous System、CNS）副作用（錐体外路症状）、高プロラクチン血症（乳汁分泌、女性化乳房）などの副作用のない安全な薬物である。

[化1]

モサプリドは、経口投与時に消化管吸収率が93％以上であり、肝臓、小腸、胃、腎臓、副腎に血漿中濃度の10倍以上の高濃度で分布し、肺、顎下腺、膵臓、下垂体、甲状腺、脾臓などにも高濃度で分布し、脳、眼球の中には血中濃度の1/2程度と低い濃度で分布する。モサプリドは、経口投与時の最高血中濃度に到達する時間が0.5〜1.4時間と速い薬効発現時間を示す。

モサプリドは、半減期が1.3〜2時間と短いため、薬物が体内に吸収された後、急速に消失して薬効持続時間が短く、一日に数回服用しなければならないという問題を有している。モサプリドは、現在、錠剤の形で開発されて市販中にあり、モサプリド5mg含有のものが1回につき1錠、1日3回投与されている。従って、服用回数を減らすことで、患者の服薬順応度を高め、薬物の血中濃度を持続的に維持させて薬効を持続的に維持させる必要がある。

一般の徐放錠の場合、初期に有効血中濃度に達するのに長時間がかかるという欠点がある。また、経口投与後、迅速な薬理活性を発現させると、有効な薬理活性を24時間持続させるのが困難である。

本発明の目的は、経口投与後、迅速な薬理活性を発現させながら24時間有効な薬理活性を持続させる、総重量が200mg以下、好ましくは150 mg〜160mgの小さいサイズのモサプリドを含有する、1日1回経口投与徐放錠製剤を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明は、有効成分としてモサプリドまたはその塩を含有する、1日1回経口投与徐放性または制御放出型製剤であり
上記製剤は、消化管における滞留時間が18時間〜24時間であり、胃腸管を通過する際に、胃で20〜50％のモサプリドまたはその塩を溶出させ、腸管で50〜80％のモサプリドまたはその塩を溶出させるものであり、
有効成分、充填剤、崩解剤および添加剤を含む速放層と、
有効成分、充填剤、崩解剤、制御放出基剤および添加剤を含む徐放層を含み、
上記制御放出基剤は、80,000cps〜120,000cpsの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：2,000cps〜20,000cpsの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が10〜1：1で混合使用し、大韓民国薬典溶出試験法第2法（パドル法）により37℃、pH 4.0、6.8、1.2の溶出液、および水で下記の溶出プロファイルを満たすことを特徴とするモサプリド経口投与製剤を提供する：
1）pH 4.0、pH 1.2の溶出液、および水の条件で含まれる有効成分の溶出率が1時間後に25〜45％、8時間後に60〜80％、24時間後に85％以上である。
2）pH 6.8の溶出液条件で含まれる有効成分の溶出率が、16時間後に45％以下である。
本発明は以下を提供する。
［１］有効成分としてモサプリドまたはその塩を含有する、1日1回経口投与の徐放性または制御放出型製剤であって、
上記製剤は、胃腸管における滞留時間が18時間〜24時間であり、胃腸管を通過する際に、胃において20〜50％のモサプリドまたはその塩を溶出させ、腸管において50〜80％のモサプリドまたはその塩を溶出させるものであり、
有効成分、充填剤、崩解剤および添加剤を含む速放層と、
有効成分、充填剤、崩解剤、制御放出基剤および添加剤を含む徐放層を含み、
上記徐放層は、80,000cps〜120,000cpsの粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：2,000cps〜20,000cpsの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が10〜1：1の範囲で混合される前記制御放出基剤として調製され、
前記徐放製剤は、大韓民国薬典溶出試験法第2法（パドル法）に基づいて37℃、pH 4.0、6.8、1.2の溶出液および水において測定された場合、下記溶出プロファイル：
1）pH 4.0、pH 1.2の溶出液および水の条件で、上記製剤に含まれた有効成分の溶出率が、1時間後に25〜45％、8時間後に60〜80％、24時間後に85％以上である
2)pH 6.8の溶出液の条件で、上記製剤に含まれた有効成分の溶出率が、16時間後に45％以下である
を満たすことを特徴とする、モサプリド含有経口投与製剤。
［２］高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が2.6〜1：1であることを特徴とする、上記［1］に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
［３］総重量が200mg以下であることを特徴とする、上記［1］に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
［４］総重量が150mg〜160mgであることを特徴とする、上記［1］に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
［５］pH6.8の溶出液の条件で含まれた有効成分の溶出率が、24時間後に45％以下であることを特徴とする、上記［1］に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
［６］上記徐放層は、全徐放層100重量部に対し、モサプリドクエン酸塩14.11重量部、粘度が4,000cpsであるヒドロキシプロピルメチルセルロース10.67重量部、100,000cpsであるヒドロキシプロピルメチルセルロース18.67重量部、微結晶セルロース17.33重量部、乳糖水和物12.65重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース18.67重量部、ポリビニルピロリドン6.67重量部、軽質無水ケイ酸0.41重量部、ステアリン酸マグネシウム0.83重量部からなることを特徴とする、上記［1］に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。

以下、本発明を詳しく説明する。
薬物は、胃腸管を通過しながら投与剤形から放出され、最終的には、溶解、吸収される。薬物が吸収されるためには、まず、吸収部位で体液中に溶出および溶解する。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与された薬物は、その薬物分子が胃腸管内で溶出および溶解されてはじめて吸収される。また、1日1回投与薬の場合、24時間持続的な効果を示すために、血中半減期が短いモサプリドまたはその塩は、20時間以上胃腸管内で滞在しながら、20時間以上溶出、溶解および吸収されることが好ましい。胃腸管内での滞留時間は、使用される製剤内の成分の種類および/または組成比によって調節することができる。

一方、胃腸のpHは1〜3、十二指腸のpHは5〜7、上行結腸のpHは7〜8、空腸のpHは6.5である。経口投与後16時間以内に胃腸管内の様々な気管からすべての薬物が溶出されると、モサプリドまたはその塩は半減期が1.3〜2時間と短いため、薬物が体内に吸収された後、急速に消失して薬効持続時間が短く、24時間薬効を持続させることができない。

本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、モサプリドまたはその塩（例えば、クエン酸塩）、充填剤、崩解剤、添加剤（例えば、結合剤）を含む速放層と、モサプリドまたはその塩、充填剤、崩解剤、放出制御基剤、および添加剤（例えば、結合剤）を含む徐放層を含み、二層錠または多重錠であってもよく、必要に応じて滑沢剤を含むことができる。

本発明は、総重量が200mg以下、好ましくは150 mg〜160mgである小さな製剤サイズにより、服用時にのどごしがなめらかで服用利便性があり、服薬順応度を増加させることができ、経済的である。

一方、本発明は、モサプリドまたはその塩を含有する経口投与製剤の迅速な薬理活性の発現と24時間薬理活性の持続を同時に満たすために、薬物を速やかに放出させる速放層と徐々に放出させる徐放層からなる二層型錠剤の製造の際に、徐放層内の放出制御基剤として高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）および低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を混用しながら、これらの重量比を調節し、pHが相違する各胃腸管内の部位での溶出率および/または胃腸管での滞留時間を制御することを特徴とする。

本発明者らは、pH4における溶出率の実験を通じて、徐放化基剤として低粘度HPMCのみを使用すれば、モサプリドまたはその塩が6時間経過する前に100％溶出してしまい、徐放化基剤として高粘度HPMCのみ使用すると、モサプリドまたはその塩が24時間後にも100％溶出しないことを見出した。本発明者らは、これに基づいて、低粘度HPMCと高粘度HPMCを一定の割合で混合し、〜pH6.8である小腸および/または大腸でもモサプリドまたはその塩が溶出されるように、小腸以前までの滞留時間および溶出率だけでなく、小腸以後の滞留時間および溶出率を調節することにより、24時間、有効な薬理活性を持続させる1日1回経口投与徐放錠製剤を製造した（図9および図10）。

特に、24時間薬理活性を持続させる効果は、pH 6.8の溶出液条件でモサプリドまたはその塩が16時間、好ましくは24時間後に45％以下の溶出率で溶出させることができるので、可能である。

本発明者らは、驚くべきことに、徐放層内モサプリドまたはその塩の放出制御基剤として高粘度HPMCおよび低粘度HPMCを混用すると、pH 4において24時間内で100％の溶出率を表すのに対して、pH 6.8では溶出率が顕著に低くなることを見出した。従って、胃を経て十二指腸またはそれ以降の消化管では、溶出率を下げて経口投与後16時間後も腸管で薬物が溶出されて薬効を20時間〜24時間付近でも発揮させることができる。

従って、本発明に係るモサプリド含有経口投与徐放錠製剤は、高粘度HPMCおよび低粘度HPMCの混合比を調節し、好ましくは胃腸管を通過する際に、胃で20〜50％のモサプリドまたはその塩を溶出させ、腸管で50〜80％のモサプリドまたはその塩を溶出させることができる。

高粘度HPMCの粘度は80,000cps〜120,000cpsであり、100,000cpsの粘度を有するHPMCが望ましい。低粘度HPMCの粘度は2,000cps〜20,000cpsである。本実施例では、低粘度のHPMCは4,000cpsを使用した。本発明において、高粘度HPMC：低粘度HPMCの重量比が10〜1：1、好ましくは2.6〜1：1で混合して使用することができる。

徐放性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、放出制御用高分子の一種であり、メチルセルロース、ポリビニルアセテートなどの一般の放出制御用高分子に比べて相対的に長い溶出時間を有し、比較的一定の溶出率の制御が可能である。HPMCは、粘度調整が容易である。しかし、低粘度HPMCの場合、高粘度HPMCに比べて多くの量が必要であるため、錠剤のサイズが大きくなり、結果として製造単価が高くなり、嵩高い錠剤の製造が不可避であり、服用利便性が低下する。ただし、粘度が120,000 cps以上の高粘度のHPMCは、低粘度HPMCに比べて薬理学的有効成分であるモサプリドクエン酸塩（Mosapride citrate）との均一な混合が困難である。放出制御用高分子と薬理学的有効成分の均一でない混合は徐放錠の不均一な溶出率をもたらし、このような理由により、従来技術では、錠剤の重量が増えるにもかかわらず、主に低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した。

このような問題を解決するために、本発明では、高粘度と低粘度のHPMCを重量比が10〜1：1となるように混合した後、結合剤であるポビドンと賦形剤である微結晶セルロース、乳糖、崩解剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを特定の割合で添加した結果、高粘度HPMCの欠点を克服し、均一な混合を可能にした。また、錠剤膨張（scale-up）時に起こり得る変数を減らすことで、顆粒のサイズおよび打錠圧による溶出変化がほとんど発生せず、徐放化剤であるポリメチルメタクリレート系列のオイドラギットPL-PO（Ammonio Methacrylate Copolymer Type A）の欠点として指摘されている顆粒のサイズおよび打錠圧による溶出速度の変化によって再現性の確保が困難であったという問題も解決した。

一方、高粘度HPMCの使用量（重量基準）が低粘度HPMCの使用量より多く混合されることにより、低粘度HPMCの使用量が高粘度HPMCの使用量より多くなった場合に現れる溶出時間が速いという問題を解決し、1日1回の服用が可能な徐放化製剤を製造した。

特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、同一の粘度であっても粒子の粉砕度がより一定しており、分散に優れた物理的な形（Physical form）であるものがよい。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、製剤重量の5〜20重量％を添加し、好ましくは8〜16重量％添加することができる。HPMCを5重量％未満で添加すると、急速な薬物溶出率を示し、20重量％を超えて添加すると、均一な薬物溶出率を示さない。

本発明の有効成分であるモサプリドは、消化管のコリン作動性神経上のセロトニン（5-HT）受容体に選択的に作用して神経の末端でアセチルコリンの遊離を促進し、上記アセチルコリンは消化管平滑筋の運動を促進して強力な消化管運動および胃排出促進作用を有するセロトニン受容体効能剤であり、モサプリドクエン酸塩はモサプリドの一種で、両物質は薬理学的に同一であるが、モサプリドクエン酸塩はモサプリドに比べて水に対する溶解性に優れ、融点が高いため製造および精製が容易である。

本発明の経口用モサプリドクエン酸塩徐放錠は、従来技術と比較して生物学的活性は同一であり、かつ徐放性基剤を用いて薬物放出速度を制御しながら有効成分を徐々に放出することができる製剤設計であって、従来の胃腸管運動障害の患者の場合、1日3回のモサプリドクエン酸塩の経口投与を、1日1回の経口投与にすることができるだけでなく、服用時に迅速な有効治療血中濃度の到達および持続的な有効治療血中濃度を維持するようにして治療効果を上昇させ、患者の投与療法を簡素化し、患者に服用の利便性および服用の順応度を向上させることができる。

薬理学的有効成分であるモサプリドまたはその塩は、製剤の全重量に対して10〜20重量％含まれることが好ましい。10重量％未満で含まれると、薬理学的効果が低下し、20重量％を超えて含まれると、軟便、下痢、口渇などの副作用が生ずることがある。徐放錠に製造すると、1日1回の服用時、1錠当り上記有効成分の重量は約10〜20mgであることが好ましい。

崩壊剤は、水分を吸収して製剤の崩壊を促進してモサプリドまたはその塩の溶出を向上させるために使用される。本発明において速放層および徐放層に使用される崩壊剤の非限定的な例は、それぞれ独立してクロスカルメロースナトリウム（Croscamellose sodium）、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）、微結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、クロスポビドン（Crospovidone、cross-linked povidone）と、その他の商業的に有用なポリビニルピロリドン（Polyvinylpyrrolidone、PVP、Povidone）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropylcellulose、low substituted）、アルギン酸（alginic acid）、粉末性セルロース、澱粉（starch）、アルギン酸ナトリウム（sodium alginate）、それらの混合物であってもよい。崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが好ましい。崩壊剤は、経口用固形製剤に添加して薬剤学的に許容される方法でさらに添加することができ、製剤のより迅速な放出を目的として2次崩解剤をさらに使用することができる。崩壊剤は、製剤の全重量に対して10〜30重量％で使用することが好ましく、20〜30重量％で使用することが最も好ましい。

本発明において、速放層と徐放層に使用される賦形剤の非限定的な例は、それぞれ独立して乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、デキストリン、スクロースまたはそれらの混合物であってもよい。乳糖は、打錠の容易性を向上させ、溶出液中でヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）との共存時、水溶性チャネルの形成が容易であり、錠剤の形を維持する役割を果たす。また、乳糖が高粘度のHPMCと混合されることによって、モサプリドクエン酸塩とHPMCとの均一な混合を可能にする。乳糖は、製剤重量の15〜30重量％を添加することが好ましい。乳糖を製剤重量の15重量％未満で使用すると、高粘度のHPMCとその塩の均一な混合が困難であり、錠剤を製造する際に、混合物が打錠機のパンチ（punch）とくっついてスティッキング（Sticking）現象を引き起こすことがあり、30重量％を超えて使用すると、製剤の総重量が増加するという問題がある。乳糖の代わりにマンニトールを製剤重量の10〜30重量％、ソルビトールを製剤重量の10〜30重量％、ブドウ糖を製剤重量の20〜40重量％、デキストリンを製剤重量の20〜30重量％、またはスクロースを製剤重量の20〜40重量％で使用することができる。

本発明は、速放層および徐放層に水溶性高分子として有機溶媒にも溶解可能であり、製剤の結合力を増大させる役割を果たす結合剤を使用することができる。使用可能な結合剤の非限定的な例としてポリビニルピロリドン（慣用名はポビドンであり、分子量が30であるポビドンK-30が使用される）がある。結合剤は、製剤重量の3〜10重量％を添加することが好ましく、結合剤を3重量％未満で添加する場合、結合力が弱いため錠剤の打錠が困難であり、結合剤を10重量％超えて添加する場合、薬物の溶出率調節が困難になる。

本発明において、速放層および徐放層に使用可能な滑沢剤の非限定的な例は、それぞれ独立して硬質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物であってもよい。滑沢剤は、粉粒体の流動性を向上させ、打錠機の下部であるダイ（die）への充填性を増加させ、粉粒体の相互間および粉粒体と打錠機の上部であるパンチ（punch）-ダイ（die）との間の摩擦を低減させて錠剤の圧縮および放出を容易にする。

滑沢剤は、製剤重量比0.5〜5重量％を添加することが好ましく、滑沢剤を0.5重量％未満で添加する場合、錠剤の打錠が困難になり、5重量％を超えて添加する場合、滑沢剤顆粒のコーティング現象により錠剤の溶出様相に影響を及ぼす。

本発明に係るモサプリド経口投与製剤の組成は、製剤の総重量に対して薬理学的有効成分であるモサプリドまたはその塩10〜15重量％、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース5〜10重量％、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース5〜10重量％、乳糖が15〜30重量％、ポビドン3〜10重量％、滑沢剤類0.5〜5重量％を含有することができる。速放層と徐放層からなる二段錠剤形態のモサプリドクエン酸塩徐放性錠剤組成物である。

一具体例として、本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、徐放層と速放層を混合、混練および顆粒化工程によりそれぞれ製造した後、打錠して製造することができる。まず、徐放層には徐放層の総重量を基準として、薬理学的有効成分としてモサプリドまたはその塩13〜15重量％、乳糖15〜30重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース25〜35重量％、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース15〜30重量％を混合した後、予め適量のエタノールに溶解したポビドン3〜10重量％を結合液として加えて混練および顆粒化工程を行い、キャビネット乾燥機で50〜60℃の温度で乾燥減量（LOD）2％以下に乾燥整粒させる。その後、適量の滑沢剤類を混合して製造する。速放層には速放層の総重量を基準として、モサプリドまたはその塩6〜8重量％、乳糖15〜30重量％、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース25〜40重量％を混合した後、予め適量のエタノールに溶解したポビドン3〜10重量％を結合液として加え、混練および顆粒化工程を行い、キャビネット乾燥機で50〜60℃の温度でLOD 2％以下に乾燥整粒させる。その後、適量の滑沢剤類を混合して製造する。上記で製造した混合物中、徐放層を1次打錠した後、その上に上記速放層を充填して2次打錠を行うことにより、多層錠剤を製造することができる。このとき、必ずしも徐放層を打錠した後に速放層の打錠が行われなければならないわけではなく、速放層の打錠が優先的に行われ、これに徐放層の顆粒を充填して打錠することも可能である。また、速放層および徐放層をそれぞれ順次または逆順で充填して単回打錠することも可能である。

本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、速放層と徐放層を混合して製造したペレット型錠剤または多重錠であってもよい。

従って、本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、健康な人を対象としたイン・ビボ（In-Vivo）試験において、モサプリドクエン酸塩の最高血中濃度（Cmax ng/ml）は40〜50ng/mlであってもよく、血中濃度-時間曲線下面積（AUC_t h*ng/ml）は200〜240 h*ng/mlであってもよく、最高血中濃度到達時間（Tmax、h）は1.0〜4.0 hであってもよい。

本発明に係る同一の有効成分を含む速放層と徐放層からなる二層錠剤は、pH 4.0溶出液900mlを用いて1分当り50回転のパドル法（大韓民国薬典10改正、溶出試験第2法）で溶出試験を行ったところ、溶出試験開始1時間後、8時間後および24時間後の溶出率は25〜45％、60〜80％および85％以上であった。水、pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8の溶出液で薬物の溶出試験を行った結果、従来技術および本発明に係るモサプリドクエン酸塩徐放性製剤は、それぞれpHに応じた異なる溶出様相を示した。

上記製剤の溶出様相と薬理学的動態を比較することにより人体内の薬物の効果発現に及ぼす影響を予測するために、実施例の組成製剤を用いてビーグル犬（beagle dog）における薬理活性を確認した。その結果、イン・ビトロ（in vitro）溶出様相に応じてモサプリドクエン酸塩の薬理学的動態が変動することを確認することができ、これにより、イン・ビトロ（In-vitro）における適切なモサプリドクエン酸塩の溶出様相が、イン・ビボ（In-vivo）における好ましい薬理活性を可能にすることを確認することができた。

さらに、上記の薬理学的動態を確認した製剤を用いて、モサプリドクエン酸塩の人体内薬理学的動態を確認した結果、本発明の目的である迅速な薬理活性を示すことを確認することができ、治療効果が持続するための最小有効血中濃度以上のモサプリドクエン酸塩の血中濃度が24時間維持されることを確認することができた。

本発明により製造された速放層と徐放層の二層からなる経口投与用錠剤は、薬学的に許容可能な徐放化基剤を用いることによって、薬物の溶出速度を制御放出することができ、従来の技術と生物学的活性は同一でありながら、かつ服用時には迅速に有効治療血中濃度に到達し、即時に胃腸管運動障害の改善効果を示すだけでなく、かなりの長時間にわたり活性成分および有効活性代謝体が血漿内で持続的に一定の濃度を維持する。従って、既存の製剤に比べて投薬回数を減らしながらも、製剤のサイズを小型化して服用の利便性を増進させることにより、結果として患者に対する薬物適応性を高めて投薬順応性を高めることができ、非常に有用である。

比較例1で製造された製剤および対照薬であるガスモチン錠5mgに対して、pH4.0の溶出液における溶出率を示したものである。比較例2〜4で製造された製剤に対して、pH4.0の溶出液における溶出率を示したものである。比較例5〜6で製造された製剤に対して、pH4.0の溶出液における溶出率を示したものである。実施例1〜7で製造された製剤に対して、pH4.0の溶出液における溶出率を示したものである。実施例3で製造された製剤に対して、pH4.0の溶出液における溶出率を示したものである。実施例3で製造された製剤に対して、溶出液としての水における溶出率を示したものである。実施例3で製造された製剤に対して、pH1.2の溶出液における溶出率を示したものである。実施例3で製造された製剤に対して、pH6.8の溶出液における溶出率を示したものである。実験例3で実施した前臨床試験（Pre-clinical test）の結果を示したものである。実験例4で行った臨床試験（clinical test）の結果を示したものである。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。

<実施例1〜7および比較例1〜6>
速放層の製造：表1および表2に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドクエン酸塩と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）を混合した後、予めエタノールに溶かしたポビドンK-30液を加えて混練および顆粒化し、キャビネット乾燥機で50〜60℃の温度で30〜40分乾燥させた（LOD 2％以下）。整粒した後、残りの滑沢剤を混合した。

徐放層の製造：表1および表2に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドクエン酸塩と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000cps、HPMC2910）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100,000cps、HPMC2208）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）を混合した後、予めエタノールに溶かしたポビドンK-30液を加えて混練および顆粒化し、キャビネット乾燥機で50〜60℃の温度で30〜40分乾燥させた（LOD2％以下）。整粒した後、残りの滑沢剤を混合した。

二層錠の製造：上記製造した速放層と徐放層の混合物を用いて二層錠を打錠し、オパドライ-OY-C-7000A（カラコン社の商品名）コーティング基剤で通常の方法によりフィルムコーティングし、1錠中のモサプリドとして15mg含有されたモサプリドクエン酸塩徐放錠を製造した。

<実験例1>
市販されているガスモチン錠5mg（モサプリド5mg、大熊製薬）製剤と上記比較例1で製造した速放層のみからなる錠剤に対し、pH 4.0の溶出液における溶出様相を比較し、この時、大韓民国薬典一般試験法第2法に従って、パドルを50rpm/分で回転させたイン・ビトロ溶出試験を行った。その結果は、図1に示した。速放層のみからなる比較例1の場合、ガスモチン錠と類似して30分以内で100％の薬物が溶出された。

一方、徐放層に高粘度または低粘度の放出制御基剤（徐放化基剤）の添加有無および添加量（重量）による製剤の溶出様相の変化を確認するために、表2に記載された成分の含有量に応じて、比較例2 〜6のモサプリドクエン酸塩錠剤を製造した。ただし、錠剤の重量は充填剤である微結晶セルロース賦形剤で補正した。上記比較例2〜6の錠剤に対してpH 4.0で溶出様相を確認し、その結果は図2〜3に示した。

考察
比較例2〜4のように、低粘度の徐放化基剤（HPMC2910）のみを用いて製造した錠剤の溶出率は、6時間が経過する以前に薬物が100％溶出して徐放化（sustain-release）を示さなかった（図2）。一方、比較例5および6のように高粘度の徐放化基剤（HPMC2208）のみを用いて製造した錠剤の溶出率は、24時間後も薬物が100％溶出されず、長い徐放化を示した（図3）。

一方、図4には、実施例1〜7のように低粘度と高粘度の徐放化基剤を一定の割合で混合して製造した錠剤の溶出率が示されている。実施例5〜7の場合、低粘度の徐放化基剤の使用量がさらに多ければ多いほど初期溶出が速く、薬物が100％溶出される時間が速くなって、1日1回服用の効果を期待するのは難しい。

実施例1および4の場合、高粘度の徐放化基剤が低粘度の徐放化基剤よりも多い場合であり、4時間が経過しても薬が60％またはそれ以下で溶出される。実施例3の場合、溶出率の初期には速放層の薬物含量と類似して、約30％前後で溶出され、20時間前後まで一定して徐放化された溶出率と共に20時間〜24時間付近で薬物が100％溶出された。従って、理想的な最小有効血中濃度と最高血中濃度を期待することができ、1日1回の服用を目標とした徐放化製剤として好ましい。

<実験例2>
臨床試験のための最終的な組成（formulation）として実施例3の徐放錠製剤を確定し、実施例4の徐放錠製剤の原料薬品の分量および構成比を表3に示した。

実施例3は、速放層と徐放層からなる二層錠剤であり、徐放層には、徐放化基剤である高粘度および低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースがそれぞれ適切な重量で構成され、pH4である十二指腸まで多くの薬物が溶出されず、〜 pH6.8である小腸および/または大腸でも相当な薬物が溶出され、24時間薬物が持続的に溶出することができる最も優れた候補群である。また、一定で比較的安定した溶出率を示すpH 4.0の条件を基準溶出とし、このpHの条件で以下の溶出試験法で試験するとき、1時間後の溶出率は25％〜45％、8時間後の溶出率は60％〜80％、24時間後の溶出率は85％以上として基準および試験方法を確立した。

- 多様なpH溶出液の条件における溶出率テスト
検体：実施例4のモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤
溶出試験液：大韓民国薬局方崩壊試験法（pH 1.2、4.0、6.8の溶出液、水）900ml、
試験温度：37±0.5℃
溶出方法：大韓薬局方溶出試験第2法（パドル法）、1分当り50回転

イン・ビトロ（In-vitro）で溶出率テストを行い、pHの変化によるモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を表4と図5〜図8に示した。

pH1.2と水の条件でも一定であり、持続的に溶出率を示してモサプリドクエン酸塩の有効成分が生体内利用率が24時間持続されることを予想することができる。また、pH6.8の条件では、モサプリドクエン酸塩の物理化学的特性と構成された徐放化基剤および賦形剤との影響により溶出率が低い徐放化を示した。

<実験例3>
In vitroの多様なpH条件で溶出様相を確認した実施例3のモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤を有し、モサプリドクエン酸塩のpkを次のような事前-臨床テスト（Pre-clinical test）で確認した。

試験方法は、ビーグル犬（beagle dog、雄性、n=6）に試験物質（モサプリドクエン酸塩徐放錠）と市販されているガスモチン5mgをそれぞれ1錠ずつ経口で投与し、決められた時間に採血し、血漿を分離した後、ビーグル犬の血漿中、モサプリドおよびその塩の濃度を測定した。薬物動態パラメーターは、BA Calc 2007プログラムを用いて投薬時間から最終の血中濃度の定量時間tまでの血中濃度-時間曲線下面積（AUCt）、投薬時間から無限時間までの血中濃度-時間曲線下面積（AUC8）、最高血中濃度（Cmax）、最高血中濃度到達時間（tmax）および血中消失半減期（t1/2）を算出した。AUC8とCmaxは、投与用量で除した値を用い、AUCi/doseCとmax/doseで表記し、平均AUCtとAUCiの割合は、AUCt/AUCiで表記した。結果は、95％の信頼区間でスチューデント式T検定（Student-t-test）法で物質間の有意性を確認し、その結果は、表5と図9の通りである。

対照薬であるガスモチン5mgを1錠と実施例3のモサプリドクエン酸塩徐放錠を用いて、ビーグル犬（beagle dog）におけるモサプリドのpkを観察した結果、初期に最高血中濃度（Cmax）が高くなり、徐放化基剤によりモサプリドの最高血中濃度到達時間（tmax）が遅延し、イン・ビトロ（in vitro）溶出様相と同一の様相を有することを確認することができた。これは、本発明の技術的課題の目的に相応する結果として予測することができ、この試験を基に、本発明の最終目標である臨床試験において最適の効果を確認した。

<実験例4>
本発明の製剤の薬力学的同等性を評価するために、健康な男性被験者を対象に実施例3の組成を有するモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤とモサプリド速放性製剤（ガスモチン5mg、大熊製薬）の経口投与時における薬物動態の特性および飲食物の影響を比較評価するための無作為割り当て、オープンラベル、単回、3治療群、3期ウィリアムズ設計第1相臨床試験を行った。被験者は、年齢が満20歳以上55歳以下であり、臨床試験計画書の選定および除外基準に基づいて選定された健康な男性ボランティア48人である。具体的な試験条件は以下の表6の通りであり、臨床試験の結果は、表7と図10に示した。

上記表6の試験条件で行った実施例3のモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤およびガスモチン錠5mgの薬力学的同等性試験の結果は、表7と図10に示したように両製剤は、90％信頼区間での薬力学的に同等な薬効を発現することが示された。

Claims

有効成分としてモサプリドまたはその塩を含有する、1日1回経口投与の徐放性または制御放出型製剤であって、
前記製剤は、胃腸管における滞留時間が18時間〜24時間であり、胃腸管を通過する際に、胃において20〜50％のモサプリドまたはその塩を溶出させ、腸管において50〜80％のモサプリドまたはその塩を溶出させるものであり、
有効成分、充填剤、崩解剤および添加剤を含む速放層と、
有効成分、充填剤、崩解剤、制御放出基剤および添加剤を含む徐放層を含み、
前記徐放層は、100,000 cpsの粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース： 4,000 cpsの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が2.6：１〜1：1の範囲で混合される前記制御放出基剤として調製され、
前記製剤は、大韓民国薬典溶出試験法第2法（パドル法）に基づいて37℃、pH 4.0、6.8、1.2の溶出液および水において測定された場合、下記溶出プロファイル：
1）pH 4.0、pH 1.2の溶出液および水の条件で、前記製剤に含まれた有効成分の溶出率が、1時間後に25〜45％、8時間後に60〜80％、24時間後に85％以上である
2)pH 6.8の溶出液の条件で、前記製剤に含まれた有効成分の溶出率が、16時間後に45％以下であるを満たすことを特徴とする、モサプリド含有経口投与徐放製剤。
前記有効成分が、前記速放層の総重量を基準として、6重量％〜8重量％の量で含まれているか、または前記徐放層の総重量を基準として、13重量％〜15重量％の量で含まれている、請求項1に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
総重量が200mg以下であることを特徴とする、請求項1に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
総重量が150mg〜160mgであることを特徴とする、請求項1に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
pH6.8の溶出液の条件で、前記製剤に含まれた有効成分の溶出率が、24時間後に45％以下であることを特徴とする、請求項1に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。
前記徐放層は、全徐放層100重量部に対し、モサプリドクエン酸塩13〜15重量部、粘度が4,000cpsであるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび100,000cpsであるヒドロキシプロピルメチルセルロース25〜35重量部、乳糖水和物15〜30重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース15〜30重量部、ポリビニルピロリドン3〜10重量部からなることを特徴とする、請求項1に記載のモサプリド含有経口投与徐放製剤。